ACTIVELLE® estradiol, noréthistérone

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)

Comprimé pelliculé (rond ; biconvexe ; gravé « NOVO 288 » sur un côté et avec le logo APIS sur l'autre ; blanc) :  Boîte de 28, avec distributeur.

COMPOSITION (début page)

	p cp
Estradiol (DCI) hémihydraté exprimé en estradiol anhydre	1 mg
Noréthistérone (DCF) acétate	0,50 mg

Excipients : lactose monohydraté, amidon de maïs, copovidone, talc, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, talc, triacétate de glycérol.
Teneur en lactose : 37,5 mg/cp.

DC	INDICATIONS (début page)

• Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées dont les dernières règles remontent à plus d'un an.
• Prévention de l'ostéoporose postménopausique chez la femme ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

DC	POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)

Activelle est un produit d'hormonothérapie substitutive combinée continue conçu pour être utilisé chez les femmes qui ont un utérus intact. Un comprimé doit être pris par voie orale une fois par jour sans interruption, de préférence à la même heure du jour.
Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes postménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Un passage à un produit combiné plus fortement dosé peut être indiqué si, après 3 mois de traitement, le soulagement attendu des symptômes est insuffisant.
Chez les femmes présentant une aménorrhée et ne suivant pas de traitement hormonal substitutif (THS) ou chez les femmes ayant précédemment suivi une autre hormonothérapie substitutive combinée continue, le traitement par Activelle peut être débuté n'importe quel jour. Chez les femmes précédemment traitées par THS séquentiel, le traitement doit débuter juste après la fin des saignements de privation.
Si la patiente a oublié de prendre un comprimé, celui-ci doit être pris dès que possible dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de la prise. Si plus de 12 heures se sont écoulées, le comprimé doit être jeté. L'oubli d'une dose peut favoriser la survenue de saignements et de spottings.

DC	CONTRE-INDICATIONS (début page)

• Cancer du sein connu ou suspecté, ou antécédents de cancer du sein.
• Tumeurs malignes estrogénodépendantes connues ou suspectées, ou antécédents de tumeurs malignes estrogénodépendantes (exemple : cancer de l'endomètre).
• Hémorragie génitale non diagnostiquée.
• Hyperplasie endométriale non traitée.
• Antécédent d'accident thromboembolique veineux ou accident thromboembolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
• Troubles thrombophiliques connus (par exemple déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine : cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
• Antécédent d'accident thromboembolique artériel ou accident thromboembolique artériel en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde).
• Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à la normalisation des tests hépatiques.
• Hypersensibilité connue à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients.
• Porphyrie.

DC	MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.
Les données concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible risque absolu chez les femmes jeunes, le rapport bénéfice/risque dans cette population peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance :

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes devront être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (cf paragraphe « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluant les outils d'imagerie appropriés (mammographie), doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance :

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par Activelle, en particulier :

• Léiomyome (fibrome utérin), ou endométriose.
• Facteurs de risque thromboembolique (voir ci-dessous).
• Facteurs de risque de tumeurs estrogénodépendantes, par exemple : premier degré d'hérédité pour le cancer du sein. 
• Hypertension artérielle.
• Troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique).
• Diabète avec ou sans atteinte vasculaire.
• Lithiase biliaire.
• Migraines ou céphalées (sévères).
• Lupus érythémateux disséminé.
• Antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous).
• Épilepsie.
• Asthme.
• Otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement :

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication (cf Contre-indications) ou dans les cas suivants :

• Ictère ou altération de la fonction hépatique.
• Augmentation significative de la pression artérielle.
• Céphalée de type migraine inhabituelle.
• Grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre :

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre est augmenté en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Le risque de cancer de l'endomètre chez les utilisatrices d'estrogènes seuls est multiplié par 2 à 12 comparativement aux non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d'estrogènes (cf Effets indésirables). Après l'arrêt du traitement, ce risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

L'ajout d'un progestatif de manière cyclique pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou un traitement estroprogestatif combiné continu chez les femmes non hystérectomisées prévient le risque supplémentaire associé au THS à base d'estrogènes seuls.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. Si ces événements persistent après les premiers mois de traitement, débutent un certain temps après le début du traitement, ou s'ils persistent après l'arrêt du traitement, leur cause doit être recherchée. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein :

Les données disponibles suggèrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, et potentiellement aussi chez celles prenant un THS à base d'estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

L'essai randomisé contrôlé versus placebo, « Women's Health Initiative Study » (WHI), et les études épidémiologiques montrent une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné (cf Effets indésirables).

