NAXY® comprimés clarithromycine

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)

Comprimé pelliculé à 250 mg (jaune) :  Boîte de 10, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé pelliculé à 500 mg (jaune pâle) :  Boîtes de 10 et de 14, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION (début page)

	p cp
Clarithromycine (DCI)	250 mg
ou	500 mg

Excipients : Cp à 250 mg : croscarmellose sodique, amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalline (Avicel pH 101, pH 102), laque aluminique de jaune de quinoléine, silice hydratée, povidone, acide stéarique, stéarate de magnésium, talc ; cp à 500 mg : croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, dioxyde de silice, povidone, acide stéarique, stéarate de magnésium, talc. Pelliculage : hypromellose 6 cP et 15 cP (cp à 250 mg), hypromellose (cp à 500 mg), propylèneglycol, oléate de sorbitan, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane, laque aluminique de jaune de quinoléine, vanilline, acide sorbique.

DC	INDICATIONS (début page)

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la clarithromycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Elles sont limitées chez l'adulte aux infections dues aux germes définis comme sensibles :

Comprimés à 250 mg et à 500 mg :

• Sinusites aiguës. Compte tenu du profil microbiologique de ces infections, les macrolides sont indiqués lorsqu'un traitement par une bêtalactamine est impossible.
• Exacerbations des bronchites chroniques.
• Pneumopathies communautaires chez des sujets :
  
  • sans facteurs de risques,
  • sans signes de gravité clinique,
  • en l'absence d'éléments cliniques évocateurs d'une étiologie pneumococcique.
  En cas de suspicion de pneumopathie atypique, les macrolides sont indiqués quels que soient la gravité et le terrain.
• Traitement curatif des infections à Mycobacterium avium chez les patients infectés par le VIH (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Comprimé à 250 mg :

• Angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternative au traitement par bêtalactamines particulièrement lorsque celui-ci ne peut être utilisé.
• Surinfections des bronchites aiguës.
• Infections cutanées bénignes : impétigo, impétigénisation des dermatoses, ecthyma, dermohypodermite infectieuse (en particulier érysipèle), érythrasma.
• Infections stomatologiques.

Comprimé à 500 mg :

• En association à un autre antibiotique (amoxicilline ou imidazolé), et à un anti-sécrétoire, éradication de Helicobacter pylori en cas de maladie ulcéreuse gastroduodénale.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

DC	POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)

Adulte ayant des fonctions rénales et hépatiques normales :

Comprimé à 250 mg :

• Angines : 500 mg/jour, en 2 prises par jour.
  La durée du traitement des angines est de 5 jours.
• Infections stomatologiques : 500 mg/jour, en 2 prises par jour.
• Infections cutanées bénignes : 500 mg/jour, en 2 prises par jour.
• Infections bronchiques : 500 mg à 1000 mg/jour selon la sévérité, en 2 prises par jour.
• Sinusites aiguës et pneumopathies : 1000 mg/jour, en 2 prises par jour.
  Coût du traitement journalier : 1,60 à 3,20 euro(s).
  
• Infections à Mycobacterium avium chez les patients VIH(+) :
  • 2000 mg/jour chez le sujet de plus de 50 kg,
  • 1500 mg/jour chez le sujet d'un poids égal ou inférieur à 50 kg, en 2 prises par jour.

Comprimé à 500 mg :

• Sinusites aiguës, exacerbations des bronchites chroniques, pneumopathies communautaires : 1000 mg/jour en deux prises par jour.
  Coût du traitement journalier : 2,98 euro(s) (bte de 10).
  
• Éradication de Helicobacter pylori en cas de maladie ulcéreuse gastroduodénale :
  Sont recommandés les schémas posologiques suivants :
  
  • clarithromycine 500 mg matin et soir, associée à amoxicilline 1000 mg matin et soir, et oméprazole 20 mg matin et soir, pendant 7 jours,
    ou
  • clarithromycine 500 mg matin et soir, associée à amoxicilline 1000 mg matin et soir, et lansoprazole 30 mg matin et soir, pendant 7 jours.
  Coût du traitement journalier : 2,95 euro(s) (bte de 14).
  
