LIPANTHYL® 160 mg fénofibrate
| FORMES et PRÉSENTATIONS (début page) |
| COMPOSITION (début page) |
| p cp | |
| Fénofibrate (DCI) | 160 mg |
| DC | INDICATIONS (début page) |
- Traitement d'une hypertriglycéridémie sévère associée ou non à un faible taux de HDL-cholestérol.
- Hyperlipidémie mixte lorsqu'une statine est contre-indiquée ou non tolérée.
- Hyperlipidémie mixte chez les patients à risque cardiovasculaire élevé, en association à une statine lorsque les taux de triglycérides et de cholestérol-HDL ne sont pas contrôlés de façon adéquate.
| DC | POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page) |
- Adulte :
- La dose recommandée est de 1 comprimé contenant 160 mg de fénofibrate par jour. Les patients recevant une gélule de Lipanthyl 200 mg micronisé peuvent changer avec 1 comprimé de Lipanthyl 160 mg comprimé pelliculé sans ajustement posologique.
- Sujet âgé :
- La dose usuelle pour adulte est recommandée.
- Insuffisance rénale :
- Une diminution de la posologie est recommandée chez les insuffisants rénaux. L'utilisation d'autres formes contenant une moindre dose de principe actif (67 mg de fénofibrate micronisé en gélule ou 100 mg de fénofibrate standard en gélule) est recommandée chez ces patients.
- Enfant :
- L'utilisation de la forme dosée à 160 mg est contre-indiquée.
- Insuffisance hépatique :
- Cette pathologie n'a pas fait l'objet d'étude clinique.
- Les mesures diététiques instaurées avant le traitement doivent être continuées.
- Si, après plusieurs mois (par exemple 3 mois) d'administration de fénofibrate, les taux sériques de lipides n'ont pas baissé suffisamment, d'autres mesures thérapeutiques ou des thérapies complémentaires doivent être envisagées.
Le comprimé est à avaler entier durant un repas.
| DC | CONTRE-INDICATIONS (début page) |
- Insuffisance hépatique (y compris la cirrhose biliaire et les anomalies persistantes et inexpliquées de la fonction hépatique, par exemple élévations persistantes des transaminases sériques).
- Insuffisance rénale.
- Chez l'enfant (moins de 18 ans).
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- Réaction connue de photoallergie ou de phototoxicité durant un traitement par les fibrates ou le kétoprofène.
- Affection de la vésicule biliaire.
- Pancréatite chronique ou aiguë à l'exception d'une pancréatite aiguë due à une hypertriglycéridémie sévère.
| DC | MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page) |
Pour les patients hyperlipidémiques sous oestrogènes ou sous contraceptifs contenant des oestrogènes, il convient de s'assurer si l'hyperlipidémie est de nature primaire ou secondaire (augmentation possible des taux de lipides provoquée par l'administration orale d'oestrogènes).
- Fonction hépatique :
Comme avec d'autres hypolipidémiants, une élévation des transaminases a été observée sous traitement par fénofibrate chez certains patients. Dans la majorité des cas, ces élévations ont été transitoires, mineures et asymptomatiques. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases tous les 3 mois durant les 12 premiers mois de traitement puis périodiquement. Une attention particulière sera consacrée aux patients développant une augmentation des taux de transaminases et le traitement devra être interrompu en cas d'augmentation des taux de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) et de l'alanine-aminotransférase (ALAT) au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale. Lorsque des symptômes indicatifs d'une hépatite apparaissent (par exemple ictère, prurit), des tests de laboratoire doivent être effectués pour vérification et l'arrêt du traitement par fénofibrate doit être envisagé. - Pancréas :
Une pancréatite a été rapportée chez des patients recevant du fénofibrate (cf Contre-indications, Effets indésirables). Ceci pourrait être lié à un manque d'efficacité chez les patients ayant une hypertriglycéridémie sévère, ou à un effet direct du médicament, ou encore à un phénomène secondaire à la formation de lithiases ou de boues biliaires obstruant le canal cholédoque. - Muscle :
Une toxicité musculaire, incluant de très rares cas de rhabdomyolyse, a été rapportée lors de l'administration de fibrates ou d'autres hypolipidémiants. L'incidence de ces troubles augmente en cas d'hypoalbuminémie et d'insuffisance rénale préexistante. La toxicité musculaire devrait être suspectée chez les patients présentant une myalgie diffuse, une myosite, des crampes et faiblesses musculaires et/ou des élévations importantes des CPK (> 5 fois la limite supérieure de la normale). Dans ces cas, le traitement par le fénofibrate devra être arrêté.
