NOVORAPID® insuline asparte

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)

NovoRapid : 
Solution injectable SC à 100 U/ml (limpide, incolore et aqueuse) : Flacon de 10 ml, obturé par un disque et un opercule de sécurité inviolable.



NovoRapid FlexPen : 
Solution injectable SC à 100 U/ml (limpide, incolore et aqueuse) : Cartouches de 3 ml en stylo injecteur multidose prérempli jetable, boîte de 5.


NovoRapid Penfill : 
Solution injectable SC à 100 U/ml (limpide, incolore et aqueuse) : Cartouches de 3 ml, boîte de 5.

COMPOSITION (début page)

NovoRapid : 

	p flacon
Insuline asparte* (DCI)	1000 U

NovoRapid FlexPen : 

	p stylo
Insuline asparte* (DCI)	300 U

NovoRapid Penfill : 

	p cartouche
Insuline asparte* (DCI)	300 U

Excipients (communs) : glycérol, phénol, métacrésol, chlorure de zinc, phosphate disodique dihydraté, chlorure de sodium, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH), eau ppi.

1 ml de solution contient 100 U d'insuline asparte, équivalant à 3,5 mg.
100 U de NovoRapid contiennent approximativement 30 µmol de sodium, c'est-à-dire que NovoRapid contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose et est donc essentiellement considéré « sans sodium ».

^* Produite dans Saccharomyces cerevisiae par la technique de l'ADN recombinant.

DC	INDICATIONS (début page)

Traitement du diabète de l'adulte, de l'adolescent et de l'enfant âgé de 2 ans et plus.

DC	POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)

Posologie : 
La teneur en insuline des analogues de l'insuline, y compris l'insuline asparte, est exprimée en unités (U), alors que la teneur en insuline de l'insuline humaine est exprimée en unités internationales (UI).
La posologie de NovoRapid dépend de chaque individu et est déterminée en fonction des besoins du patient. En règle générale, NovoRapid s'utilise en association avec une insuline à action intermédiaire ou prolongée. De plus, NovoRapid peut être utilisé en perfusion sous-cutanée continue d'insuline (PSCI) dans une pompe ou être administré par voie intraveineuse par un professionnel de santé. Un contrôle glycémique et un ajustement de la dose de l'insuline sont recommandés afin d'obtenir un équilibre glycémique optimal.
Les besoins individuels en insuline chez l'adulte et chez l'enfant se situent généralement entre 0,5 et 1,0 U/kg/jour. En cas d'administration dans un schéma de type basal-bolus, 50 à 70 % de ces besoins peuvent être couverts par NovoRapid et le restant par de l'insuline à action intermédiaire ou prolongée.
Un ajustement de la dose peut être nécessaire si le patient augmente son activité physique, modifie son régime alimentaire ou en cas de maladie concomitante.

Populations particulières :

Sujet âgé (>= 65 ans) :

NovoRapid peut être utilisé chez les sujets âgés. Comme pour toutes les insulines, il est nécessaire d'intensifier le contrôle glycémique et d'ajuster la dose d'insuline asparte de façon individuelle chez les patients âgés.

Sujet atteint de troubles rénaux ou hépatiques :

Les troubles rénaux ou hépatiques peuvent réduire les besoins du patient en insuline. Comme pour toutes les insulines, il est nécessaire d'intensifier le contrôle glycémique et d'ajuster la dose d'insuline asparte de façon individuelle chez les patients atteints de troubles rénaux ou hépatiques.

Population pédiatrique :

Chez les enfants et les adolescents âgés de 2 ans et plus, NovoRapid peut être préféré à l'insuline humaine soluble dans le cas où un délai d'action rapide peut se révéler utile comme, par exemple, pour planifier les injections par rapport aux repas (cf Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).

Aucune étude clinique avec NovoRapid n'a été réalisée chez l'enfant de moins de 2 ans. NovoRapid ne pourra être utilisé chez ces patients que sous contrôle médical attentif.

