NAVELBINE® capsule molle vinorelbine


FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)
Capsule molle à 20 mg (marquée « N20 », marron clair) ou à 30 mg (marquée « N30 », rose) :  Boîte unitaire, sous plaquette thermoformée.


COMPOSITION (début page)
 p capsule
Vinorelbine (DCI) 20 mg
ou30 mg
(sous forme de ditartrate : 27,70 mg/caps à 20 mg ; 41,55 mg/caps à 30 mg)
Excipients (communs) : éthanol anhydre, eau purifiée, glycérol, macrogol 400. Enveloppe : gélatine, glycérol à 85 %, sorbitol/sorbitans (Anidrisorb 85/70), oxyde de fer jaune E 172 (caps 20 mg) ou oxyde de fer rouge E 172 (caps 30 mg), dioxyde de titane E 171, triglycérides à chaîne moyenne, Phosal 53 MCT (phosphatidylcholine, glycérides, éthanol). Encre d'impression comestible : E 120, hypromellose, propylèneglycol.

DCINDICATIONS (début page)
Navelbine orale est indiquée en monochimiothérapie et en polychimiothérapie dans le traitement du :
  • Cancer du poumon non à petites cellules.
  • Cancer du sein métastatique.

DCPOSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)
Posologie : 
En monothérapie :
Le schéma d'administration recommandé est le suivant :
Trois premières administrations :
Dose de 60 mg/m2 de surface corporelle, administrée une fois par semaine.
Administrations suivantes :
Au-delà de la troisième administration, il est recommandé d'augmenter la dose de Navelbine capsule molle à 80 mg/m2 une fois par semaine, à l'exception des patients dont le nombre de neutrophiles a chuté une fois au-dessous de 500/mm3 ou plus d'une fois entre 500 et 1000/mm3 au cours des trois premières administrations réalisées à la dose de 60 mg/m2.
Nb de neutrophiles lors des 3 premières administrations à 60 mg/m2/semaineDose recommandée à partir de la 4e administration (mg/m2/semaine)
> 100080
>= 500 et < 1000 (1 épisode)80
>= 500 et < 1000 (2 épisodes)60
< 50060
Modification de dose :
Pour toute administration prévue à la dose de 80 mg/m2, si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500/mm3 ou s'il est plus d'une fois compris entre 500 et 1000/mm3, il convient de retarder l'administration jusqu'à la normalisation de ce paramètre et de réduire la dose de 80 à 60 mg/m2 par semaine pour les 3 administrations suivantes.
Nb de neutrophiles au-delà de la 4e administration à 80 mg/m2/semaineDose recommandée lors de l'administration suivante (mg/m2/semaine)
> 100080
>= 500 et < 1000 (1 épisode)80
>= 500 et < 1000 (2 épisodes)60
< 50060
Il est possible d'augmenter à nouveau la dose de 60 à 80 mg/m2 par semaine si le nombre de neutrophiles n'est pas inférieur à 500/mm3 ou plus d'une fois compris entre 500 et 1000/mm3 au cours des trois dernières administrations réalisées à 60 mg/m2, en accord avec le mode d'administration décrit pour les 3 premières administrations.
En polychimiothérapie, la dose et le schéma thérapeutique seront adaptés selon le protocole de traitement :
Les résultats des essais cliniques démontrent qu'une dose per os de 80 mg/m2 correspond à une dose IV de 30 mg/m2 et qu'une dose per os de 60 mg/m2 correspond à une dose IV de 25 mg/m2.
Ceci a été la base des protocoles d'association alternant forme IV et orale améliorant le confort du patient.
Pour les protocoles d'association, la dose et le schéma thérapeutique seront adaptés selon le protocole de traitement.
Même pour les patients dont la SC > 2 m2, la dose totale ne doit jamais dépasser 120 mg par semaine (posologie à 60 mg/m2) ou 160 mg par semaine (posologie à 80 mg/m2).
Administration chez les personnes âgées :
L'expérience clinique n'a pas permis d'identifier des différences significatives parmi les personnes âgées au regard du taux de réponse bien qu'une sensibilité plus importante chez certains de ces patients ne peut être exclue. L'âge ne modifie pas la pharmacocinétique de la vinorelbine.
Administration chez les enfants :
La tolérance et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été étudiées, par conséquent, l'administration de Navelbine est déconseillée (cf Pharmacodynamie).
Administration chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique :
Navelbine peut être administré à la dose standard de 60 mg/m2/semaine chez les patients atteint d'insuffisance hépatique légère (bilirubine < 1,5 x ULN, et ALAT et/ou ASAT de 1,5 à 2,5 x ULN). Chez les patient atteints d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine de 1,5 à 3 x ULN, quelque soit le niveau d'ALAT et d'ASAT), Navelbine doit être administré à une dose de 50mg/m2/semaine. L'administration de Navelbine chez l'insuffisant hépatique sévère est contre-indiqué (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique)
Administration chez les patients souffrant d'insuffisance rénale :
L'excrétion rénale étant faible, il n'y a pas de justification pharmacocinétique pour réduire la dose de Navelbine chez des patients insuffisants rénaux (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).
Instructions pour l'utilisation et la manipulation de Navelbine orale :
(Cf Modalités de manipulation et d'élimination).

