KETEK® télithromycine

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)

Comprimé pelliculé à 400 mg (oblong, biconvexe ; gravé « H3647 » d'un côté et « 400 » de l'autre ; orange clair) :  Boîte de 10, sous blister^*.

^* Chaque alvéole du blister contient 2 comprimés.

COMPOSITION (début page)

	p cp
Télithromycine (DCI)	400 mg

Excipients : Noyau : cellulose microcristalline, povidone K 25, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium. Pelliculage : talc, macrogol 8000, hypromellose 6 cP, dioxyde de titane (E 171), oxydes de fer jaune (E 172) et rouge (E 172).

DC	INDICATIONS (début page)

Lors de la prescription de Ketek, il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens et de la prévalence de la résistance locale aux antibiotiques (cf aussi Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
Ketek est indiqué dans le traitement des infections suivantes :

Patient de 18 ans et plus :

• Pneumonies communautaires, de gravité légère ou modérée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
• Lors du traitement d'infections dues à des souches connues ou suspectées résistantes aux bêtalactamines et/ou aux macrolides (en fonction des antécédents du patient ou des données de résistance nationales et/ou régionales) couvertes par le spectre antibactérien de la télithromycine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie) :
  
  • exacerbations aiguës des bronchites chroniques ;
  • sinusites aiguës.

Patient de 12 ans et plus :

• Angines/pharyngites dues à Streptococcus pyogenes, en alternative aux bêtalactamines lorsqu'elles ne sont pas appropriées dans des pays/régions avec une prévalence significative de souches de Streptococcus pyogenes résistantes aux macrolides dont la résistance est médiée par les gènes ermTR ou mefA (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).

DC	POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)

Posologie : 
La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour, soit 2 comprimés en une seule prise.

Patient de 18 ans et plus :

En fonction de l'indication, le schéma thérapeutique recommandé est :

• Pneumonies communautaires : 800 mg une fois par jour pendant 7 à 10 jours.
• Exacerbations aiguës des bronchites chroniques : 800 mg une fois par jour pendant 5 jours.
• Sinusites aiguës : 800 mg une fois par jour pendant 5 jours.
• Angines/pharyngites dues à Streptococcus pyogenes : 800 mg une fois par jour pendant 5 jours.

Patient de 12 à 18 ans :

Le schéma thérapeutique recommandé est :

• Angines/pharyngites dues à Streptococcus pyogenes : 800 mg une fois par jour pendant 5 jours.

Sujet âgé :

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé sur la seule notion de l'âge.

Population pédiatrique :

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Ketek chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été établies (cf Pharmacocinétique). Ketek est déconseillée dans cette population.

Insuffisant rénal :

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Ketek n'est pas recommandé en première intention chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) associée ou non à une insuffisance hépatique, dans la mesure où le dosage optimal (600 mg) n'est pas disponible. Si un traitement par la télithromycine s'avère nécessaire chez ces patients, il est recommandé d'alterner entre des doses quotidiennes de 800 mg et 400 mg, en commençant par une dose de 800 mg.

Chez les patients hémodialysés, la posologie doit être ajustée afin que les 800 mg de Ketek soient administrés après la séance de dialyse (cf aussi Pharmacocinétique).

Insuffisant hépatique :

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, bien que l'expérience clinique chez les insuffisants hépatiques soit limitée. La télithromycine doit donc être utilisée avec précaution (cf aussi Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

Coût du traitement journalier : 6,97 euro(s).


Mode d'administration : 
Les comprimés doivent être avalés avec une quantité d'eau suffisante. Ils peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
Afin de réduire les conséquences possibles des troubles visuels ou d'une perte de connaissance, il est recommandé de prendre Ketek au moment du coucher (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

DC	CONTRE-INDICATIONS (début page)

• Hypersensibilité à la substance active, aux macrolides, ou à l'un des excipients mentionné à la rubrique Composition.
• Myasthénie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
• Antécédent d'hépatite et/ou d'ictère associé à l'utilisation de la télithromycine.
• Administration concomitante des médicaments allongeant l'intervalle QT et qui sont des substrats du CYP3A4, tels que cisapride, pimozide, astémizole, terfénadine, dronédarone, saquinavir (cf Interactions).
• Administration concomitante de dérivés alcaloïdes de l'ergot de seigle (tels que l'ergotamine et la dihydroergotamine) :cf Interactions.
• Administration concomitante de simvastatine, d'atorvastatine et de lovastatine. Le traitement par ces médicaments doit être interrompu lors d'un traitement par Ketek (cf Interactions).
• En cas d'antécédent de syndrome du QT long congénital ou familial (sauf si ce diagnostic est éliminé par l'ECG) ou chez les patients présentant un allongement acquis de l'intervalle QT.
• Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère et/ou une insuffisance hépatique sévère, l'administration de Ketek avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que les inhibiteurs de protéases ou les antifongiques azolés (par exemple kétoconazole, fluconazole), est contre-indiquée.