En remplacement d'autres insulines :

Lors du remplacement d'autres insulines, un ajustement de la dose de NovoRapid et de l'insuline basale pourra être nécessaire. NovoRapid présente un délai d'action plus rapide et une durée d'action plus courte que l'insuline humaine soluble. En cas d'injection sous-cutanée dans la paroi abdominale, l'insuline commence à agir dans les 10-20 minutes qui suivent l'injection. Son effet maximal apparaît de 1 à 3 heures après injection. Sa durée d'action est de 3 à 5 heures.

Il est recommandé de surveiller attentivement la glycémie lors du changement de traitement et durant les premières semaines (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Mode d'administration : 
NovoRapid est un analogue de l'insuline d'action rapide.
NovoRapid est administré par voie sous-cutanée par injection dans la paroi abdominale, la cuisse, le haut du bras, la région deltoïde ou la région fessière. Une rotation des sites d'injection devra toujours être effectuée au sein d'une même région afin de diminuer le risque de développer une lipodystrophie. Comme pour toutes les insulines, l'absorption est plus rapide si l'injection est effectuée en sous-cutané dans la paroi abdominale plutôt que dans un autre site d'injection. Quel que soit le site d'injection, le délai d'action de NovoRapid reste plus rapide que celui de l'insuline humaine. Comme pour toutes les insulines, la durée d'action varie en fonction de la dose, du site d'injection, du débit sanguin, de la température et de l'intensité de l'activité physique.
En raison de son délai d'action plus rapide, NovoRapid doit généralement être administré immédiatement avant un repas. Si nécessaire, NovoRapid peut être injecté peu après un repas.

• Administration avec une seringue :
  Les flacons de NovoRapid doivent être utilisés avec des seringues à insuline portant une graduation adéquate.
  Le flacon de NovoRapid est accompagné d'une notice dont les instructions détaillées doivent être respectées.
• Administration avec FlexPen :
  NovoRapid FlexPen est un stylo prérempli conçu pour être utilisé avec les aiguilles à usage unique NovoFine ou NovoTwist d'une longueur maximale de 8 mm. FlexPen permet d'injecter 1 à 60 unités par paliers de 1 unité.
  NovoRapid FlexPen a un code couleur et est accompagné d'une notice dont les instructions détaillées doivent être respectées.
• Administration avec un système d'administration d'insuline :
  NovoRapid Penfill est conçu pour être utilisé avec les systèmes d'administration d'insuline Novo Nordisk et les aiguilles NovoFine ou NovoTwist.
  NovoRapid Penfill est accompagné d'une notice dont les instructions détaillées doivent être respectées.

Perfusion sous-cutanée continue d'insuline (PSCI) :

NovoRapid peut être administré par PSCI à l'aide d'une pompe à perfusion d'insuline. La PSCI doit être administrée dans la paroi abdominale. Les sites de perfusion doivent être alternés.

En cas d'utilisation dans une pompe à perfusion d'insuline, NovoRapid ne doit jamais être mélangé à une autre insuline.

Les patients traités par PSCI recevront des instructions détaillées sur l'utilisation de la pompe et utiliseront le réservoir et la tubulure adaptés à la pompe (cf Modalités de manipulation et d'élimination). Le matériel de perfusion (tubulure et canule) doit être remplacé conformément aux instructions données dans la notice d'information jointe au matériel de perfusion.

Lorsque NovoRapid est administré par PSCI, le patient doit disposer d'un autre système d'administration d'insuline qu'il utilisera en cas de panne de la pompe.

Voie intraveineuse :

Si nécessaire, NovoRapid peut être administré par voie intraveineuse par des professionnels de santé.

Par voie intraveineuse, les systèmes de perfusion contenant NovoRapid 100 U/ml à des concentrations d'insuline asparte allant de 0,05 U/ml à 1,0 U/ml dans des solutés de perfusion de chlorure de sodium à 0,9 %, de glucose à 5 ou 10 % avec 40 mmol/l de chlorure de potassium restent stables à température ambiante durant 24 heures dans une poche à perfusion en polypropylène.

Malgré leur stabilité dans le temps, une certaine quantité d'insuline s'adsorbera dès le départ à la poche à perfusion. La glycémie doit être contrôlée durant la perfusion d'insuline.

DC	CONTRE-INDICATIONS (début page)

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (cf Composition).

DC	MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)

Avant de voyager dans des pays avec des fuseaux horaires différents, le patient devra consulter son médecin dans la mesure où il devra éventuellement prendre son insuline et ses repas à des horaires différents.