Mode d'administration : 
Navelbine doit être administré uniquement par voir orale.
Navelbine capsule molle doit être avalée avec de l'eau sans mâcher ni sucer la capsule.
Il est recommandé de prendre la capsule à la fin d'un repas.

DCCONTRE-INDICATIONS (début page)
  • Hypersensibilité connue à la vinorelbine ou à d'autres vinca-alcaloïdes, ou à tout autre constituant.
  • Pathologie affectant l'absorption de manière importante.
  • Antécédent de résection chirurgicale étendue de l'estomac ou de l'intestin grêle.
  • Insuffisance hépatique sévère.
  • Taux de neutrophiles inférieur à 1500/mm3 ou infection sévère actuelle ou récente (dans les 2 semaines).
  • Taux de plaquettes < 100 000/mm3.
  • Patients nécessitant une oxygénothérapie au long cours.
  • Grossesse (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
  • Allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
  • Vaccin contre la fièvre jaune (cf Interactions).

DCMISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)

Mises en garde : 
Navelbine capsule molle doit être prescrite seulement par un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation de la chimiothérapie disposant d'équipements de suivi des traitements cytotoxiques.
Si le patient mâche ou suce la capsule par erreur, le liquide contenu est irritant. Procéder au rinçage de la bouche avec de l'eau ou, de préférence, du sérum physiologique.
Si la capsule se trouve fendue ou endommagée, son contenu liquide, qui a des propriétés irritantes, pourrait avoir des effets néfastes en cas de contact avec la peau, les muqueuses ou les yeux.
Les capsules endommagées ne doivent pas être avalées et doivent être rapportées au pharmacien ou au médecin afin d'être détruites de manière appropriée.
En cas de contact, faire immédiatement un lavage soigneux avec de l'eau ou, de préférence, du sérum physiologique.
En cas de vomissements dans les quelques heures qui suivent la prise du médicament, ne jamais répéter l'administration de cette dose. Un traitement symptomatique tel que des antagonistes 5HT3 sétrons (exemple : ondansetrons, granisetrons) peuvent réduire la fréquence de survenue des vomissements (cf Interactions).
Navelbine capsule molle présente une incidence plus élevé de nausées ou vomissements que la forme injectable. Un traitement prophylactique anti-émétique est recommandé.
Du fait de la présence de sorbitol, les patients avec un problème héréditaire rare d'intolérance au fructose ne doivent pas utiliser Navelbine capsule molle.
La conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux (hémoglobinémie, numération des leucocytes, des neutrophiles et des plaquettes seront vérifiées le jour de chaque administration du produit).
La dose administrée doit être déterminée en fonction du bilan hématologique :
  • Si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3 et/ou si le nombre de plaquettes est inférieur à 100 000/mm3, il faut retarder le traitement jusqu'à normalisation de ces paramètres et surveiller le malade : cf Posologie et Mode d'administration.
  • En ce qui concerne l'augmentation de la dose de 60 à 80 mg/m2 par semaine après la troisième administration : cf Posologie et Mode d'administration.
  • En ce qui concerne les administrations à la dose de 80 mg/m2, si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500/mm3 ou s'il est plus d'une fois compris entre 500 et 1000/mm3, il faut non seulement retarder l'administration mais également réduire la dose à 60 mg/m2 par semaine. Il est possible d'augmenter à nouveau la dose de 60 à 80 mg/m2 par semaine : cf Posologie et Mode d'administration.
Au cours des essais cliniques dans lesquels les traitements ont été débutés à la dose de 80 mg/m2, quelques patients ont développé des complications à type de neutropénie excessive, dont les patients avec un statut de performance faible.
Il est donc recommandé de débuter le traitement à la dose de 60 mg/m2, puis d'augmenter celle-ci à 80 mg/m2 si la dose initiale est bien tolérée comme décrit à la rubrique Posologie et Mode d'administration.
En cas de signes ou symptômes évocateurs d'une infection, il faut procéder sans tarder à des examens complémentaires.
La prise de ce médicament avec un vaccin vivant atténué est déconseillée (pour le vaccin contre la fièvre jaune, cf Contre-indications).
La prudence est recommandée lorsque Navelbine est utilisé en même temps que des inhibiteurs ou inducteurs puissants du cytochrome CYP3A4. Ainsi la prise de ce médicament avec la phénytoïne, la fosphénytoïne, l'itraconazole ou le posaconazole est déconseillée (cf Interactions).
Précautions d'emploi : 
Des précautions particulières sont recommandées chez les patients présentant :
  • des antécédents de pathologie cardiaque ischémique (cf Effets indésirables) ;
  • un statut de performance faible.
Navelbine capsule molle ne doit pas être administrée en même temps qu'une radiothérapie dont les champs incluent le foie.
Navelbine capsule molle a été étudié chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique aux doses suivantes :
  • 60 mg/m2/semaine chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère (bilirubine < 1,5 x ULN, et ALAT et/ou ASAT de 1,5 à 2,5 x ULN),
  • 50 mg/m2/semaine chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine de 1,5 à 3 x ULN, quelque soit le niveau d'ALAT ou d'ASAT).
La sécurité et la pharmacocinétique de la vinorelbine n'ont pas été modifiées chez ces patients aux doses testées.
Navelbine capsule molle n'a pas été étudié chez les patients souffrants d'insuffisance hépatique sévère, ainsi son utilisation est contre-indiqué chez ces patients (cf Posologie et Mode d'administration, Contre-indications, Pharmacocinétique).
L'excrétion rénale étant faible, il n'y a pas de justification pharmacocinétique pour réduire la dose de Navelbine chez des patients insuffisants rénaux (cf Indications, Pharmacocinétique).

DCINTERACTIONS (début page)
Interactions médicamenteuses : 

Communes à tous les cytotoxiques : 


Contre-indiquées : 

(Cf Contre-indications.)
  • Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Déconseillées : 

(Cf Mises en garde et Précautions d'emploi.)
  • Vaccins vivants atténués (pour le vaccin contre la fièvre jaune, cf Associations contre-indiquées) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
  • Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Nécessitant des précautions d'emploi : 
  • Antivitamines K : augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l'INR.

A prendre en compte :
  • Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus) : immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Spécifiques aux vinca-alcaloïdes : 


Déconseillées : 

(Cf Mises en garde et Précautions d'emploi.)
  • Itraconazole, posaconazole : majoration de la neurotoxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par l'itraconazole ou le posaconazole.

Nécessitant des précautions d'emploi : 
  • Inhibiteurs de protéases : majoration de la toxicité de l'antimitotique, par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur de protéase. Surveillance clinique étroite et adaptation éventuelle de la posologie de l'antimitotique.

A prendre en compte :
  • Mitomycine C : risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine et des vinca-alcaloïdes (cf Effets indésirables).
  • Les vinca-alcaloïdes étant reconnus comme des substrats de la glycoprotéine P et en l'absence d'études spécifiques, des précautions doivent être exercées lors de l'association de la Navelbine avec des modulateurs forts du transport membranaire.