DC	MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)

Allongement de l'intervalle QT :

Du fait du risque potentiel d'allongement de l'intervalle QT, Ketek doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une maladie coronarienne, un antécédent d'arythmie ventriculaire, une hypokaliémie et/ou une hypomagnésémie non corrigées, ou une bradycardie (< 50/min), lors de l'administration concomitante de Ketek avec des médicaments allongeant l'intervalle QT, ou chez les patients traités simultanément par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de protéases ou les antifongiques azolés (par exemple kétoconazole, fluconazole) : cf Contre-indications, Interactions.

Infections à Clostridium difficile :

Une diarrhée, particulièrement si elle est sévère, persistante et/ou hémorragique, apparaissant pendant ou après le traitement par Ketek, peut être révélatrice d'une colite pseudomembraneuse (cf Effets indésirables). Si une colite pseudomembraneuse est suspectée, le traitement doit être immédiatement interrompu et les patients devront recevoir un traitement symptomatique et/ou un traitement spécifique.

Myasthénie :

Des cas d'aggravation de myasthénie ont été rapportés chez des patients traités par la télithromycine, survenant parfois quelques heures après la première prise. Ceux-ci incluent des cas d'insuffisance respiratoire aiguë d'apparition rapide, fatals ou mettant en jeu le pronostic vital (cf Effets indésirables).

Troubles hépatobiliaires :

Des modifications des enzymes hépatiques ont été fréquemment observées dans les études cliniques menées avec la télithromycine.

Depuis la mise sur le marché, des cas d'hépatite sévère et d'insuffisance hépatique parfois fatals (généralement associés à des maladies sous-jacentes graves ou à des traitements concomitants) ont été rapportés (cf Effets indésirables). Ces réactions hépatiques ont été observées pendant le traitement ou immédiatement après son arrêt et, dans la plupart des cas, elles ont été réversibles après l'arrêt du traitement par la télithromycine.

Les patients doivent être informés d'arrêter leur traitement et de contacter leur médecin en cas d'apparition de signes ou de symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique tels qu'anorexie, ictère, urines foncées, prurit ou douleur abdominale.

L'expérience clinique étant limitée, Ketek doit être utilisé avec précaution chez l'insuffisant hépatique (cf Pharmacocinétique).

Troubles visuels :

Ketek peut entraîner des troubles visuels, notamment en ralentissant la capacité d'accommodation de l'oeil. Ces troubles visuels incluent une vision trouble, des troubles de l'accommodation et une diplopie. La plupart sont d'intensité légère à modérée ; cependant, des cas sévères ont été rapportés (cf Conduite et Utilisation de machines, Effets indésirables).

Perte de connaissance :

Depuis la mise sur le marché, des cas de perte de connaissance transitoire ont été rapportés dont certains associés à un syndrome vagal (cf Conduite et Utilisation de machines, Effets indésirables).

Afin de réduire les conséquences possibles des troubles visuels ou d'une perte de connaissance, il est recommandé de prendre Ketek au moment du coucher.

Inducteurs du CYP3A4 :

Ketek ne doit pas être utilisé pendant et dans les 2 semaines suivant un traitement par des inducteurs du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis). L'administration concomitante de Ketek avec ces médicaments est susceptible d'entraîner des taux infrathérapeutiques de télithromycine et, par conséquent, un risque d'échec du traitement (cf Interactions).

Substrats du CYP3A4 :

Ketek est un inhibiteur du CYP3A4 et doit uniquement être utilisé sous conditions particulières lors d'un traitement par des médicaments métabolisés par le CYP3A4. Les patients traités concomitamment avec la pravastatine, la rosuvastatine ou la fluvastatine doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de myopathie et de rhabdomyolyse (cf Contre-indications, Interactions).

Résistance :

Dans les régions où l'incidence de la résistance à l'érythromycine A est élevée, il est particulièrement important de prendre en compte l'évolution de la sensibilité à la télithromycine et aux autres antibiotiques.

Dans les pneumonies communautaires, l'efficacité de Ketek a été démontrée sur un nombre limité de patients avec facteurs de risques, tels que les bactériémies à pneumocoque ou l'âge supérieur à 65 ans.
L'expérience de ce traitement lors d'infections à Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline et/ou à l'érythromycine est limitée, cependant, l'efficacité clinique et les taux d'éradication ont été semblables à ceux obtenus dans les infections à Streptococcus pneumoniae sensible. Une attention particulière doit être portée lorsque Staphylococcus aureus est l'agent pathogène suspecté et lorsque l'épidémiologie locale indique une résistance probable à l'érythromycine.
Legionella pneumophila est très sensible à la télithromycine in vitro, néanmoins, l'expérience clinique du traitement des pneumonies à legionella est limitée.
Comme pour les macrolides, Haemophilus influenzae est classé dans la catégorie « modérément sensible ». Ceci est à prendre en compte lors du traitement d'infections à Haemophilus influenzae.