Hyperglycémie :

Une posologie inadaptée ou un arrêt du traitement, en particulier chez les diabétiques de type 1, peut entraîner une hyperglycémie et une acidocétose diabétique.

En général, les premiers symptômes de l'hyperglycémie apparaissent progressivement, en quelques heures ou quelques jours. Il s'agit d'une sensation de soif, de mictions plus fréquentes, de nausées, de vomissements, de somnolence, de sécheresse et rougeur cutanées, de sécheresse buccale, de perte d'appétit et d'odeur acétonique de l'haleine. Dans le diabète de type 1, les épisodes hyperglycémiques non traités peuvent éventuellement conduire à une acidocétose diabétique, potentiellement létale.

Hypoglycémie :

L'omission d'un repas ou un exercice physique important non prévu peut entraîner une hypoglycémie.

Une hypoglycémie peut survenir si la dose d'insuline est trop élevée pour les besoins du patient. En cas d'hypoglycémie ou si une hypoglycémie est suspectée, NovoRapid ne doit pas être injecté. Après stabilisation de la glycémie du patient, un ajustement de la dose devra être envisagé (cf Effets indésirables, Surdosage).

Les patients dont le contrôle glycémique est nettement amélioré, par exemple dans le cadre d'une insulinothérapie intensifiée, peuvent constater un changement des signes précurseurs habituels d'hypoglycémie et doivent être avertis de cette éventualité. Les signes précurseurs habituels peuvent disparaître chez les patients présentant un diabète ancien.

Compte tenu du mécanisme d'action (pharmacodynamie) des analogues de l'insuline à action rapide, un épisode hypoglycémique peut survenir plus rapidement après l'injection de cette insuline qu'après l'injection d'une insuline humaine soluble.

Dans la mesure où NovoRapid doit être administré immédiatement avant ou après un repas, il faudra tenir compte de son délai d'action rapide chez les patients atteints de maladies concomitantes ou prenant d'autres traitements et chez lesquels l'absorption de nourriture est susceptible d'être retardée.

Les maladies concomitantes, en particulier les infections et états fébriles, augmentent généralement les besoins en insuline du patient. Les maladies concomitantes au niveau des reins, du foie ou des glandes surrénales, hypophysaire ou thyroïde peuvent nécessiter un ajustement de la dose d'insuline.

Si le patient change de type d'insuline, les symptômes précurseurs d'hypoglycémie peuvent être modifiés ou devenir moins prononcés que ceux survenus avec sa précédente insuline.

En remplacement d'autres insulines :

En cas de changement de type ou de marque d'insuline, le patient devra faire l'objet d'un suivi médical attentif. Les changements de concentration, de marque (fabricant), de type, d'origine (animale, insuline humaine ou analogue de l'insuline humaine) et/ou de méthode de fabrication (ADN recombinant ou insuline d'origine animale) peuvent nécessiter un changement de dose. Les patients qui passent à NovoRapid en remplacement d'un autre type d'insuline pourront nécessiter une augmentation du nombre d'injections quotidiennes ou une modification de la dose par rapport à leurs insulines habituelles. Si un ajustement de la posologie s'avère nécessaire, il pourra être effectué dès la première injection ou pendant les premières semaines ou les premiers mois.

Réactions au site d'injection :

Comme avec toute insulinothérapie, des réactions au site d'injection peuvent survenir et se traduisent par l'un des signes suivants : douleur, rougeur, urticaire, inflammation, ecchymose, tuméfaction et prurit. Une rotation continue des sites d'injection dans une même région peut aider à diminuer le risque de développer ces réactions. Ces réactions disparaissent généralement en l'espace de quelques jours à quelques semaines. Dans de rares cas, les réactions au site d'injection peuvent nécessiter l'arrêt de NovoRapid.

Association de NovoRapid avec la pioglitazone :

Des cas d'insuffisance cardiaque ont été rapportés lorsque la pioglitazone était utilisée en association avec de l'insuline, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de survenue d'une insuffisance cardiaque. Ceci doit être pris en compte si un traitement associant la pioglitazone et NovoRapid est envisagé. Si une telle association est instaurée, il sera nécessaire de surveiller, chez ces patients, la survenue de signes et de symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids et d'oedème. La pioglitazone devra être arrêtée si une aggravation des symptômes d'insuffisance cardiaque survient.