  L'amoxicilline peut être remplacée par le métronidazole ou le tinidazole à la posologie de 500 mg matin et soir.
  La trithérapie sera suivie :
  • pour le traitement débuté par l'oméprazole : par 20 mg d'oméprazole par jour pendant 3 semaines supplémentaires en cas d'ulcère duodénal évolutif, ou 3 à 5 semaines supplémentaires en cas d'ulcère gastrique évolutif ;
  • pour le traitement débuté par le lansoprazole : par 30 mg de lansoprazole par jour pendant 3 semaines en cas d'ulcère duodénal évolutif, ou 3 à 5 semaines supplémentaires en cas d'ulcère gastrique évolutif.
  L'efficacité du traitement dépend du respect du schéma posologique, notamment de la prise de la trithérapie durant les 7 premiers jours.
• Infections à Mycobacterium avium chez les patients VIH(+) :
  • 2000 mg/jour chez le sujet de plus de 50 kg,
  • 1500 mg/jour chez le sujet d'un poids égal ou inférieur à 50 kg, en 2 prises par jour.

Insuffisant rénal :

Pour des valeurs de la clairance de la créatinine < 30 ml/min, il peut être recommandé de réduire la posologie de moitié (de 250 mg à 500 mg/jour selon le type d'infection : pour le comprimé à 250 mg) avec une seule administration quotidienne.

Dans l'infection à Mycobacterium avium, il est recommandé d'utiliser une posologie de 1000 mg/jour.

Insuffisant hépatique :

En dehors du traitement des infections à Mycobacterium avium chez les patients VIH(+) pour lequel il est nécessaire de réduire la posologie à 1000 mg/jour, l'emploi de la clarithromycine n'est pas recommandé. Dans les autres cas, et si l'emploi de la clarithromycine est nécessaire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), il ne semble pas utile de modifier les posologies.

Sujet âgé :

Lorsque la fonction rénale est nettement diminuée, il peut être prudent de réduire la posologie.

DC	CONTRE-INDICATIONS (début page)

• Allergie aux macrolides ou à l'un des constituants du médicament.
• Alcaloïdes de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergotamine, méthylergométrine, méthylsergide), cisapride, ivabradine, mizolastine, pimozide, bépridil, sertindole, simvastatine, colchicine, dronédarone (cf Interactions).

DC	MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)

Mises en garde : 
Des colites pseudomembraneuses ont été observées avec pratiquement tous les agents anti-infectieux, dont les macrolides. Elles peuvent être de gravité modérée ou engager le pronostic vital.
Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile sont rapportés avec l'utilisation de nombreux antibiotiques, dont la clarithromycine. La sévérité de ces diarrhées peut aller jusqu'à une colite pseudomembraneuse pouvant être fatale. Il est important que ce diagnostic soit évoqué chez des patients qui présentent une diarrhée pendant ou après la prise d'un antibiotique, puisque des cas ont été observés jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement.
Comme pour d'autres antibiotiques, une utilisation à long terme peut entraîner une augmentation du nombre de bactéries et de champignons résistants. Si une surinfection apparaît, un traitement approprié doit être envisagé.
Dans le traitement des infections à Mycobacterium avium chez les patients VIH(+), et afin de limiter l'émergence de souches résistantes, la clarithromycine doit être utilisée :

• en association à d'autres antibiotiques et non pas en monothérapie,
• uniquement en curatif du fait également de l'absence d'étude en prophylaxie.

Ne pas associer à d'autres médicaments ototoxiques, et en particulier aux aminosides.
La prise concomitante de clarithromycine avec les alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques, l'alfuzosine, le disopyramide, l'ébastine, la fésotérodine, l'halofantrine, la luméfantrine, la toltérodine, les immunosuppresseurs, l'irinotécan, le rivaroxaban et la quétiapine est déconseillée (cf Interactions).
Précautions d'emploi : 

• Un audiogramme devra être réalisé et une modification posologique envisagée en cas de survenue d'acouphènes ou de baisse de l'acuité auditive.
• En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'administration de la clarithromycine n'est pas recommandée. Si elle est nécessaire, elle justifie alors une surveillance régulière des tests hépatiques.
• En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/minute), l'allongement de la demi-vie impose soit un espacement des prises, soit une réduction de la posologie.
• Chez le sujet âgé, l'allongement de la demi-vie et l'augmentation des surfaces sous courbes des concentrations plasmatiques n'impliquent théoriquement pas de surveillance particulière, compte tenu de la durée courte du traitement (cf Pharmacocinétique : Excrétion).
• Il convient de penser à la possible résistance croisée entre la clarithromycine et les autres macrolides, et d'autres antibiotiques tels que la lincomycine et la clindamycine.