DC	INTERACTIONS (début page)

Interactions médicamenteuses : 
Les études d'interaction ont été menées uniquement chez les adultes.

Effet de Ketek sur d'autres médicaments :

La télithromycine est un inhibiteur du CYP3A4 et un faible inhibiteur du CYP2D6. In vivo, les études avec la simvastatine, le midazolam et le cisapride ont montré une inhibition puissante du CYP3A4 intestinal et modérée du CYP3A4 hépatique. Le degré d'inhibition du métabolisme des différents substrats du CYP3A4 est difficile à prévoir. Par conséquent, Ketek ne doit pas être utilisé en association avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4, à moins que leurs concentrations plasmatiques, leur efficacité ou l'apparition d'effets indésirables puissent être étroitement surveillées. L'alternative à cette surveillance est l'arrêt du traitement par le substrat du CYP3A4 pendant le traitement par Ketek.

• Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus : en raison de son potentiel inhibiteur du CYP3A4, la télithromycine peut augmenter la concentration sérique des substrats du CYP3A4. En conséquence, lorsqu'un traitement par la télithromycine est initié chez des patients recevant déjà un de ces agents immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus ou sirolimus), leurs taux sériques doivent être étroitement surveillés et leur posologie doit être diminuée en conséquence. A l'arrêt de la télithromycine, le même type de surveillance est nécessaire et la posologie de la ciclosporine, du tacrolimus ou du sirolimus devra être augmentée en conséquence.
• Métoprolol : lors de l'administration concomitante de Ketek et de métoprolol (substrat du CYP2D6), la concentration maximale et l'ASC (aire sous la courbe) du métoprolol ont été augmentées approximativement de 38 %, sans effet sur la demi-vie d'élimination du métoprolol. Cette augmentation de l'exposition au métoprolol peut avoir un retentissement clinique important chez les patients insuffisants cardiaques traités par le métoprolol. Aussi, chez ces patients, la coadministration de Ketek et de métoprolol, un substrat du CYP2D6, doit être envisagée avec prudence.
• Médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT : Ketek est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques du cisapride, du pimozide, de l'astémizole, de la terfénadine, de la dronédarone et du saquinavir. Ceci peut entraîner un allongement de l'intervalle QT et des troubles du rythme cardiaque tels que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire et torsades de pointes. L'administration concomitante de Ketek avec ces substances est contre-indiquée (cf Contre-indications).
  Une attention particulière est justifiée lorsque Ketek est administré à des patients traités avec d'autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Ceci inclut les antiarythmiques de classe IA (par exemple quinidine, procaïnamide, disopyramide) et de classe III (par exemple le dofétilide, l'amiodarone), le citalopram, les antidépresseurs tricycliques, la méthadone, certains antipsychotiques (par exemple les phénothiazines), les fluoroquinolones (par exemple la moxifloxacine), certains antifongiques (par exemple le fluconazole, la pentamidine), et certains antiviraux (par exemple le télaprévir).
• Dérivés alcaloïdes de l'ergot de seigle (tels que l'ergotamine et la dihydroergotamine) : par extrapolation à partir de l'érythromycine A et de la josamycine, l'administration concomitante de Ketek et des dérivés alcaloïdes peut provoquer une vasoconstriction sévère (« ergotisme ») avec possibilité de nécrose des extrémités. L'association est contre-indiquée (cf Contre-indications).
• Statines : lors de l'administration concomitante de simvastatine et de Ketek, on observe une augmentation de 5,3 fois de la Cmax et 8,9 fois de l'ASC de la simvastatine, ainsi qu'une augmentation de 15 fois de la Cmax et 11 fois de l'ASC de son métabolite béta-hydroxy-acide. Une interaction similaire peut être attendue avec la lovastatine et l'atorvastatine, qui sont aussi principalement métabolisées par le CYP3A4. Par conséquent, Ketek ne doit pas être utilisé en association avec la simvastatine, l'atorvastatine ou la lovastatine (cf Contre-indications). Le traitement par ces médicaments doit être interrompu au cours du traitement par Ketek. L'exposition à la pravastatine, à la rosuvastatine et, à un moindre degré, à la fluvastatine peut être augmentée du fait d'une possible implication des protéines de transport, mais cette augmentation est attendue être moins importante qu'avec les interactions incluant l'inhibition du CYP3A4. Quoi qu'il en soit, les patients traités concomitamment avec la pravastatine, la rosuvastatine et la fluvastatine doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de myopathie et de rhabdomyolyse.
• Benzodiazépines : lors de l'administration concomitante de midazolam et de Ketek, l'ASC du midazolam est augmentée de 2,2 fois après administration intraveineuse de midazolam et de 6,1 fois après administration orale. La demi-vie du midazolam est augmentée d'environ 2,5 fois. L'administration orale concomitante de midazolam et de Ketek doit être évitée. En cas d'administration intraveineuse de midazolam, sa posologie doit être ajustée si nécessaire et le patient doit être surveillé. Les mêmes précautions doivent être prises avec les autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (en particulier avec le triazolam et, dans une moindre mesure, avec l'alprazolam). Une interaction des benzodiazépines non métabolisées par le CYP3A4 (témazépam, nitrazépam, lorazépam) avec Ketek est peu probable.
• Digoxine : Ketek augmente les concentrations plasmatiques de digoxine. Les taux plasmatiques résiduels, la Cmax, l'ASC et la clairance rénale sont respectivement augmentés de 20 %, 73 %, 37 % et 27 % chez les volontaires sains. Aucune modification significative de l'ECG et aucun signe d'intoxication digitalique n'ont été observés. Néanmoins, une surveillance du taux sérique de digoxine doit être envisagée lors de l'administration concomitante de digoxine et de Ketek.
• Théophylline : aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre Ketek et la théophylline à libération prolongée n'a été observée. Cependant, l'administration de ces 2 médicaments doit se faire à une heure d'intervalle afin d'éviter d'éventuels effets indésirables de type digestif, tels que nausées et vomissements.
• Anticoagulants oraux : une augmentation de l'activité des anticoagulants a été rapportée chez des patients traités simultanément par des anticoagulants et des antibiotiques, dont la télithromycine. Les mécanismes ne sont pas complètement connus. Bien qu'aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'ait été observée après administration d'une dose unique de warfarine, un contrôle plus fréquent du temps de prothrombine/INR (international normalized ratio) doit être envisagé chez les patients sous anticoagulants oraux traités par télithromycine.
• Contraceptifs oraux : il n'y a pas d'interaction pharmacodynamique, ni pharmacocinétique cliniquement significative, avec les contraceptifs oraux triphasiques minidosés chez les sujets sains.