DC	INTERACTIONS (début page)

Un certain nombre de médicaments sont connus pour interagir avec le métabolisme du glucose.
Les substances suivantes peuvent réduire les besoins en insuline du patient : antidiabétiques oraux, inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), bêtabloquants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), salicylés, stéroïdes anabolisants et sulfamides.
Les substances suivantes peuvent augmenter les besoins en insuline du patient : contraceptifs oraux, thiazidiques, glucocorticoïdes, hormones thyroïdiennes, sympathomimétiques, hormone de croissance et danazol.
Les bêtabloquants peuvent masquer les symptômes d'hypoglycémie.
L'octréotide et le lanréotide peuvent accroître ou réduire les besoins en insuline.
L'alcool peut intensifier ou réduire l'effet hypoglycémiant de l'insuline.

DC	FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page)

Grossesse : 
NovoRapid (insuline asparte) peut être utilisé pendant la grossesse. Les données de deux essais cliniques randomisés contrôlés (322 et 27 femmes enceintes exposées) ne montrent pas d'effets délétères de l'insuline asparte sur la grossesse ou sur la santé du foetus/nouveau-né en comparaison à l'insuline humaine (cf Pharmacodynamie).
Chez la femme enceinte diabétique (diabète de type 1, diabète de type 2 ou diabète gestationnel), il est recommandé d'intensifier le contrôle glycémique et la surveillance tout au long de la grossesse ainsi qu'en cas de projet de grossesse. Les besoins en insuline chutent habituellement au cours du premier trimestre, puis augmentent au cours des deuxième et troisième trimestres. Après l'accouchement, les besoins en insuline reviennent généralement rapidement au niveau antérieur à la grossesse.

Allaitement : 
L'administration de NovoRapid pendant l'allaitement ne fait l'objet d'aucune restriction.
L'insulinothérapie de la mère qui allaite ne présente aucun risque pour le bébé. Il peut cependant être nécessaire d'adapter la dose de NovoRapid.
Fécondité : 
Les études de reproduction effectuées chez l'animal n'ont pas révélé de différences entre l'insuline asparte et l'insuline humaine sur la fécondité.

DC	CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)

Les capacités de concentration et les réflexes du patient peuvent être diminués en cas d'hypoglycémie. Ceci pourrait constituer un risque dans les situations où ces facultés sont indispensables (par exemple, la conduite automobile ou l'utilisation de machines).
Les patients doivent être informés des précautions à prendre afin d'éviter toute hypoglycémie pendant la conduite de véhicules. Ceci est particulièrement important chez les patients peu ou mal familiarisés avec les signes précurseurs d'hypoglycémie ou sujets à de fréquents épisodes hypoglycémiques. Dans de telles circonstances, l'aptitude à conduire des véhicules doit être réévaluée.

DC	EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

Résumé du profil de tolérance :

Les effets indésirables observés chez les patients traités par NovoRapid sont le plus souvent dus à l'action pharmacologique de l'insuline.

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté lors du traitement est l'hypoglycémie. La fréquence des hypoglycémies varie en fonction de la population de patients, des doses utilisées et du niveau du contrôle glycémique, voir le paragraphe Description de certains effets indésirables ci-dessous.

Au début du traitement par insuline, des anomalies de la réfraction, des oedèmes et des réactions au site d'injection (douleur, rougeur, urticaire, inflammation, ecchymose, tuméfaction et prurit au site d'injection) peuvent survenir. Ces réactions sont habituellement transitoires. Une amélioration rapide de l'équilibre glycémique peut être associée à une neuropathie douloureuse aiguë qui est habituellement réversible. Une intensification de l'insulinothérapie avec une amélioration soudaine de l'équilibre glycémique peut être associée à une aggravation transitoire de la rétinopathie diabétique, tandis que l'amélioration de l'équilibre glycémique à long terme diminue le risque de progression de la rétinopathie diabétique.