DC	INTERACTIONS (début page)

Interactions médicamenteuses : 

Inhibiteurs du CYP3A4 :

Certains médicaments possèdent la capacité d'inhiber fortement le cytochrome P450-3A4, une enzyme qui intervient dans le métabolisme de nombreux médicaments. Lorsque l'activité de cette enzyme est inhibée, elle n'est plus en mesure de métaboliser le médicament qui va alors s'accumuler. Si la marge thérapeutique de ce médicament est étroite et qu'il n'y a pas d'autre voie métabolique efficace, le risque d'observer une interaction cliniquement significative devient élevé.

Contre-indiquées : 

Cf Contre-indications.

• Alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteurs (dihydroergotamine, ergotamine, méthylergométrine, méthysergide) : risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou de poussées hypertensives.
• Bépridil : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
• Colchicine : augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquences potentiellement fatales.
• Cisapride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
• Dronédarone : augmentation importante des concentrations de dronédarone par diminution de son métabolisme.
• Ivabradine : augmentation des concentrations plasmatiques de l'ivabradine et par conséquent de ses effets indésirables (inhibition de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur).
• Mizolastine : risque de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
• Pimozide : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
• Sertindole : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
• Simvastatine : risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant.

Déconseillées : 

Cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

• Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide) : augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage.
• Alfuzosine : risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de l'alfuzosine et de ses effets indésirables.
• Disopyramide : risque de majoration des effets indésirables du disopyramide ; hypoglycémies sévères, allongement de l'intervalle du QT et troubles du rythme ventriculaire graves, notamment à type de torsades de pointes. Surveillance clinique, biologique et électrocardiographique régulière.
• Ébastine : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire chez les sujets prédisposés (syndrome du QT long, congénital).
• Fésotérodine : augmentation des concentrations de fésotérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.
• Halofantrine : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le macrolide. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
• Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus) : augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique. En cas d'association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.
• Irinotécan : risque de majoration des effets indésirables de l'irinotécan par augmentation des concentrations plasmatiques de son métabolite actif.
• Luméfantrine : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le torsadogène associé. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
• Quétiapine : augmentation importante des concentrations de quétiapine, avec risque de surdosage.
• Rivaroxaban : augmentation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec majoration du risque de saignement.
• Toltérodine : augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.

Nécessitant des précautions d'emploi : 

• Anticoagulants oraux : augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.
• Atazanavir : augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et inhibition de la formation de son métabolite actif. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
• Atorvastatine : risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant. Utiliser des doses plus faibles d'hypocholestérolémiant. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.
• Carbamazépine : augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage par inhibition de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.
• Darifénacine : augmentation des concentrations de darifénacine, avec risque de majoration de ses effets indésirables. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de darifénacine.
• Dabigatran : augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec majoration du risque de saignement. Surveillance clinique et adaptation de la posologie du dabigatran si nécessaire.
• Digoxine : élévation de la digoxinémie par augmentation de l'absorption de la digoxine. Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant le traitement par la clarithromycine et après son arrêt.
• Solifénacine : augmentation des concentrations de solifénacine, avec risque de surdosage. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de solifénacine.
• Vardénafil : augmentation importante des concentrations plasmatiques de vardénafil avec risque d'hypotension sévère. Diminution de la posologie de vardénafil.
• Vérapamil : bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculoventriculaire, par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l'inhibiteur. Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par l'inhibiteur, et après son arrêt, le cas échéant.
• Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (sildénafil, tadalafil sauf vardénafil) : augmentation des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de la PDE5, avec risque d'hypotension. Débuter le traitement par l'inhibiteur de la PDE5 à la dose minimale.
• Pravastatine : augmentation de la concentration plasmatique de la pravastatine par la clarithromycine. Surveillance clinique et biologique pendant le traitement par l'antibiotique.
• Rifabutine : risque d'augmentation des effets indésirables de la rifabutine (uvéites) par augmentation de ses concentrations et de celles de son métabolite actif par la clarithromycine. De plus, augmentation du métabolisme de la clarithromycine par la rifabutine, avec augmentation des concentrations de son métabolite actif. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
• Ritonavir : augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et de son métabolite actif par diminution de son métabolisme hépatique par le ritonavir. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
• Glibenclamide, glimépiride : risque d'hypoglycémie par augmentation de l'absorption et des concentrations plasmatiques de l'antidiabétique. Prévenir le patient, renforcer l'auto surveillance glycémique et adapter éventuellement la posologie du sulfamide hypoglycémiant pendant le traitement par la clarithromycine.
• Inhibiteurs des tyrosine kinases : risque de majoration des effets indésirables des inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés par le CYP 3A par diminution de leur métabolisme. Surveillance clinique.
• Triazolobenzodiazépines (midazolam, triazolam) : augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam ou de triazolam par diminution de leur métabolisme hépatique avec majoration de la sédation. Surveillance clinique et réduction de la posologie de midazolam ou de triazolam pendant le traitement par la clarithromycine.