Effet des autres médicaments sur Ketek :

• Lors de l'administration concomitante de rifampicine et de télithromycine en administration répétée, la Cmax et l'ASC de la télithromycine sont diminuées respectivement de 79 % et de 86 % en moyenne. En conséquence, l'administration concomitante de Ketek et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (comme la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis) est susceptible d'entraîner des taux infrathérapeutiques de télithromycine et une perte d'efficacité. Cette induction diminue progressivement pendant les 2 semaines suivant l'arrêt des médicaments inducteurs du CYP3A4. Ketek ne doit pas être utilisé pendant et dans les 2 semaines suivant l'arrêt de médicaments inducteurs du CYP3A4.
• Les études des interactions avec l'itraconazole et le kétoconazole, deux inhibiteurs du CYP3A4, ont montré que les concentrations plasmatiques maximales de la télithromycine étaient augmentées respectivement de 1,22 et 1,51 fois, et les ASC augmentées respectivement de 1,54 et 2 fois. Ces modifications de la pharmacocinétique de la télithromycine ne nécessitent pas d'adaptation posologique, les taux de télithromycine restant dans un intervalle de concentrations bien tolérées. L'effet du ritonavir sur la télithromycine n'a pas été étudié, mais il pourrait conduire à une augmentation plus importante de la concentration de télithromycine. L'association doit être utilisée avec précaution.
• Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne doivent pas être administrés concomitamment à Ketek chez les patients avec une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique sévère (cf Contre-indications).
• La ranitidine (prise 1 heure avant Ketek) et les antiacides contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de magnésium n'ont pas d'influence cliniquement significative sur les paramètres pharmacocinétiques de la télithromycine.

DC	FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page)

Grossesse : 
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de Ketek chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel dans l'espèce humaine n'est pas connu. Ketek est déconseillé au cours de la grossesse à moins d'être manifestement nécessaire.

Allaitement : 
Chez l'animal, la télithromycine est excrétée dans le lait à des concentrations 5 fois supérieures à celles du plasma maternel. Il n'y a pas de donnée correspondante dans l'espèce humaine. Ketek est déconseillé chez les femmes qui allaitent.
Fertilité : 
Lors d'études réalisées chez le rat, une réduction de l'indice de fécondité chez les parents a été observée à des doses toxiques (cf Sécurité préclinique).