Spécifiques à la vinorelbine : 

L'association de Navelbine capsule molle avec d'autres médicaments connus pour leur toxicité médullaire est susceptible d'aggraver les effets indésirables myélosuppresseurs.
Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique mutuelle lors de l'association de la Navelbine avec le cisplatine lors de plusieurs cycles de traitement. Cependant, l'incidence des granulocytopénies a été supérieure lors de l'association de la Navelbine avec le cisplatine que lors de l'utilisation de la Navelbine en monothérapie.
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de l'association de la Navelbine avec plusieurs autres anticancéreux (paclitaxel, docétaxel, capécitabine et cyclophosphamide oral).
Étant donné que le CYP3A4 est principalement impliqué dans le métabolisme de la vinorelbine, l'association avec de puissants inhibiteurs de cette isoenzyme peut augmenter la concentration sanguine de la vinorelbine et la combinaison avec de puissants inducteurs de cette isoenzyme peut diminuer la concentration sanguine de la vinorelbine.
Les anti-émétiques tels que les antagonistes de la 5-HT3 (exemple : ondansétron, granisétron) n'entraînent pas de modification de la pharmacocinétique de la Navelbine capsule molle (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Interactions avec les aliments : l'ingestion simultanée d'aliments ne modifie pas l'exposition à la vinorelbine.

DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page)
Grossesse : 
Navelbine est suspecté de provoquer des effets tératogènes sérieux lors de l'administration durant la grossesse (cf Sécurité préclinique).
Ce médicament est contre-indiqué lors de la grossesse (cf Contre-indications).
Si l'administration de Navelbine est une nécessité vitale, une consultation médicale concernant le risque d'effets délétères chez l'enfant doit être effectuée lorsque le traitement est envisagé chez la femme enceinte.
Si une grossesse se produit durant le traitement, un conseil génétique doit être proposé.

Femmes en âge de procréer : 
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace durant le traitement, et jusqu'à 3 mois après le traitement (cf Contre-indications).

Allaitement : 
L'excrétion de Navelbine dans le lait maternel n'est pas connue.
L'excrétion de Navelbine dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal.
Un risque durant l'allaitement ne peut être exclu. Par conséquent, l'allaitement doit être arrêté avant de débuter un traitement avec Navelbine (cf Contre-indications).
Fertilité : 
Les hommes traités avec Navelbine doivent être avertis de ne pas concevoir d'enfant durant le traitement, et a minima jusqu'à 3 mois après le traitement (cf Contre-indications).
Avant tout traitement, il est conseillé d'envisager de conserver le sperme à cause du risque d'infertilité irréversible suite au traitement avec la vinorelbine.


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)
Aucune étude sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines n'a été effectuée ; mais sur la base de son profil pharmacodynamique, la vinorelbine n'affecte pas ces activités. Cependant, la prudence est nécessaire chez les patients traités avec la vinorelbine au regard de certains effets indésirables liés à ce médicament.