L'augmentation du risque devient significative après environ 3 années d'utilisation, mais disparaît en quelques années (au plus 5 ans) après l'arrêt du traitement.

Les THS, en particulier les traitements estroprogestatifs, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer ovarien :

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. L'utilisation à long terme (au moins 5-10 ans) d'un THS à base d'estrogènes seuls a été associée à un risque légèrement augmenté de cancer ovarien (cf Effets indésirables).

Des études, incluant l'étude WHI, suggèrent que l'utilisation à long terme de THS estroprogestatifs peut entraîner un risque similaire ou légèrement inférieur (cf Effets indésirables).

Thromboembolie veineuse :

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c'est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (cf Effets indésirables).

Les patientes ayant une maladie thrombophilique connue ont un risque majoré de TEV, et les THS peuvent accroître ce risque. Par conséquent, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée chez ces patientes (cf Contre-indications).

Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus incluent l'utilisation d'estrogènes, l'âge avancé, une chirurgie lourde, l'immobilisation prolongée, l'obésité (index de masse corporelle [IMC] > 30 kg/m²), la période de grossesse/postpartum, le lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. Il n'existe pas de consensus concernant le rôle possible des varices dans la TEV.

Comme chez tous les patients en période postopératoire, des mesures prophylactiques doivent être appliquées pour prévenir une TEV après la chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie programmée, l'arrêt provisoire du THS 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandé. Le traitement ne doit pas être réintroduit avant que la patiente ait retrouvé toute sa mobilité.

Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV, mais ayant un parent du premier degré avec un antécédent de thrombose à un âge jeune, un dépistage peut être proposé après une revue approfondie de ses limites (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage).

Si une maladie thrombophilique est identifiée, associée à des thromboses chez des membres de la famille, ou si le déficit est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C, ou combinaison de déficits), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque de l'utilisation du THS doit être soigneusement évalué.

Si une TEV se développe après l'initiation du traitement, ce dernier devra être arrêté. Il devra être recommandé aux patientes de contacter immédiatement leur médecin en cas de symptômes évoquant un événement thromboembolique (notamment gonflement douloureux d'une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne :

Il n'existe pas de données d'études contrôlées randomisées démontrant une protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne existante ayant reçu un THS estroprogestatif ou à base d'estrogènes seuls. Le risque relatif de maladie coronarienne au cours de l'utilisation d'un THS estroprogestatif est légèrement augmenté.

Le risque absolu de base de maladie coronarienne étant fortement dépendant de l'âge, le nombre de cas supplémentaires dus à l'utilisation d'un THS estroprogestatif est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais il augmente avec l'âge.

Accidents vasculaires cérébraux :

Le traitement estroprogestatif et le traitement estrogénique seul sont associés à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique pouvant atteindre un facteur de 1,5. Le risque relatif n'évolue pas avec l'âge ni avec le temps écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base d'AVC étant fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (cf Effets indésirables).

Autres précautions d'emploi :

• Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.
• Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.
• Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid-binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA [radio-immunoassay]) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid-binding globulin) et la SHBG (sex hormone-binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.
  D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine et céruloplasmine).
• Le THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Certaines données indiquent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou estrogénique seul après 65 ans.
• Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp, ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

DC	INTERACTIONS (début page)

Interactions médicamenteuses : 
Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des isoenzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (par exemple : phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, efavirenz).
Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.
L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.
Les médicaments inhibant l'activité des enzymes hépatiques microsomiales, comme le kétoconazole, peuvent augmenter les taux circulants des constituants d'Activelle.
L'administration concomitante de ciclosporine et d'Activelle peut entraîner une augmentation des taux sanguins de ciclosporine, de créatinine et des transaminases, suite à la diminution du métabolisme hépatique de la ciclosporine.

DC	FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page)

Grossesse : 
Activelle n'a pas d'indication au cours de la grossesse.
La découverte d'une grossesse au cours du traitement par Activelle, comprimé pelliculé, impose l'arrêt immédiat du traitement.
Les données cliniques sur un nombre limité de grossesses exposées révèlent des effets indésirables de la noréthistérone sur le foetus. A des doses supérieures à celles habituellement contenues dans les contraceptifs oraux et les THS, des cas de masculinisation de foetus femelles ont été observés.
A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes et de progestatifs.