Liste tabulée des effets indésirables :

Les effets indésirables répertoriés ci-dessous sont issus des données des essais cliniques et classés par fréquence MedDRA et selon le système de classification par organe. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Affections du système immunitaire
Peu fréquent	Urticaire, rash, éruptions
Très rare	Réactions anaphylactiques*
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent	Hypoglycémie*
Affections du système nerveux
Rare	Neuropathie périphérique (neuropathie douloureuse)
Affections oculaires
Peu fréquent	Anomalies de la réfraction, rétinopathie diabétique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent	Lipodystrophie*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent	Réactions au site d'injection, oedème

^*  Voir le paragraphe Description de certains effets indésirables.

Description de certains effets indésirables :

Réactions anaphylactiques :

La survenue de réactions d'hypersensibilité généralisée (notamment éruptions cutanées généralisées, démangeaisons, sueurs, troubles gastro-intestinaux, oedème angioneurotique, difficultés respiratoires, palpitations et baisse de la pression artérielle) est très rare, mais ces réactions peuvent potentiellement menacer le pronostic vital.

Hypoglycémie :

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté est l'hypoglycémie. Celle-ci survient lorsque la dose d'insuline est trop importante par rapport aux besoins insuliniques. L'hypoglycémie sévère peut entraîner une perte de connaissance et/ou des convulsions, et peut causer une altération transitoire ou définitive des fonctions cérébrales, voire le décès. Les symptômes de l'hypoglycémie surviennent habituellement de manière soudaine. Ils peuvent inclure : sueurs froides, pâleur et froideur cutanée, fatigue, nervosité ou tremblement, anxiété, asthénie ou faiblesse inhabituelles, confusion, difficulté de concentration, somnolence, sensation de faim excessive, troubles visuels, maux de tête, nausées et palpitations.

Lors des essais cliniques, la fréquence des hypoglycémies a varié en fonction de la population de patients, des doses utilisées et du niveau du contrôle glycémique. Pendant les essais cliniques, le taux global d'hypoglycémie n'a pas été différent entre les patients traités par l'insuline asparte et ceux traités par l'insuline humaine.

Lipodystrophie :

La lipodystrophie (notamment la lipohypertrophie, la lipoatrophie) peut survenir au niveau du site d'injection. Une rotation continue des sites d'injection dans une même région peut aider à diminuer le risque de développer ces réactions.

Population pédiatrique :

D'après les données post-commercialisation et les essais cliniques, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables observés dans la population pédiatrique ne montrent pas de différences avec une plus grande expérience acquise dans la population générale.

Autres populations particulières :

D'après les données post-commercialisation et les essais cliniques, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables observés chez les patients âgés et chez les patients atteints de troubles rénaux ou hépatiques ne montrent pas de différences avec une plus grande expérience acquise dans la population générale.

DC	SURDOSAGE (début page)

Pour les insulines, il n'existe pas de définition spécifique du surdosage. Cependant, une hypoglycémie peut évoluer par étapes successives si de trop fortes doses sont administrées par rapport aux besoins du patient :

• Les épisodes d'hypoglycémie modérée peuvent être traités par administration orale de glucose ou de produits sucrés. On conseille donc aux patients diabétiques d'avoir toujours sur eux des produits sucrés.
• Les épisodes d'hypoglycémie sévère, avec perte de connaissance, peuvent être traités par administration intramusculaire ou sous-cutanée de glucagon (0,5 à 1 mg) par une personne formée à cet effet ou par administration intraveineuse de glucose par le personnel médical. Si le patient ne répond pas au glucagon dans un délai de 10 à 15 minutes, du glucose devra aussi être administré par voie intraveineuse.
  Dès que le patient a repris connaissance, une prise orale de glucides est recommandée afin de prévenir une rechute.

PP	PHARMACODYNAMIE (début page)

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète ; insulines et analogues pour injection, d'action rapide (code ATC : A10AB05).

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques :

L'effet hypoglycémiant de l'insuline asparte est dû à la liaison de l'insuline aux récepteurs des cellules musculaires et adipeuses facilitant ainsi l'assimilation du glucose et à l'inhibition simultanée de la production hépatique de glucose.

NovoRapid possède un délai d'action plus rapide que l'insuline humaine soluble ; de plus, la glycémie se maintient à des valeurs plus basses dans les quatre heures qui suivent le repas. Après injection sous-cutanée, la durée d'action de NovoRapid est inférieure à celle de l'insuline humaine soluble.