DCEFFETS INDÉSIRABLES (début page)
L'incidence globale des effets indésirables a été déterminée à partir d'études cliniques au cours desquelles 316 patients (132 patients atteints de CPNPC et 184 patientes atteintes de cancer du sein) ont reçu le protocole recommandé de Navelbine capsule molle (trois premières administrations à la dose de 60 mg/m2/semaine, suivies d'administrations à la dose de 80 mg/m2/semaine).
Les effets indésirables reportés ont été listés ci-dessous, par système classe-organe et par fréquence. Les effets indésirables additionnels issus de l'expérience post-AMM ont été ajoutés avec la fréquence indéterminée, en accord avec la classification MedDRA.
Les fréquences sont définies comme suit en utilisant les grades de sévérité NCI CTC : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), indéterminé (cas rapportés post-AMM).
Les effets indésirables sont décrits selon la classification OMS (grade 1 = G1 ; grade 2 = G2 ; grade 3 = G3 ; grade 4 = G4 ; grade 1-4 = G1-4 ; grade 1-2 = G1-2 ; grade 3-4 = G3-4).
Effets indésirables rapportés avec Navelbine capsule molle :
Expérience pré-AMM :
Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont l'aplasie médullaire avec neutropénie, anémie et thrombopénie, ainsi que la toxicité gastro-intestinale avec nausées, vomissements, diarrhée, stomatites et constipation. Fatigue et fièvre sont aussi reportées de façon fréquente.
Expérience post-AMM :
Navelbine capsule molle est utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques ou des agents thérapeutiques ciblés.
Les systèmes classe-organe les plus impactés lors de l'expérience post-AMM sont les affections hématologiques et du système lymphatique, les affections gastro-intestinales, les infections et infestations, et les troubles généraux et anomalies au site d'administration. Ces informations sont cohérentes avec l'expérience pré-AMM.
Infections et Infestations :
  • Très fréquent : Infections bactérienne, virale ou fongique, sans neutropénie, touchant différents systèmes (respiratoire, gastro-intestinal, urinaire...) G1-4 : 12,7 % ; G3-4 : 4,4 %.
  • Fréquent : Infections bactérienne, virale ou fongique résultantes d'une dépression médullaire ou d'une affection immunologique (infections associées à une neutropénie) et souvent réversibles avec un traitement approprié. Infections associées à une neutropénie G3-4 : 3,5 %.
  • Indéterminé : Neutropénie septique.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
  • Très fréquent : Dépression médullaire entraînant surtout des neutropénies G1-4 : 71,5 %, G3 : 21,8 %, G4 : 25,9 %, réversibles et représentant la toxicité dose limitante. Leucopénie G1-4 : 70.6 %, G3 : 24,7 %, G4 : 6 %. Anémie G1-4 : 67,4 %, G3-4 : 3,8 %. Thrombopénie G1-2 : 10,8 %.
  • Fréquent : neutropénie de G4 associée avec une fièvre supérieure à 38 °C, incluant les neutropénies fébriles 2,8 %.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
  • Indéterminé : hyponatrémie sévère.
Troubles psychiatriques :
  • Fréquent : Insomnie G1-2 : 2,8 %.
Affections du système nerveux central :
  • Très fréquent : Troubles neurosensitifs G1-2 : 11,1 %, généralement limités à l'abolition des réflexes ostéotendineux et rarement d'intensité sévère.
  • Fréquent : Troubles neuromoteurs G1-4 : 9,2 %, G3-4 : 1,3 %. Maux de tête G1-4 : 4,1 %, G 3-4 : 0,6 %. Vertiges G1-4 : 6 % ; G3-4 : 0,6 %. Altération du goût G1-2 : 3,8 %.
  • Peu fréquent : Ataxie G3 : 0,3 %.
Affections oculaires :
  • Fréquent : Troubles visuels G1-2 : 1,3 %.
Affections cardiaques :
  • Peu fréquent : Insuffisance cardiaque et troubles du rythme cardiaque.
  • Indéterminé : Infarctus du myocarde chez des patients présentant des antécédents de troubles cardiaques, ou des facteurs de risque.