Allaitement : 
Activelle n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

DC	CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)

Activelle n'a pas d'effet connu sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

DC	EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

Expérience clinique :

Les effets secondaires le plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques réalisés avec Activelle sont des saignements vaginaux et des douleurs/tensions mammaires, rapportés chez environ 10 à 20 % des patientes. Les saignements vaginaux surviennent habituellement dans les premiers mois de traitement. Les douleurs mammaires surviennent en général après quelques mois de traitement.

Les effets secondaires observés lors des études cliniques randomisées, dont la fréquence était plus élevée chez les patientes traitées par Activelle par rapport au placebo et considérés comme probablement liés au traitement, sont présentés ci-dessous.

La classification selon la fréquence utilise la convention suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 ; < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 ; < 1/100), rare (>= 1/10 000 ; < 1/1000).

Système/Fréquence
Infections et infestations
Fréquent	Candidose génitale ou vaginite, voir aussi « Affections des organes de reproduction et du sein »
Affections du système immunitaire
Peu fréquent	Hypersensibilité, voir aussi « Affections de la peau et du tissu sous-cutané »
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent	Rétention hydrique, voir aussi « Troubles généraux et anomalies au site d'administration »
Affections psychiatriques
Fréquent	Dépression ou aggravation de la dépression
Peu fréquent	Nervosité
Affections du système nerveux
Fréquent	Céphalée, migraine ou aggravation de la migraine
Affections vasculaires
Peu fréquent	Thrombophlébite superficielle
Rare	Maladie thromboembolique veineuse profonde, embolie pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Fréquent	Nausées
Peu fréquent	Douleur abdominale, gêne ou gonflement abdominal, flatulence ou ballonnement
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent	Alopécie, hirsutisme, acné, prurit ou urticaire
Affections musculosquelettiques et systémiques
Fréquent	Douleur dorsale
Peu fréquent	Crampes aux membres inférieurs
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent	Douleur ou tension mammaire, hémorragie vaginale
Fréquent	OEdème mammaire ou hypertrophie mammaire ; apparition, réapparition ou aggravation de fibromes utérins
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent	OEdème périphérique
Peu fréquent	Inefficacité du médicament
Investigations
Fréquent	Prise de poids

Expérience post-commercialisation :

En plus des événements précédemment mentionnés, les effets indésirables présentés ci-après ont été rapportés spontanément et sont considérés comme probablement imputables à Activelle. La fréquence de ces effets indésirables spontanés est très rare (< 1/10 000 ou fréquence indéterminée [ne peut être estimée sur la base des données disponibles]). Le recueil post-commercialisation des effets indésirables est susceptible d'être sous-évalué, particulièrement en ce qui concerne les effets indésirables bien connus. Les fréquences présentées doivent donc être interprétées dans ce contexte :

• Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) : cancer de l'endomètre.
• Affections du système immunitaire : réactions d'hypersensibilité généralisée (par exemple : réaction/choc anaphylactique).
• Affections psychiatriques : insomnie, anxiété, augmentation ou diminution de la libido.
• Affections du système nerveux : vertiges, accident vasculaire cérébral.
• Affections oculaires : troubles visuels.
• Affections cardiaques : infarctus du myocarde.
• Affections vasculaires : aggravation de l'hypertension.
• Affections gastro-intestinales : dyspepsie, vomissement.
• Affections hépatobiliaires : maladie de la vésicule biliaire, lithiase biliaire, aggravation de lithiase biliaire, récidive d'une lithiase biliaire.
• Affections de la peau et du tissu sous-cutané : séborrhée, exanthème, oedème angioneurotique.
• Affection des organes de reproduction et du sein : hyperplasie endométriale, prurit vulvovaginal.
• Investigations : perte de poids, augmentation de la pression artérielle.

D'autres effets indésirables ont été rapportés dans la littérature lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif :

• Troubles cutanés et sous-cutanés : alopécie, chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.
• Probable démence après 65 ans (pour des informations complémentaires, cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Risque de cancer du sein :

• Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.
• L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.
• Le niveau de risque dépend de la durée du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (« Million Women Study » [MWS]) sont présentés ci-après.