DC	CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)

Ketek peut provoquer des effets indésirables, tels que des troubles visuels, une confusion ou des hallucinations susceptibles de réduire les capacités nécessaires à l'exécution de certaines tâches. De plus, de rares cas de perte de connaissance transitoire, pouvant être précédée de symptômes vagaux, ont été rapportés (cf Effets indésirables). En raison du risque potentiel de troubles visuels, de perte de connaissance, de confusion ou d'hallucinations, les patients doivent essayer de réduire les activités telles que la conduite des véhicules, l'utilisation des machines ou la pratique d'activités dangereuses durant le traitement par Ketek. Si des patients présentent des troubles visuels, une perte de connaissance, une confusion ou des hallucinations lors de la prise de Ketek, ils ne doivent pas conduire un véhicule, utiliser une machine ou pratiquer une activité dangereuse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).
Les patients doivent être informés que ces effets indésirables peuvent survenir dès la première prise du médicament. Les patients doivent être avertis des conséquences potentielles de ces effets sur leur capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

DC	EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

Liste d'effets indésirables :

Chez les 2461 patients traités par Ketek lors des essais cliniques de phase III, et depuis sa mise sur le marché, les effets indésirables suivants, possiblement ou probablement liés à la prise de télithromycine, ont été rapportés (voir liste ci-dessous). Diarrhée, nausées et vertiges ont été les effets indésirables le plus fréquemment rapportés lors des essais cliniques de phase III.

Pour chaque fréquence, dans chacune des classes de système-organe, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Très fréquent : >= 1/10 ; fréquent : >= 1/100 et < 1/10 ; peu fréquent : >= 1/1000 et < 1/100 ; rare : >= 1/10 000 et < 1/1000 et très rare : < 1/10 000.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

• Peu fréquent : éosinophilie.

Affections du système nerveux :

• Fréquent : étourdissements, céphalées, troubles du goût. 
• Peu fréquent : vertiges, somnolence, nervosité, insomnie.
• Rare : perte de connaissance transitoire, paresthésie.
• Très rare : parosmie.

Affections oculaires :

• Peu fréquent : vision trouble.
• Rare : diplopie.

Affections cardiaques :

• Peu fréquent : flush, palpitations.
• Rare : arythmie auriculaire, hypotension, bradycardie.

Affections gastro-intestinales :

• Très fréquent : diarrhée.
• Fréquent : nausées, vomissements, douleurs gastro-intestinales, flatulence.
• Peu fréquent : candidose buccale, stomatite, anorexie, constipation.
• Très rare : colite pseudomembraneuse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Affections hépatobiliaires :

• Fréquent : élévation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines).
• Peu fréquent : hépatite.
• Rare : ictère cholestatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

• Peu fréquent : rash, urticaire, prurit.
• Rare : eczéma.
• Très rare : érythème polymorphe.

Affections musculosquelettiques et et du tissu conjonctif :

• Très rare : crampes musculaires.

Affections des organes de reproduction et du sein :

• Fréquent : candidose vaginale.

Description de certains effets indésirables :

• Les troubles visuels (< 1 %) associés à la prise de Ketek, dont vision trouble, difficultés d'accommodation et diplopie, ont été le plus souvent d'intensité légère à modérée. Ils sont survenus habituellement dans les heures suivant la première ou la deuxième prise, ont récidivé après la réadministration, ont duré quelques heures et ont été complètement réversibles en cours de traitement ou après son arrêt. Aucun signe d'anomalie ophtalmologique n'a été associé à ces événements (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Conduite et Utilisation de machines).
• Dans les essais cliniques, l'effet sur le QTc a été minime (allongement moyen d'environ 1 ms).
  Dans les essais comparatifs, des effets similaires à ceux observés avec la clarithromycine ont été retrouvés avec un Delta QTc > 30 ms dans respectivement 7,6 % et 7 % des cas. Aucun patient des 2 groupes n'a présenté un Delta QTc > 60 ms. Aucune torsade de pointe ou arythmie ventriculaire grave ou syncope n'ont été rapportées au cours du développement clinique et aucun sous-groupe de patients à risque n'a été identifié.

DC	SURDOSAGE (début page)

En cas de surdosage aigu, un lavage gastrique doit être effectué. Les patients doivent être étroitement surveillés et un traitement symptomatique et de soutien doit leur être administré. Une hydratation adéquate doit être maintenue. Les électrolytes sanguins (notamment le potassium) doivent être contrôlés. En raison du potentiel d'allongement de l'intervalle QT et d'augmentation du risque d'arythmie, une surveillance par ECG doit être effectuée.