A prendre en compte :

• Dexaméthasone : augmentation des concentrations plasmatiques de la dexaméthasone par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur enzymatique, avec risque d'apparition d'un syndrome cushingoïde.
• Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline) : risque d'augmentation de la théophyllinémie, particulièrement chez l'enfant.
• Venlafaxine : augmentation des concentrations de venlafaxine avec risque de surdosage.
• Zolpidem : légère augmentation des effets sédatifs du zolpidem.
• Zopiclone : légère augmentation des effets sédatifs de la zopiclone.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR : 
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

DC	FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page)

Grossesse : 
Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser la clarithromycine au cours de la grossesse. En effet, les données cliniques sur un nombre limité de grossesses sont rassurantes mais les études chez la souris ont mis en évidence un effet malformatif (fentes palatines) à la dose de 1000 mg/kg. En cas d'exposition au 1^er trimestre de la grossesse, une surveillance prénatale peut être envisagée.

Allaitement : 
Bien qu'il n'y ait pas de données concernant le passage de la clarithromycine dans le lait maternel, le fait que les macrolides qui ont été étudiés passent dans le lait indique que le passage de la clarithromycine dans le lait maternel ne peut être exclu.
L'allaitement est possible en cas de prise de clarithromycine, toutefois, interrompre l'allaitement (ou le médicament) en cas de survenue de troubles digestifs chez le nouveau-né.
En cas de prise de cisapride par le nouveau-né ou le nourrisson allaité, l'administration de clarithromycine à la mère est contre-indiquée par mesure de prudence, en raison du risque potentiel d'interaction chez l'enfant (torsades de pointes).

DC	EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

• Troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements, gastralgies, diarrhée, colite à Clostridium difficile, candidose buccale, glossite, coloration (noire) de la langue, stomatite.
• Bien qu'aucun lien n'ait pu être formellement établi, des cas de colorations dentaires, habituellement réversibles avec des soins dentaires, ont été rapportés.
• Troubles du système immunitaire : des réactions cutanées bulleuses, dont d'exceptionnels érythèmes polymorphes, syndromes de Stevens-Johnson et syndromes de Lyell, ont été rapportées.
• Troubles hépatobiliaires : augmentation généralement transitoire des transaminases ASAT-ALAT et des phosphatases alcalines, pouvant aboutir exceptionnellement à une cytolyse et/ou cholestase symptomatiques.
• Troubles cardiaques : allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes, tachycardie ventriculaire.
• Troubles de l'oreille interne : des cas d'acouphènes et d'hypoacousie, en règle générale réversibles à l'arrêt du traitement, ont été rapportés à une posologie supérieure ou égale à 1 g/jour sur des périodes de traitement prolongées.
• Troubles neurologiques : vertiges, de rares cas de dysgueusies d'anosmie et d'agueusie ont été rapportés.
• Lors de la surveillance postmarketing, des cas de dépression ont été rapportés.
• Troubles rénaux : des cas de néphrites interstitielles ont été rapportés coïncidant avec l'usage de la clarithromycine.
• Troubles musculosquelettiques : myalgies.

DC	SURDOSAGE (début page)

Conduite à tenir en cas de surdosage : lavage gastrique et traitement symptomatique.

PP	PHARMACODYNAMIE (début page)

Antibiotiques antibactériens de la famille des macrolides (J : anti-infectieux).
La clarithromycine est un antibiotique bactérien, dérivé semi-synthétique de l'érythromycine A, de la famille des macrolides (en C14).