Étude MWS - Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Age (ans)	Nombre de cas supplémentaires pour 1000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans(1)	Risque relatif*	Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
Estrogènes seuls
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Association estroprogestative
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
*  Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais augmente avec la durée d'utilisation.
Note : puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre au sein de l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Études WHI aux États-Unis : risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Age (ans)	Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque relatif (IC 95 %)	Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
Estrogènes seuls (estrogènes conjugués équins)
50-79	21	0,8 (0,7-1,0)	- 4 (- 6-0)(2)
Estrogène et progestatif CEE+MPA*
50-79	14	1,2 (1,0-1,5)	+ 4 (0-9)
* Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices.

⁽¹⁾  Issu des taux d'incidence de base dans les pays développés.

⁽²⁾  Étude WHI chez des femmes hystérectomisées, n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.

Risque de cancer de l'endomètre :

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas recommandée car cela augmente le risque de cancer de l'endomètre (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée de traitement à base d'estrogènes seuls et de la dose d'estrogène, et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir cette augmentation du risque. Dans l'étude MWS, l'utilisation pendant 5 ans d'un THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 [0,8-1,2]).

Risque de cancer ovarien :

L'utilisation à long terme d'un THS à base d'estrogènes seuls et d'une association estroprogestative a été associée à une faible augmentation du risque de cancer de l'ovaire. Dans l'étude MWS, 1 cas supplémentaire pour 2500 utilisatrices est apparu après 5 ans.

Risque d'accident thromboembolique veineux :

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Les résultats des études WHI sont présentés ci-dessous :

Études WHI : risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement

Age (ans)	Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque relatif (IC 95 %)	Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS
Estrogènes seuls par voie orale*
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (- 3-10)
Association estroprogestative orale
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

^*  Étude chez des femmes hystérectomisées.

Risque de maladie coronarienne :

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique :

L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estroprogestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Études WHI combinées : risque additionnel d'AVC^* sur 5 ans de traitement

Age (ans)	Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque relatif (IC 95 %)	Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

^*  Il n'a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

DC	SURDOSAGE (début page)

Le surdosage peut se traduire par des nausées et des vomissements. Le traitement doit être symptomatique.

PP	PHARMACODYNAMIE (début page)

Classe pharmacothérapeutique : progestatifs et estrogènes en association fixe (code ATC : G03FA01 ; système génito-urinaire et hormones sexuelles).

• Estradiol : le principe actif, 17 ß-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.
  Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.
• Acétate de noréthistérone : progestatif de synthèse ayant des effets similaires à ceux de la progestérone, hormone sexuelle féminine naturelle. Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes.

Lors des essais cliniques, l'adjonction du composant acétate de noréthistérone a accru l'effet de soulagement des symptômes vasomoteurs par rapport à l'utilisation du 17 ß-estradiol seul.
Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu durant les premières semaines de traitement.
Activelle est un traitement hormonal substitutif combiné continu prescrit dans le but d'éviter les hémorragies de privation régulières normalement associées à un THS cyclique ou séquentiel. Après 9 à 12 mois de traitement, environ 90 % des femmes ont présenté une aménorrhée (pas de saignement ni de spotting).
Des saignements et/ou des spottings apparaissent chez 27 % des femmes traitées au cours des trois premiers mois de traitement et 10 % au cours du 10^e au 12^e mois de traitement.
Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.
Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs études montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif, principalement chez des femmes en bonne santé, diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.
Les effets d'Activelle sur la densité minérale osseuse de femmes ménopausées ont été étudiés sur 2 ans, dans 2 études cliniques randomisées, en double aveugle, comparatives versus placebo (n = 327 dans une étude incluant 47 patientes sous Activelle et 48 sous Kliogest [2 mg d'estradiol associés à 1 mg d'acétate de noréthistérone] ; et n = 135 dans une autre étude incluant 46 patientes sous Activelle).
L'ensemble des femmes incluses recevaient une substitution calcique à des doses quotidiennes de 500 à 1000 mg. Comparé aux femmes traitées par le placebo, Activelle a diminué de façon significative la perte osseuse au niveau du rachis lombaire, de la hanche, du radius distal et de l'ensemble du squelette.
Dans les cas de ménopause récente (1 à 5 ans après les dernières règles), après 2 ans de traitement par Activelle, l'augmentation de la densité minérale osseuse par rapport à la valeur de base aux niveaux du rachis lombaire, de la tête fémorale et du trochanter fémoral était respectivement de 4,8 % ± 0,6, 1,6 % ± 0,7 et 4,3 % ± 0,7 (moyenne ± écart moyen). Elle était respectivement de 5,4 % ± 0,7, 2,9 % ± 0,8 et 5,0 % ± 0,9 avec un traitement combiné à forte dose contenant 2 mg d'estradiol et 1 mg d'acétate de noréthistérone (Kliogest).
La densité minérale osseuse est restée identique ou a augmenté chez 87 % des femmes sous Activelle et 91 % sous Kliogest après deux ans de traitement.
Dans une étude réalisée chez des femmes ménopausées âgées de 58 ans en moyenne, le traitement pendant deux ans par Activelle a induit une augmentation de la densité minérale osseuse de 5,9 % ± 0,9 au niveau du rachis lombaire, de 4,2 % ± 1,0 au niveau de la hanche, de 2,1 % ± 0,6 au niveau du radius distal et de 3,7 % ± 0,6 pour l'ensemble du squelette.