Les patients à risque de myopathie ou de rhabdomyolyse, y compris ceux âgés de plus de 70 ans, ou présentant des antécédents personnels ou familiaux d'atteintes musculaires héréditaires, ou une altération de la fonction rénale, ou une hypothyroïdie, ou ayant une consommation élevée d'alcool, s'exposent à un risque plus élevé de rhabdomyolyse. Pour ces patients, la balance bénéfice/risque d'un traitement par le fénofibrate doit être soigneusement évaluée.
Le risque de toxicité musculaire peut être augmenté si le médicament est administré avec un autre fibrate ou un inhibiteur de l'HMG Co-A réductase, en particulier en cas de maladie musculaire préexistante. En conséquence, la coprescription de fénofibrate avec une statine devrait être réservée aux patients avec une dyslipidémie combinée sévère et un risque cardiovasculaire élevé sans antécédent de maladie musculaire. Cette association doit être utilisée avec prudence, sous surveillance étroite de signes de toxicité musculaire. - Fonction rénale :
Le traitement doit être interrompu en cas d'augmentation de la créatinine > 50 % à la LSN (limite supérieure de la normale). Il est recommandé de surveiller la créatinine pendant les trois premiers mois de traitement puis périodiquement (cf Posologie et Mode d'administration pour les recommandations posologiques). - Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp, ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
- Lipanthyl 160 mg comprimé pelliculé ne doit pas être prescrit aux patients allergiques à la cacahuète, à l'huile d'arachide, à la lécithine de soja ou à l'un de leurs dérivés, du fait de risque d'hypersensibilité (cf Contre-indications).
| DC | INTERACTIONS (début page) |
- Anticoagulants oraux : l'association d'un fénofibrate et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée. En effet, le fénofibrate potentialise l'effet des anticoagulants oraux et peut majorer le risque de saignements. Si cette association est cependant nécessaire, il est recommandé de réduire d'un tiers la posologie des anticoagulants au début du traitement et, si nécessaire, de réajuster progressivement la dose en fonction de l'INR (International Normalized Ratio).
- Ciclosporine : des cas sévères mais réversibles d'atteinte de la fonction rénale ont été rapportés en cas d'administration concomitante de fénofibrate et de ciclosporine. Chez ces patients, la fonction rénale devra être attentivement surveillée et le traitement par le fénofibrate arrêté en cas de perturbations importantes des paramètres biologiques.
- Inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase et autres fibrates : le risque d'une toxicité musculaire grave est augmenté si le fénofibrate est utilisé en association avec les inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase ou avec d'autres fibrates. Cette association doit être utilisée avec prudence, sous surveillance étroite de signes de toxicité musculaire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
- Enzymes cytochrome P450 :
Des études in vitro sur les microsomes de foie humain montrent que le fénofibrate et l'acide fénofibrique ne sont pas des inhibiteurs des isoformes CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP1A2 du cytochrome (CYP) P450 ; par contre, ce sont de faibles inhibiteurs du CYP2C19 et du CYP2A6 et des inhibiteurs faibles à modérés du CYP2C9, à des concentrations thérapeutiques.
Les patients auxquels sont coadministrés du fénofibrate et des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite métabolisés par le CYP2C19, le CYP2A6, et surtout par le CYP2C9 doivent être soigneusement surveillés et, si nécessaire, il est recommandé d'adapter la posologie de ces médicaments.
| DC | FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page) |
Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation du fénofibrate chez la femme enceinte.
Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes. Des effets embryotoxiques ont été observés à des doses correspondant à celles de la toxicité maternelle (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel dans l'espèce humaine est inconnu.
De ce fait, Lipanthyl 160 mg ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.
Allaitement :
Il n'y a pas de données sur le passage du fénofibrate et/ou de ses métabolites dans le lait maternel.
Par conséquent, Lipanthyl ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
| DC | CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page) |
| DC | EFFETS INDÉSIRABLES (début page) |
Les effets indésirables suivants ont été observés durant les études cliniques contrôlées contre placebo (n = 2344) selon les fréquences définies comme suit : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000) y compris cas isolés, et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
| Classes de systèmes d'organes MedDRA | |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | |
| Rare | Hémoglobine diminuée, leucocytes diminués |
| Affections du système immunitaire | |
| Rare | Hypersensibilité |
| Affections du système nerveux | |
| Peu fréquent | Céphalées |
| Affections vasculaires | |
| Peu fréquent | Thromboembolie (embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde)* |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |
| Fréquence indéterminée(a) | Pneumopathie interstitielle |
| Affections gastro-intestinales | |
| Fréquent | Signes et symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée et flatulences) d'intensité modérée |
| Peu fréquent | Pancréatites* |
| Affections hépatobiliaires | |
| Fréquent | Transaminases augmentées (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) |
| Peu fréquent | Lithiase biliaire |
| Rare | Hépatites (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
| Peu fréquent | Hypersensibilité cutanée (ex : rash, prurit, urticaire) |
| Rare | Alopécie, réactions de photosensibilité |
| Affections musculosquelettiques et systémiques | |
| Peu fréquent | Troubles musculaires (ex : myalgie, myosite, crampes et faiblesses musculaires) |
| Fréquence indéterminée(a) | Rhabdomyolyse |
| Affections des organes de reproduction et du sein | |
| Peu fréquent | Dysfonction sexuelle |
| Investigations | |
| Peu fréquent | Créatininémie augmentée |
| Rare | Urémie augmentée |
* On a observé dans l'étude Field, étude randomisée, contrôlée contre placebo, réalisée chez 9795 patients présentant un diabète de type 2, une augmentation statistiquement significative des cas de pancréatite chez des patients recevant le fénofibrate par rapport à ceux recevant le placebo (0,8 % versus 0,5 % ; p = 0,031). Dans cette même étude, il a été rapporté une augmentation statistiquement significative de l'incidence d'embolies pulmonaires (0,7 % dans le groupe placebo contre 1,1 % dans le groupe fénofibrate ; p = 0,022), ainsi qu'une augmentation statistiquement non significative des thromboses veineuses profondes (placebo : 1,0 % [48/4900 patients], versus fénofibrate 1,4 % [67/4895 patients] ; p = 0,074).