Affections vasculaires :
  • Fréquent : Hypertension artérielle G1-4 : 2,5 %, G3-4 : 0,3 %. Hypotension G1-4 : 2,2 %, G3-4 : 0,6 %.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
  • Fréquent : Dyspnées G1-4 : 2,8 %, G3-4 : 0,3 %. Toux G1-2 : 2,8 %.
Affections gastro-intestinales :
  • Très fréquent : Nausées G1-4 : 74,7 %, G3-4 : 7,3 %. Vomissements G1-4 : 54,7 %, G3-4 : 6,3 %, la survenue de nausées et de vomissements peut être diminuée par un traitement d'appoint (sétrons per os). Diarrhées G1-4 : 49,7 %, G3-4 : 5,7 %. Anorexies G1-4 : 38,6 %, G3-4 : 4,1 %. Stomatites G1-4 : 10,4 %, G3-4 : 0,9 %. Douleur abdominale G1-4 : 14,2 %. Constipations G1-4 : 19 %, G3-4 : 0,9 %. La prescription de laxatifs peut être appropriée chez les patients ayant des antécédents de constipation et/ou sous traitement concomitant par morphine ou morphino-mimétiques. Troubles gastriques G1-4 : 11,7 %.
  • Fréquent : OEsophagites G1-3 : 3,8 %, G3 : 0,3 %. Dysphagies G1-2 : 2,3 %.
  • Peu fréquent : Iléus paralytiques G3-4 : 0,9 % (exceptionnellement fatal). Le traitement peut être recommencé dès retour à la normale de la motricité intestinale.
  • Indéterminé : Saignement gastro-intestinal.
Affections hépatobiliaires :
  • Fréquent : Affections hépatiques G1-2 : 1,3 %.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
  • Très fréquent : Une alopécie (G1-2 : 29,4 %) généralement légère peut apparaître.
  • Fréquent : Réactions cutanées G1-2 : 5,7 %.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
  • Fréquent : Arthralgies, notamment des douleurs de la mâchoire. Myalgies G1-4 : 7 %, G3-4 : 0,3 %.
Affections du rein et des voies urinaires :
  • Fréquent : Dysuries G1-2 : 1,6 %. Autres troubles génito-urinaires G1-2 : 1,9 %.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
  • Très fréquent : Fatigue/malaise G1-4 : 36,7 %, G3-4 : 8,5 %. Fièvre G1-4 : 13,0 %, G3-4 : 12,1 %.
  • Fréquent : Douleurs, notamment au site tumoral, G1-4 : 3,8 %, G3- 4 : 0,6 %. Frissons G1-2 : 3,8 %.
Investigations :
  • Très fréquent : Pertes de poids G1-4 : 25 %, G3-4 : 0,3 %.
  • Fréquent : Prises de poids G1-2 : 1,3 %.
Effets indésirables observés avec Navelbine, concentré pour injection :
Des effets indésirables ont été observés avec Navelbine, concentré pour injection lors de l'utilisation pré et post-AMM, alors qu'ils n'ont pas été reportés pour Navelbine capsule molle.
Afin de fournir l'information la plus complète, et d'assurer une meilleure sécurité à l'utilisation de Navelbine capsule molle, ces effets sont présentés ci-dessous.
Infections et Infestations :
  • Peu fréquent : Septicémie (très rarement fatale).
Affections du système immunitaire :
  • Indéterminé : Réactions allergiques systémiques telles que des anaphylaxies, des chocs anaphylactiques, ou des réactions de type anaphylactoïde.
Affections endocriniennes :
  • Indéterminé : Syndrome de sécrétion inapproprié de l'hormone antidiurétique (SIADH).
Affections cardiaques :
  • Rare : Cardiopathies ischémiques (angor, infarctus du myocarde).
Affections vasculaires :
  • Peu fréquent : Bouffées vasomotrices et refroidissement des extrémités.
  • Rare : Hypotensions sévères et collapsus.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
  • Peu fréquent : Comme avec les autres vinca-alcaloïdes, l'administration de Navelbine a été associée à un bronchospasme.
  • Rare : Pneumopathie interstitielle, en particulier chez les patients traités par Navelbine en association à la mitomycine.
Affections gastro-intestinales :
  • Rare : Pancréatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
  • Rare : Réactions cutanées généralisées.