Spectre d'activité antibactérienne :

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

Recommandations EUCAST (2011-01-05 ; v 1.3) :

• Staphylococcus : S <= 1 mg/l et R > 2 mg/l.
• Streptococcus A, B, C, G : S <= 0,25 mg/l et R > 0,5 mg/l.
• Streptococcus pneumoniae : S <= 0,25 mg/l et R > 0,5 mg/l.
• Haemophilus influenzae : S <= 1 mg/l et R > 32 mg/l.
• Moraxella catarrhalis : S <= 0,25 mg/l et R > 0,5 mg/l.

La clarithromycine est utilisée pour éradiquer Helicobacter pylori ; la CMI est <= 0,25 µg/ml, elle a été établi par le CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute).

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, la fréquence de résistance acquise en France (> 10 % ; valeurs extrêmes) est indiquée entre parenthèses.

Espèces sensibles :

• Aérobies à Gram + : Bacillus cereus, Corynebacterium diphtheriae, entérocoques (50-70 %), lactobacillus, Rhodococcus equi, staphylococcus méti-S, staphylococcus méti-R^* (70-80 %), streptococcus B, streptococcus non groupable (30-40 %), Streptococcus pneumoniae (35-70 %), Streptococcus pyogenes (16-31 %).
• Aérobies à Gram - : Bordetella pertussis, Branhamella catarrhalis, campylobacter, Helicobacter pylori (10-20 %), legionella, moraxella, neisseria.
• Anaérobies : actinomyces, bacteroides (30-60 %), eubacterium, mobiluncus, peptostreptococcus (30-40 %), porphyromonas, prevotella, Propionibacterium acnes.
• Autres : Borrelia burgdorferi, chlamydia, coxiella, leptospires, mycobactéries, Mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum.

Espèces modérément sensibles (in vitro de sensibilité intermédiaire) :

• Aérobies à Gram - : Haemophilus influenzae^**, Neisseria gonorrhoeae.
• Anaérobies : Clostridium perfringens.
• Autres : Ureaplasma urealyticum.

Espèces résistantes :

• Aérobies à Gram + : Corynebacterium jeikeium, Nocardia asteroides.
• Aérobies à Gram - : acinetobacter, entérobactéries, pseudomonas.
• Anaérobies : fusobacterium, leptotrichia.
• Autres : Mycoplasma hominis.

La clarithromycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.

^*  La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

^**  Haemophilus influenzae : l'activité de la 14-hydroxy-clarithromycine est supérieure à celle de la clarithromycine. Des travaux réalisés in vitro ont suggéré une activité additive de la 14-hydroxy-clarithromycine et de la molécule mère vis-à-vis d'Haemophilus influenzae.

PP	PHARMACOCINÉTIQUE (début page)

Absorption :

L'antibiotique est retrouvé dans le sérum dès la 60^e minute. Après une prise unique de 250 mg, le pic sérique se situe vers 1,7 heure pour la clarithromycine et 2,2 heures pour son métabolite 14-hydroxylé.

La biodisponibilité absolue est de 55 %. L'absorption du comprimé n'est pas influencée par la prise d'aliments.

Distribution :

Les concentrations sériques^* de la molécule mère et du métabolite, ainsi que l'activité antibactérienne totale (dosage microbiologique^** ) chez le sujet normal à l'état d'équilibre (vers J4) après prises répétées, sont les suivantes (coefficient d'accumulation : 1,5 à 2) :

	Cmax* clarithromycine	Cmax* 14-OH clarithromycine	Cmax** activité biologique
250 mg 2 fois/j	0,9 µg/ml	0,6 µg/ml	1,5 µg/ml
500 mg 2 fois/j	2,4 µg/ml	0,66 µg/ml	2,8 µg/ml

^*  Dosage par méthode HPLC.

^**  Dosage par méthode microbiologique.

En administration répétée, à la 12^e heure, les concentrations résiduelles sont d'environ 0,2 µg/ml après 250 mg et 0,7 µg/ml après 500 mg. A la dose de 250 mg, la demi-vie d'élimination de la clarithromycine est de 3,8 heures et celle de la 14-hydroxy-clarithromycine de 5,8 heures. Après prises répétées, l'état d'équilibre est atteint le 4^e jour.

Liaison aux protéines :

Le pourcentage de liaison aux protéines sériques de la clarithromycine varie de 72 à 67 % et celui du métabolite actif est de 57 à 48 % en fonction des concentrations plasmatiques.

Diffusion tissulaire :

Le volume de distribution est d'environ de 2 à 4 l/kg. Après 5 doses de 250 mg, des concentrations de 8,8 µg/ml sont atteintes dans le poumon, 1,11 µg/ml dans les amygdales et environ 0,9 µg/ml dans les liquides interstitiels.