PP	PHARMACODYNAMIE (début page)

Groupe pharmacothérapeutique : antibiotiques à usage systémique, macrolides, lincosamides et streptogramines (code ATC : J01FA15).
La télithromycine est un dérivé semi-synthétique de l'érythromycine A. Elle appartient à la famille des kétolides, une classe d'agents antibactériens apparentée aux macrolides.

Mode d'action :

La télithromycine inhibe la synthèse protéique par interaction avec les domaines II et V de la fraction 23 S de l'ARN ribosomal de la sous-unité 50 S du ribosome. De plus, la télithromycine est capable de bloquer la formation des sous-unités 50 S et 30 S.

Pour les bactéries sensibles à l'érythromycine A, l'affinité de la télithromycine pour la sous-unité 50 S du ribosome est 10 fois plus forte que celle de l'érythromycine A.

Rapport pharmacodynamique/pharmacocinétique (PK/PD) : le rapport ASC/CMI est le paramètre PK/PD qui est le mieux corrélé avec l'efficacité de la télithromycine.

Mécanismes de résistance :

In vitro, la télithromycine n'induit pas l'acquisition d'une résistance de type macrolide-lincosamide-streptogramine B (MLSB) pour les souches de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, ou Streptococcus pyogenes.

Pour certaines souches bactériennes résistantes à l'érythromycine A, du fait de l'expression inductible des déterminants de résistance aux MLSB, l'affinité de la télithromycine pour la sous-unité 50 S du ribosome est plus de 20 fois supérieure à celle de l'érythromycine A.

La télithromycine n'est pas active sur les souches qui expriment de façon constitutive le déterminant de résistance MLSB (MLSBc). La majorité des souches de Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) exprime ce MLSBc.

Dans les études in vitro, l'activité de la télithromycine est diminuée contre les souches qui expriment les mécanismes de résistance liés à l'érythromycine de type erm(B) ou mef(A).

L'exposition in vitro à la télithromycine aboutit à la sélection de mutants chez les pneumocoques avec des CMI augmentées à la télithromycine, mais qui restent généralement <= 1 mg/l.

On ne relève pas de résistance croisée entre l'érythromycine A et la télithromycine chez Streptococcus pneumoniae.

Chez Streptococcus pyogenes, la résistance de haut niveau à l'érythromycine A s'associe à une résistance croisée à la télithromycine.

Concentrations critiques :

Les concentrations critiques recommandées par l'European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentées ci-dessous :

Bactéries	Sensible	Résistant
Streptococcus A, B, C, G	<= 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae	<= 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae(1)	<= 0,12 mg/l	> 8 mg/l
Moraxella catarrhalis	<= 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l

⁽¹⁾  La corrélation entre les CMI des macrolides et leur efficacité clinique est faible pour Haemophilus influenzae. La concentration critique pour la télithromycine a donc été fixée de façon à catégoriser le phénotype sauvage de Haemophilus influenzae comme ayant une sensibilité intermédiaire.

Spectre antibactérien :

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, particulièrement pour le traitement des infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles :

• Bactéries aérobies à Gram + : Staphylococcus aureus sensible à la méticilline (SASM)⁽¹⁾, Streptococcus pneumoniae⁽¹⁾, Streptococcus sp., Streptocoques du groupe viridans.
• Bactéries aérobies à Gram - : Haemophilus influenzae⁽¹⁾⁽²⁾, Haemophilus para-influenzae⁽²⁾, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis⁽¹⁾.
• Autres : Chlamydophila pneumoniae⁽¹⁾, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae⁽¹⁾.

Espèces inconstamment sensibles (résistance acquise >= 10 %) :

• Bactéries aérobies à Gram + : Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM)⁽³⁾, Streptococcus pyogenes⁽¹⁾.

Espèces naturellement résistantes :

• Bactéries aérobies à Gram - : acinetobacter, entérobactéries, pseudomonas.

⁽¹⁾  Efficacité clinique démontrée pour les souches sensibles dans les indications cliniques approuvées.

⁽²⁾  Espèce naturellement intermédiaire.

⁽³⁾  La télithromycine n'est pas active sur les bactéries qui expriment de manière constitutive les déterminants de résistance aux MLSB (MLSBc). Plus de 80 % des SARM expriment les MLSBc.

PP	PHARMACOCINÉTIQUE (début page)

Absorption :

Après administration orale, la télithromycine est assez rapidement absorbée. La moyenne des concentrations plasmatiques maximales d'environ 2 mg/l est atteinte en 1 à 3 heures après l'ingestion d'une dose unique journalière de 800 mg de télithromycine. La biodisponibilité absolue est d'environ 57 % après une dose unique de 800 mg. L'absorption reste inchangée lors de la prise simultanée d'aliments ; par conséquent, les comprimés de Ketek peuvent être pris indifféremment pendant ou en dehors des repas.