Figure 1 : Glycémie après injection d'une dose unique de NovoRapid immédiatement avant un repas (courbe pleine) ou d'insuline humaine soluble 30 minutes avant un repas (courbe en pointillés) chez des patients diabétiques de type 1

Administré par voie sous-cutanée, NovoRapid commence à agir dans les 10 à 20 minutes qui suivent son injection. Son effet maximal apparaît de 1 à 3 heures après l'injection. Sa durée d'action est de 3 à 5 heures.

Efficacité clinique :

Chez des patients diabétiques de type 1, les essais cliniques ont montré que la glycémie postprandiale avec NovoRapid était inférieure à celle obtenue avec l'insuline humaine soluble (cf figure 1). Lors de deux essais à long terme réalisés en ouvert chez des patients diabétiques de type 1 incluant respectivement 1070 et 884 patients, NovoRapid a réduit les concentrations d'hémoglobine glycosylée de 0,12 % [95 % IC 0,03 ; 0,22] et de 0,15 % [95 % IC 0,05 ; 0,26] par rapport à l'insuline humaine ; la significativité clinique de ces résultats n'est pas démontrée.

Chez les patients diabétiques de type 1, les essais cliniques ont montré que le risque d'hypoglycémie nocturne était moins important avec l'insuline asparte qu'avec l'insuline humaine soluble. Le risque d'hypoglycémie diurne n'augmente pas de façon significative.

Populations particulières :

Sujet âgé (>= 65 ans) :

Une étude PK/PD randomisée, en double aveugle, en cross-over, comparant l'insuline asparte à l'insuline humaine soluble a été réalisée chez des patients âgés diabétiques de type 2 (19 patients âgés de 65 à 83 ans, âge moyen : 70 ans). Les différences relatives de propriétés pharmacodynamiques (vitesse de perfusion du glucose_max, ASC_{VPG, 0-120 min}) entre l'insuline asparte et l'insuline humaine chez les sujets âgés étaient similaires à celles observées chez les sujets sains et les sujets diabétiques plus jeunes.

Population pédiatrique :

Un essai clinique comparant l'insuline humaine soluble administrée en préprandial à l'insuline asparte administrée en postprandial a été réalisé chez des enfants en bas âge (20 patients âgés de 2 à moins de 6 ans, dont 4 âgés de moins de 4 ans, étude de 12 semaines) et une étude de PK/PD en dose unique a été réalisée chez des enfants (6 à 12 ans) et des adolescents (13 à 17 ans). Le profil pharmacodynamique de l'insuline asparte était similaire chez les enfants et les adultes.

Grossesse :

Un essai clinique comparant la tolérance et l'efficacité de l'insuline asparte versus l'insuline humaine dans le traitement du diabète de type 1 chez la femme enceinte (322 femmes enceintes exposées [insuline asparte : 157 ; insuline humaine : 165]) n'a pas montré d'effets délétères de l'insuline asparte sur la grossesse ou sur la santé du foetus/nouveau-né.

Par ailleurs, un essai clinique comparant l'insuline asparte et l'insuline humaine mené chez 27 femmes présentant un diabète gestationnel (insuline asparte : 14 ; insuline humaine : 13) a montré des profils de tolérance similaires entre les traitements.

En termes molaires, l'insuline asparte est équipotente à l'insuline humaine soluble.

PP	PHARMACOCINÉTIQUE (début page)

Absorption, distribution et élimination :

La substitution de l'acide aminé proline par de l'acide aspartique en position B28 réalisée sur NovoRapid réduit la tendance à la formation d'hexamères observée avec l'insuline humaine soluble.

NovoRapid est donc absorbé plus rapidement que l'insuline humaine soluble à partir du tissu sous-cutané.