PP	PHARMACOCINÉTIQUE (début page)

Après l'administration orale de 17 ß-estradiol sous forme micronisée, l'absorption digestive du produit est rapide. Il subit un important effet de premier passage dans le foie et les autres organes entériques. Après administration d'une dose unique, le pic de concentration plasmatique d'estradiol d'environ 35 pg/ml (21-52 pg/ml) est atteint en 5-8 heures. La demi-vie du 17 ß-estradiol est d'environ 12-14 heures. Il circule lié à la SHBG (37 %) et à l'albumine (61 %), alors qu'environ 1-2 % sont sous forme non liée.
Le métabolisme du 17 ß-estradiol s'effectue principalement dans le foie et l'intestin, mais également dans les organes cibles, et il implique la formation de métabolites moins actifs ou inactifs, en particulier l'estrone, les catécholestrogènes et plusieurs sulfates et glycuronides d'estrogènes.
Les estrogènes sont éliminés par la bile, où ils sont hydrolysés et réabsorbés (circulation entérohépatique), et principalement dans les urines sous forme biologiquement inactive.
Après administration orale, l'acétate de noréthistérone est rapidement absorbé et transformé en noréthistérone (NET). Il subit un métabolisme de premier passage dans le foie et les autres organes entériques. Après administration d'une dose unique, le pic de concentration plasmatique d'environ 3,9 ng/ml (1,4-6,8 ng/ml) est atteint en 0,5-1,5 heure.
La demi-vie terminale de la NET est d'environ 8-11 heures. La NET se lie à la SHBG (36 %) et à l'albumine (61 %). Les principaux métabolites sont les isomères de la 5alpha-dihydro-NET et de la tétrahydro-NET, qui sont principalement éliminés dans les urines sous forme de dérivés sulfo ou glycuroconjugués.
Les propriétés pharmacocinétiques chez les personnes âgées n'ont pas été étudiées.

PP	SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page)

La toxicité aiguë des estrogènes est faible. En raison d'une différence importante entre espèces animales et entre l'animal et l'homme, les données des études précliniques ne peuvent être entièrement appliquées à l'utilisation des estrogènes chez l'homme. L'estradiol et le valérate d'estradiol possèdent un effet embryotoxique à des doses relativement faibles sur des modèles animaux expérimentaux ; des malformations du système urogénital et des féminisations de foetus masculins ont été observées.
La noréthistérone, comme d'autres progestatifs, a entraîné une virilisation de foetus femelles de rats et de singes. Des effets embryotoxiques ont été observés lors de l'administration de doses élevées de noréthistérone.
Les données précliniques de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de cancérogenèse n'ont pas mis en évidence d'effet autre que les effets connus et déjà cités dans les autres rubriques du RCP.

DP	MODALITÉS DE CONSERVATION (début page)

Durée de conservation :

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Ne pas mettre au réfrigérateur.
Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

DP	MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION (début page)

Pas d'exigences particulières.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)

LISTE I

AMM	3400934879944 (1998, RCP rév 08.06.2012).

Prix :	7,75 euros (distributeur de 28 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

NOVO NORDISK
Coeur Défense
100, av du Général-de-Gaulle
92400 Courbevoie
Tél : 01 41 97 66 00. Fax : 01 41 97 66 01
Info médic et pharma :
Tél Vert : 08 00 80 30 70
Site web : http://www.novonordisk.fr