(a) En plus de ces événements rapportés lors des essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été rapportés spontanément lors de l'utilisation post-commercialisation de Lipanthyl 160 mg. Une fréquence précise ne peut être estimée à partir des données disponibles et est donc classée comme « indéterminée » :
- Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : maladie pulmonaire interstitielle.
- Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et osseux : rhabdomyolyse.
| DC | SURDOSAGE (début page) |
Aucun antidote spécifique n'est connu. Si un surdosage est suspecté, un traitement symptomatique ainsi que des mesures thérapeutiques correctives devront être mis en place. Le fénofibrate n'est pas hémodialysable.
| PP | PHARMACODYNAMIE (début page) |
Le fénofibrate est un dérivé de l'acide fénofibrique dont les effets rapportés sur les paramètres lipidiques chez l'homme sont expliqués par l'activation du Peroxisome Proliferator Activated Receptor de type alpha (PPAR alpha).
Par l'activation du PPAR alpha, le fénofibrate augmente la lipolyse et l'élimination du plasma des particules athérogènes riches en triglycérides par activation de la lipoprotéine lipase et la réduction de la production d'apoprotéine CIII. L'activation du PPAR alpha conduit également à une augmentation de la synthèse des apoprotéines AI et AII.
Les effets susmentionnés du fénofibrate sur les lipoprotéines conduisent à une baisse des fractions de faible densité (VLDL et LDL) contenant l'apoprotéine B et à une augmentation des fractions de haute densité (HDL) contenant les apoprotéines AI et AII.
De plus, par la modulation de la synthèse et du catabolisme des fractions VLDL, le fénofibrate augmente la clairance des LDL et réduit le taux des LDL petites et denses. Les taux de LDL petites et denses sont fréquemment augmentés chez des patients à risque de maladie coronaire (Atherogenic Lipid Profile).
Dans les études cliniques avec le fénofibrate, la baisse du cholestérol total est de 20 à 25 %, celle des triglycérides de 40 à 55 % et le taux de HDL cholestérol augmente de 10 à 30 %.
Chez les patients hypercholestérolémiques pour lesquels les taux de LDL cholestérol ont diminué de 20 à 35 %, l'effet global sur le cholestérol entraîne une diminution du rapport cholestérol total sur HDL cholestérol, LDL cholestérol sur HDL cholestérol ou Apo B sur Apo AI, qui sont tous des marqueurs du risque athérogène.
Compte tenu de son effet significatif sur le LDL cholestérol et les triglycérides, le traitement par le fénofibrate devrait être bénéfique pour les patients atteints d'hypercholestérolémie avec ou sans hypertriglycéridémie, y compris l'hyperlipoprotéinémie secondaire comme le diabète type 2.
Il a été démontré qu'un traitement par fibrates peut réduire les événements coronaires, cependant les fibrates n'ont pas montré de diminution de la mortalité toutes causes en prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires.