La moyenne des concentrations plasmatiques résiduelles à l'état d'équilibre, comprise entre 0,04 et 0,07 mg/l, est obtenue après 3 à 4 jours d'une prise journalière de 800 mg de télithromycine. A l'état d'équilibre, l'ASC est approximativement 1,5 fois supérieure à celle obtenue après une dose unique.

Chez des patients, les moyennes des concentrations plasmatiques au pic et résiduelles à l'état d'équilibre sont de 2,9 mg/l ± 1,6 (0,02 à 7,6 mg/l) et de 0,2 mg/l ± 0,2 (0,01 à 1,29 mg/l), lors d'un traitement à la posologie de 800 mg une fois par jour.

Distribution :

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques observé in vitro est approximativement de 60 à 70 %. La télithromycine est largement distribuée dans l'organisme. Le volume apparent de distribution est de 2,9 l/kg ± 1. La distribution rapide de la télithromycine dans les tissus s'accompagne de concentrations significativement plus élevées dans la plupart des tissus que dans le plasma. Les concentrations tissulaires totales maximales dans le film épithélial alvéolaire, les macrophages alvéolaires, la muqueuse bronchique, les amygdales et les sinus sont respectivement de 14,9 mg/l ± 11,4, 318,1 mg/l ± 231, 3,88 mg/kg ± 1,87, 3,95 mg/kg ± 0,53 et 6,96 mg/kg ± 1,58. Les concentrations tissulaires totales, 24 heures après la prise, sont respectivement dans le film épithélial alvéolaire, les macrophages alvéolaires, la muqueuse bronchique, les amygdales et les sinus de 0,84 mg/l ± 0,65, 162 mg/l ± 96, 0,78 mg/kg ± 0,39, 0,72 mg/kg ± 0,29 et 1,58 mg/kg ± 1,68. La moyenne des concentrations maximales de télithromycine dans les globules blancs est de 83 mg/l ± 25.

Métabolisme :

La télithromycine est essentiellement métabolisée par le foie. Après administration orale, deux tiers de la dose sont éliminés sous forme de métabolites et le tiers restant sous forme inchangée. Le principal composant circulant dans le plasma est la télithromycine. L'ASC de son principal métabolite circulant représente environ 13 % de l'ASC de la télithromycine et possède une faible activité antibactérienne comparée à celle de la molécule mère. D'autres métabolites ont été mis en évidence dans le plasma, l'urine et les fèces et représentent au maximum 3 % de l'ASC plasmatique.

La télithromycine est métabolisée à la fois par les isoenzymes du CYP450 et par d'autres systèmes enzymatiques. La principale enzyme du CYP450 impliquée dans la métabolisation de la télithromycine est le CYP3A4. La télithromycine est un inhibiteur du CYP3A4 et du CYP2D6, mais n'a que peu ou pas d'effet sur les CYP1A, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2E1.

Élimination :

Après administration orale de télithromycine radiomarquée, 76 % de la radioactivité est retrouvée dans les fèces et 17 % dans les urines. Environ un tiers de la télithromycine est éliminé sous forme inchangée : 20 % dans les fèces et 12 % dans les urines. La télithromycine n'a pas une pharmacocinétique strictement linéaire. La clairance extrarénale diminue lorsque les doses augmentent. La clairance totale (moyenne ± écart-type) est d'environ 58 l/h ± 5 après une administration intraveineuse, avec une clairance rénale qui représente environ 22 % du total. La télithromycine possède une élimination triexponentielle à partir du plasma, avec une demi-vie de la phase rapide de distribution de 0,17 h ; la demi-vie d'élimination principale de la télithromycine est de 2 à 3 h, et la demi-vie terminale est d'environ 10 h à la dose de 800 mg une fois par jour.

Populations particulières :