DCSURDOSAGE (début page)
Symptômes :
Un surdosage avec Navelbine capsule molle peut entraîner une hypoplasie médullaire parfois associée à une infection, une fièvre, un iléus paralytique et des troubles hépatiques.
Procédure d'urgence :
Des mesures générales symptomatiques associées à une transfusion sanguine, l'administration de facteurs de croissance et à un traitement antibiotique à large spectre doivent être mis en place si cela est jugé nécessaire par le médecin. Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandée.
Antidote :
Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage.

PPPHARMACODYNAMIE (début page)
Antinéoplasique cytotoxique de la famille des vinca-alcaloïdes (L : antinéoplasiques et immunomodulateurs ; L01CA04 : vinca-alcaloïdes et analogues).
Navelbine est un cytotoxique antinéoplasique de la famille des vinca-alcaloïdes mais à la différence des autres vinca-alcaloïdes, la partie catharantine de vinorelbine a été structurellement modifiée. Au niveau moléculaire, Navelbine agit sur l'équilibre dynamique de la tubuline au sein de l'appareil microtubulaire de la cellule.
Navelbine inhibe la polymérisation de la tubuline. Elle agit préférentiellement sur les microtubules mitotiques et n'affecte les microtubules axonaux qu'à forte concentration. Le pouvoir spiralisant de la tubuline est inférieur à celui de la vincristine.
Navelbine bloque la mitose en phase G2-M et provoque la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.
La sécurité et l'efficacité de Navelbine dans la population pédiatrique n'ont pas été établies. Des données cliniques issues de deux études de phase II, non contrôlées (simple bras) utilisant la vinorelbine injectable chez 33 et 46 patients pédiatriques atteint de tumeurs solides récurrentes incluant des rhabdomyosarcomes, des sarcomes des tissus mous, des sarcomes d'Ewing, des liposarcomes, des sarcomes synoviaux, des fibrosarcomes, des cancers du système nerveux central, des ostéosarcomes, et des neuroblastomes, à des doses de 30 ou 33,75 mg/m2 jour 1 et 8 toutes les 3 semaines, ou 1 fois par semaine pendant 6 semaines toutes les 8 semaines n'a pas démontré d'efficacité clinique significative. Le profil de toxicité était similaire à celui reporté pour les patients adultes (cf Posologie et Mode d'administration).