L'étude sur les lipides intitulée Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes-Action pour contrôler le risque cardiovasculaire chez les patients diabétiques (ACCORD) était une étude randomisée contre placebo menée chez 5518 patients diabétiques de type 2 et traités par fénofibrate en association avec la simvastatine. Il n'a pas été observé pour le critère principal combiné incluant les infarctus du myocarde non fatals, les accidents vasculaires cérébraux non fatals et les décès d'origine cardiaque, de différence significative entre l'association fénofibrate plus simvastatine par rapport à un traitement par simvastatine en monothérapie (rapport de risque [RR] 0,92, IC à 95 % 0,79-1,08, p = 0,32 ; réduction du risque absolu : 0,74 %). Dans le sous-groupe prédéfini de patients dyslipidémiques, définis comme ceux situés dans le tertile le plus faible pour le HDL-C (<= 34 mg/dl ou 0,88 mmol/l) et le tertile le plus élevé pour les TG (>= 204 mg/dl ou 2,3 mmol/l) au début de l'étude, l'association fénofibrate plus simvastatine a induit pour le critère principal combiné, une réduction relative de 31 % par rapport à la simvastatine en monothérapie (rapport de risque [RR] 0,69, IC à 95 % 0,49-0,97, p = 0,03 ; réduction du risque absolu : 4,95 %). Une autre analyse de sous-groupe prédéfini a identifié une interaction entre le traitement et le sexe statistiquement significative (p = 0,01), indiquant un bénéfice thérapeutique possible de l'association chez l'homme (p = 0,037) mais un risque potentiellement plus élevé d'évènements du critère principal chez les femmes traitées par l'association, par rapport à un traitement par la simvastatine seule (p = 0,069). Cela n'a pas été observé dans le sous-groupe de patients atteints de dyslipidémie mentionné précédemment, mais il n'a pas été mis non plus en évidence de preuves évidentes d'un bénéfice chez les femmes dyslipidémiques traitées par l'association fénofibrate plus simvastatine ; en outre, il n'a pas été possible d'exclure un effet délétère possible dans ce sous-groupe.
Les dépôts de cholestérol extravasculaires (xanthomes tendineux et tubéreux) peuvent régresser de manière importante ou même totalement disparaître lors d'un traitement par le fénofibrate.
Les patients présentant des taux de fibrinogène élevés et traités par le fénofibrate ont montré une baisse significative de ce paramètre comme ceux présentant des taux élevés de Lp(a). D'autres marqueurs de l'inflammation, tels que la protéine C-réactive, sont abaissés lors d'un traitement par fénofibrate.
L'effet uricosurique du fénofibrate entraînant une diminution moyenne de l'acide urique de l'ordre de 25 % devrait constituer un bénéfice supplémentaire chez les patients dyslipidémiques souffrant d'hyperuricémie.
Un effet antiagrégant plaquettaire du fénofibrate a été démontré chez l'animal et dans une étude clinique qui a mis en évidence une diminution de l'agrégation plaquettaire provoquée par l'ADP, l'acide arachidonique et l'épinéphrine.
| PP | PHARMACOCINÉTIQUE (début page) |
- Absorption :
- Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont obtenues 4 à 5 heures après l'administration orale. En cas de traitement continu, ces concentrations sont stables.
- L'administration concomitante de nourriture augmente l'absorption du fénofibrate.
- Distribution :
- l'acide fénofibrique est fortement lié à la sérumalbumine (plus de 99 %).
- Demi-vie plasmatique :
- la demi-vie d'élimination plasmatique de l'acide fénofibrique est de l'ordre de 20 heures.
- Métabolisme et excrétion :
- Il est impossible de détecter du fénofibrate inchangé dans le sérum où le métabolite principal est l'acide fénofibrique. Le médicament est excrété essentiellement par voie urinaire. L'élimination du médicament est quasi complète en 6 jours. Le fénofibrate est principalement excrété sous la forme d'acide fénofibrique et de son dérivé glucuroconjugué. Chez les patients âgés, la clairance plasmatique apparente totale n'est pas modifiée.
- Les études de cinétique après dose unique et doses répétées ont démontré l'absence d'accumulation du médicament.
- L'acide fénofibrique n'est pas éliminé par hémodialyse.
| PP | SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page) |
Chez le rat et la souris, des tumeurs hépatiques ont été observées à des doses élevées qui ont été attribuées à une prolifération des péroxysomes. Ces manifestations sont spécifiques des petits rongeurs et n'ont pas été observées chez d'autres espèces animales. Ceci est sans conséquence pour l'utilisation thérapeutique chez l'homme.
Des études chez la souris, le rat et le lapin n'ont mis en évidence aucun effet tératogène. Des effets embryotoxiques ont été observés à des doses aux environs de celles de la toxicité maternelle. Une prolongation de la période de gestation et des difficultés durant la mise bas ont été observées à des doses élevées. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé.
| DP | MODALITÉS DE CONSERVATION (début page) |
- Durée de conservation :
- 2 ans.
| DP | MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION (début page) |
| PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page) |
| AMM | 3400935537393 (2000, RCP rév 17.04.2012) 30 cp. |
| 3400937178044 (2005, RCP rév 17.04.2012) 90 cp. |
| Prix : | 9,61 euros (30 comprimés). |
| 27,06 euros (90 comprimés). | |
| Remb Séc soc à 65 %. Collect. | |
ABBOTT PRODUCTS SAS
42, rue Rouget-de-Lisle
92150 Suresnes. Tél : 01 46 25 85 00