• Insuffisant rénal :
  Dans une étude à doses répétées (800 mg) menée chez 36 sujets ayant des degrés variés d' insuffisance rénale, la Cmax et l'ASC (0-24 h) à l'état d'équilibre ont été augmentées respectivement de 1,4 fois et de 2 fois chez les insuffisants rénaux sévères (ClCr < 30 ml/min) comparativement aux sujets sains. Par conséquent, une diminution de la posologie de Ketek est recommandée (cf Posologie et Mode d'administration). A partir des données observées, une dose quotidienne de 600 mg correspond approximativement à l'exposition requise observée chez les sujets sains.
  A partir de données de simulation, une dose de 800 mg/jour en alternance 1 jour sur 2 avec une dose de 400 mg/jour chez les insuffisants rénaux sévères correspond approximativement à l'ASC (0-48 h) observée chez les sujets sains recevant une dose de 800 mg/jour.
  L'effet de la dialyse sur l'élimination de la télithromycine n'a pas été étudié.
• Insuffisant hépatique :
  Dans une étude en dose unique (800 mg) menée chez 12 patients et dans une étude à doses multiples (800 mg) menée chez 13 patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à sévère (score de Child Pugh, classes A, B et C), la Cmax, l'ASC et la demi-vie de la télithromycine ont été similaires à celles obtenues chez des sujets sains appariés sur l'âge et le sexe. Dans ces 2 études, une élimination rénale plus importante a été observée chez les patients insuffisants hépatiques. En raison de l'expérience clinique limitée chez les patients ayant une fonction hépatique diminuée, Ketek doit être utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
• Sujet âgé :
  Chez les sujets âgés de plus de 65 ans (médiane : 75 ans), la concentration plasmatique maximale et l'ASC de la télithromycine ont été augmentées d'environ 2 fois par rapport à celles obtenues chez des jeunes adultes sains. Ces variations des paramètres pharmacocinétiques ne nécessitent pas d'ajustement posologique.
• Population pédiatrique :
  Des données limitées de pharmacocinétique, obtenues chez des enfants âgés de 13 à 17 ans, ont montré des concentrations de télithromycine comparables à celles observées chez les patients âgés de 18 à 40 ans.
• Sexe :
  La pharmacocinétique de la télithromycine est comparable chez l'homme et la femme.

PP	SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page)

Des études de toxicité en administration répétée de télithromycine chez le rat, le chien et le singe d'une durée respective de 1, 3 et 6 mois ont montré que le foie est le principal organe-cible de cette toxicité avec une élévation des enzymes hépatiques et une atteinte histologique. Ces effets tendent à diminuer après arrêt de traitement. Les expositions plasmatiques mesurées sur la fraction libre de la substance active, aux doses non toxiques (NOEL), correspondent à 1,6 à 13 fois celles attendues en clinique.
Une phospholipidose (accumulation intracellulaire de phospholipides), touchant de nombreux organes et tissus (comme le foie, les reins, les poumons, le thymus, la rate, la vésicule biliaire, les ganglions mésentériques, le tube digestif), a été observée chez le rat et le chien auxquels des doses répétées de télithromycine supérieures ou égales à 150 mg/kg/j pendant 1 mois et supérieures ou égales à 20 mg/kg/j pendant 3 à 6 mois ont été administrées. Ces posologies correspondent respectivement à des concentrations plasmatiques de télithromycine libre plus de 9 fois supérieures à celles attendues chez l'homme après 1 mois et inférieures à celles attendues chez l'homme après 6 mois. Une réversibilité a été observée après l'arrêt du traitement. La signification de ces constatations est inconnue chez l'homme.
Comme d'autres macrolides, la télithromycine a entraîné un allongement de l'intervalle QTc chez le chien et in vitro un allongement de la durée du potentiel d'action au niveau des fibres de Purkinje de lapin. Ces effets ont pu être observés à des concentrations de substance libre 8 à 13 fois supérieures à celles attendues en clinique. In vitro, l'hypokaliémie et l'association à la quinidine ont un effet additif/supra-additif, alors que l'association au sotalol provoque une potentialisation. La télithromycine, et non ses principaux métabolites humains, possède une activité inhibitrice sur les canaux HERG et Kv1.5.
Des études toxicologiques sur les fonctions de reproduction ont mis en évidence une réduction de la maturation des gamètes chez le rat et des effets indésirables sur la fertilité. Des légères réductions des indices de fécondité chez les parents ont été observées à des doses toxiques supérieures à 150 mg/kg, lors d'études chez le rat. A doses élevées, une embryotoxicité est apparue avec un retard d'ossification et des anomalies du squelette. Les études chez le rat et le lapin n'ont pas permis de conclure sur le potentiel tératogène, et les effets indésirables sur le développement foetal à hautes doses sont équivoques.
La télithromycine et ses principaux métabolites humains ne présentent pas de potentiel génotoxique in vitro et in vivo. Aucune étude de cancérogenèse n'a été conduite avec la télithromycine.

DP	CONDITIONS DE CONSERVATION (début page)

Ce médicament ne nécessite pas de précaution particulière de conservation.

DP	MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION (début page)

Pas d'exigences particulières.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)

LISTE I

AMM	EU/1/01/191/001 ; CIP 3400935755926 (RCP rév 23.07.2012).

Prix :	34,09 euros (10 comprimés).
Remb Séc soc à 65 % chez le patient de plus de 18 ans pour les pneumonies communautaires de gravité légère à modérée, les exacerbations aiguës des bronchites chroniques et les sinusites aiguës.
Collect.

Titulaire de l'AMM : Aventis Pharma SA, 20, av Raymond-Aron, 92160 Antony, France.

sanofi-aventis France
1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 39 40 00
Fax : 01 57 62 06 62