La clarithromycine et son métabolite actif se concentrent dans la salive, le tissu gingival et l'os alvéolaire. Les concentrations en clarithromycine ont été mesurées chez l'homme dans le sérum et ces différents milieux, 2 heures après administration de 250 mg de clarithromycine 2 fois par jour pendant 3 jours. Les résultats obtenus, exprimés en µg/ml ou µg/g, sont les suivants :

Concentrations	Sérum	Salive	Gencive saine	Gencive inflammatoire	Os alvéolaire
Clarithromycine	1,68 ± 0,40	2,22 ± 0,93	2,90 ± 0,91	3,65 ± 1,10	2 ± 0,37

Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).

Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme.

Ces propriétés expliquent l'activité de la clarithromycine sur les bactéries intracellulaires.

La clarithromycine et la 14-OH clarithromycine passent dans le lait maternel. Le rapport des concentrations aux taux plasmatiques est respectivement de 24 et 63 %.

Biotransformation :

La clarithromycine est biotransformée en 3 métabolites : la descladinosyl-clarithromycine, la N-déméthyl-clarithromycine et le dérivé 14-hydroxylé. Ce dernier métabolite est prédominant tant au plan quantitatif que qualitatif puisqu'il possède une activité antibactérienne propre. Le métabolisme de la clarithromycine est saturable aux posologies élevées. L'augmentation des posologies et la multiplication des prises entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine proportionnellement plus importante que celle des doses et une diminution de la fraction de 14-OH clarithromycine (à l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques de 14-OH clarithromycine sont d'environ 2/3 de celles de la molécule mère après 250 mg x 2 et d'environ 27 % après 500 mg x 2 (cf Distribution).

Excrétion :

La clarithromycine est excrétée par le foie et le rein.

Chez l'homme, après une dose unique de 250 mg per os, 37,9 % de la dose sont excrétés dans les urines, dont 18,4 % sous forme de clarithromycine et 13,7 % sous forme de dérivé 14-hydroxylé. Quelle que soit la dose, la clarithromycine libre et le dérivé 14-hydroxylé représentent l'essentiel de l'excrétion urinaire de la clarithromycine.

L'élimination fécale d'une dose unique de 250 mg est de 40,2 %, la molécule mère représentant 4,4 % de la dose. L'essentiel de la clarithromycine est éliminé sous forme de métabolites.

L'augmentation des doses accroît l'élimination urinaire ainsi que la fraction de clarithromycine inchangée.

En cas d'insuffisance rénale, l'excrétion de la clarithromycine et surtout de la 14-OH clarithromycine est diminuée avec une élévation des concentrations maximales, des concentrations résiduelles, des surfaces sous courbes et de la quantité de 14-OH clarithromycine formée. Lorsque la clairance est inférieure à 30 ml/min, la demi-vie d'élimination est multipliée par 3 pour la clarithromycine et multipliée par 4 pour la 14-OH clarithromycine avec un risque d'accumulation important.

En cas d'insuffisance hépatique, la formation de 14-OH clarithromycine est diminuée et ses concentrations sériques et ses surfaces sous courbes réduites. Cependant, il existe une augmentation de l'élimination rénale de la clarithromycine et il n'y a pas d'accumulation.

Chez le sujet âgé (> 65 ans), il existe une augmentation des Cmax et des concentrations résiduelles liée à un allongement de la demi-vie de la clarithromycine (> 7,7 h) et surtout du métabolite 14-hydroxylé (14 h). Les surfaces sous courbes des concentrations plasmatiques de clarithromycine sont doubles de celles observées chez le sujet adulte jeune.

DP	MODALITÉS DE CONSERVATION (début page)

Durée de conservation :

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)

LISTE I

AMM	3400933417246 (1991, RCP rév 13.07.2011) 10 cp à 250 mg.
	3400934873621 (1994, RCP rév 13.07.2011) 10 cp à 500 mg.
	3400934097416 (1998, RCP rév 13.07.2011) 14 cp à 500 mg.

Prix :	8,00 euros (10 comprimés à 250 mg).
	14,91 euros (10 comprimés à 500 mg).
	20,65 euros (14 comprimés à 500 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

CEPHALON FRANCE
20, rue Charles-Martigny. 94700 Maisons-Alfort
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