PPPHARMACOCINÉTIQUE (début page)
Les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine ont été évalués dans le sang.
Absorption :
Après administration orale, Navelbine est rapidement absorbée et le Tmax est atteint en 1,5 à 3 heures, avec une concentration plasmatique maximale (Cmax) d'environ 130 ng/ml après administration à la dose de 80 mg/m2.
La biodisponibilité absolue est d'environ 40 % et l'ingestion simultanée d'aliments ne modifie pas l'exposition à la vinorelbine.
La vinorelbine orale administrée aux doses de 60 et de 80 mg/m2 se traduit par une exposition sanguine comparable à celle procurée respectivement par des doses de 25 et de 30 mg/m2 de la forme intraveineuse.
La variabilité interindividuelle de l'exposition est équivalente après administration par voie IV et par voie orale.
L'exposition sanguine augmente de manière proportionnelle à la dose pour une dose allant jusqu'à 100 mg/m2.
Distribution :
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 %) ; en revanche, la vinorelbine est fortement liée aux cellules sanguines, en particulier aux plaquettes (78 %).
Le volume de distribution à l'état d'équilibre est important, 21,2 l.kg-1 en moyenne (intervalle 7,5-39,7 l.kg-1), ce qui témoigne d'une large distribution dans l'organisme.
La pénétration de la vinorelbine dans les tissus pulmonaires semble importante, comme en témoigne le rapport moyen des concentrations tissu/plasma, détecté par biopsie chirurgicale pulmonaire, qui est supérieur à 300.
La vinorelbine n'a pas été détectée dans le système nerveux central.
Métabolisme :
Tous les métabolites de la vinorelbine sont formés par l'isoforme CYP3A4 des cytochromes P450 à l'exception de la 4-O-déacétyl-vinorelbine qui semble être formée par les carboxylestérases. La 4-O-déacétylvinorelbine est le seul métabolite actif et le principal métabolite détecté dans le sang.
Aucun sulfo ou glucuronoconjugués n'a été détecté.
Élimination :
La demi-vie d'élimination de la vinorelbine est d'environ 40 h. La clairance sanguine est élevée, proche du débit sanguin hépatique, et son taux est de 0,72 l.h-1.kg-1 (fourchette : 0,32 à 1,26 l.h-1.kg-1).
L'élimination rénale est faible (< 5 % de la dose administrée) et c'est principalement le produit inchangé qui est retrouvé. L'excrétion biliaire est la principale voie d'élimination, tant des métabolites que de la vinorelbine inchangée (principal composé retrouvé).
Populations particulières :
  • Insuffisance rénale :
    Les effets de l'insuffisance rénale sur l'élimination de la vinorelbine n'ont pas été étudiés. Toutefois, étant donné la faible élimination rénale de la vinorelbine, une réduction des doses n'est pas indiquée en cas d'insuffisance rénale.
  • Insuffisance hépatique :
    La pharmacocinétique de la vinorelbine par voie orale n'a pas été modifiée après l'administration de la dose de 60 mg/m2/semaine lors d'insuffisance hépatique légère (bilirubine < 1,5 x ULN, et ALAT et/ou ASAT de 1,5 à 2,5 x ULN), et de la dose de 50 mg/m2/semaine lors d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine de 1,5 à 3 x ULN, quelque soit le niveau d'ALAT ou d'ASAT). Navelbine capsule molle n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, ainsi son utilisation est contre-indiqué chez ces patients (cf Contre-indications).
  • Patients âgés :
    Une étude de l'administration de vinorelbine per os chez des patients âgés (> 70 ans) atteints de CPNPC a démontré que l'âge n''influence pas la pharmacocinétique de la vinorelbine.
    Cependant, sachant que les personnes âgées sont fragiles, il est nécessaire d'être prudent lors de l'augmentation des doses de Navelbine (cf Posologie et Mode d'administration).
Relations entre pharmacocinétique et pharmacodynamie :
Une forte corrélation a été mise en évidence entre l'exposition sanguine et la déplétion des leucocytes ou des polymorphonucléaires neutrophiles (PMN).

PPSÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page)
  • Potentiel mutagène et carcinogène :
    L'interaction de Navelbine avec le fuseau achromatique au cours de la mitose peut entraîner une distribution incorrecte des chromosomes. Dans les études animales, Navelbine administrée par voie intraveineuse a provoqué une aneuploïdie et une polyploïdie. Il est possible que Navelbine puisse également provoquer des effets mutagènes (induction d'une aneuploïdie) chez l'homme.
    Les études de carcinogénicité dans lesquelles Navelbine a été administrée par voie intraveineuse une fois toutes les deux semaines afin d'éviter les effets toxiques du produit se sont révélées négatives.
  • Études de la reproduction : dans les études animales de reproduction, Navelbine s'est révélée embryofoetolétale et tératogène.
    La dose sans effet toxique chez le rat a été de 0,26 mg/kg tous les 3 jours.
    Après administration péri ou postnatale chez le rat à une dose de 1 mg/kg tous les 3 jours par voie IV, un retard de gain pondéral a été observé dans la descendance jusqu'à la 7e semaine de vie.
  • Tolérance pharmacologique : aucun effet hémodynamique n'a été observé chez des chiens traités à la dose maximale tolérée ; seuls des troubles mineurs de la repolarisation, non significatifs, sont apparus comme avec les autres vinca-alcaloïdes testés. Aucun effet sur le système cardiovasculaire n'a été observé chez des primates traités par des doses répétées de vinorelbine pendant 39 semaines.
  • Surdosage chez l'animal : les symptômes du surdosage chez les animaux testés ont consisté en des pertes de poils, un comportement anormal (prostration, somnolence), des lésions pulmonaires, une perte de poids et divers degrés d'aplasie médullaire.

DPMODALITÉS DE CONSERVATION (début page)
Durée de conservation :
3 ans.
A conserver entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur).
Conserver le conditionnement primaire soigneusement fermé.

DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION (début page)
Navelbine capsule molle doit être avalée avec de l'eau, sans mâcher ni sucer la capsule. Il est recommandé de prendre la capsule à la fin d'un repas.
Navelbine capsule molle doit être administrée exclusivement par voie orale.
Pour des raisons de sécurité, toute capsule inutilisée ou endommagée doit être rapportée au prescripteur ou au pharmacien afin d'être détruite conformément à la procédure habituelle en vigueur pour les substances cytotoxiques.
Pour ouvrir le conditionnement sécurisé de Navelbine capsule molle :
  • découper la plaquette avec des ciseaux en suivant le trait noir ;
  • peler doucement le film blanc qui recouvre la plaquette ;
  • appuyer sur le plastique transparent pour expulser la capsule au travers du feuillet d'aluminium.
Pour les précautions d'emploi, cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Un livret d'information et de suivi destiné au patient est fourni par le titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché.
AMM3400936594845 (2001, RCP rév 05.07.2012) 20 mg.
3400936594906 (2001, RCP rév 05.07.2012) 30 mg.
  
Prix :62,68 euros (1 capsule à 20 mg).
91,87 euros (1 capsule à 30 mg).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.


PIERRE FABRE MÉDICAMENT
Laboratoires PIERRE FABRE ONCOLOGIE
45, place Abel-Gance. 92100 Boulogne
Info médic : Tél n° Vert : 08 00 95 05 64 (appel gratuit depuis un poste fixe)
Pharmacovigilance :
Tél : 01 49 10 96 18 (ligne directe)

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