En moyenne, le temps d'apparition de la concentration maximale est inférieur de moitié à celui de l'insuline humaine soluble. Chez des patients atteints de diabète de type 1, une concentration plasmatique maximale moyenne de 492 pmol/l ± 256 a été observée 40 minutes (écart interquartile : 30-40) après injection sous-cutanée d'une dose de 0,15 U/kg de poids corporel. Le retour aux concentrations d'insuline de départ s'est fait en 4 à 6 heures environ après l'injection. Une vitesse d'absorption légèrement plus lente a été observée chez les patients atteints de diabète de type 2, se traduisant par une Cmax inférieure (352 pmol/l ± 240) et un Tmax retardé à 60 minutes (écart interquartile : 50-90). La variabilité intra-individuelle du temps d'apparition de la concentration maximale est significativement moins importante pour NovoRapid que pour l'insuline humaine soluble ; par contre, la variabilité intra-individuelle de Cmax est plus importante avec NovoRapid.

Populations particulières :

Sujet âgé (>= 65 ans) :

Les différences relatives de propriétés pharmacocinétiques entre l'insuline asparte et l'insuline humaine soluble chez les sujets âgés diabétiques de type 2 (65 à 83 ans, âge moyen : 70 ans) étaient similaires à celles observées chez les sujets sains et les sujets diabétiques plus jeunes. Une diminution du taux d'absorption a été observée chez les sujets âgés, induisant un Tmax retardé (82 [écart interquartile : 60-120] minutes), alors que la Cmax était similaire à celle observée chez les sujets diabétiques de type 2 plus jeunes et légèrement plus basse que chez les sujets diabétiques de type 1.

Insuffisance hépatique :

Une étude de pharmacocinétique à dose unique d'insuline asparte a été réalisée chez 24 sujets ayant une fonction hépatique normale à sévèrement altérée. Chez les sujets ayant une insuffisance hépatique, le taux d'absorption était diminué et plus variable, induisant un Tmax retardé de 50 min environ chez les sujets ayant une fonction hépatique normale à 85 min environ chez les sujets avec des troubles hépatiques modérés à sévères. L'ASC, Cmax, et CL/F étaient similaires chez les sujets ayant une fonction hépatique diminuée en comparaison aux sujets ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale :

Une étude de pharmacocinétique à dose unique d'insuline asparte a été réalisée chez 18 sujets ayant une fonction rénale normale à sévèrement altérée. Aucun effet apparent de la clairance de la créatinine sur les valeurs de l'ASC, Cmax, CL/F, et le Tmax de l'insuline asparte n'a été mis en évidence. Les données sont limitées chez les sujets ayant une insuffisance rénale sévère à modérée. Les sujets ayant une insuffisance rénale nécessitant un traitement par dialyse n'ont pas été étudiés.

Population pédiatrique :

Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de NovoRapid ont été étudiées chez des enfants (6 à 12 ans) et des adolescents (13 à 17 ans) atteints de diabète de type 1.

L'insuline asparte a été absorbée rapidement dans les deux groupes, avec un Tmax équivalent à celui de l'adulte. Cependant, une variation de la Cmax a été observée en fonction de l'âge, ce qui souligne l'importance du dosage individuel de NovoRapid.

PP	SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page)

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Lors des essais in vitro évaluant à la fois la liaison aux récepteurs de l'insuline et de l'IGF-1 et les effets sur la croissance cellulaire, l'insuline asparte s'est comportée de façon très similaire à l'insuline humaine. Les études ont également montré que la dissociation de la liaison de l'insuline asparte sur le récepteur à l'insuline était identique à celle de l'insuline humaine.

DP	INCOMPATIBILITÉS (début page)

Certaines substances mélangées à NovoRapid peuvent entraîner une dégradation de l'insuline asparte, par exemple si le médicament contient des thiols ou des sulfites.
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, excepté à l'insuline NPH (Neutral Protamine Hagedorn) et aux liquides de perfusion décrits dans la rubrique Posologie et Mode d'administration.

DP	MODALITÉS DE CONSERVATION (début page)

Durée de conservation avant ouverture :

30 mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

En cours d'utilisation ou gardé sur soi en réserve :

A conserver pendant 4 semaines au maximum à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

Conserver le flacon ou la cartouche dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Conserver le capuchon sur le stylo FlexPen, à l'abri de la lumière.

DP	MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION (début page)

Les aiguilles, les seringues, les stylos NovoRapid FlexPen et les cartouches NovoRapid Penfill ne doivent pas être partagés. Les cartouches ne doivent pas être reremplies.
NovoRapid ne doit pas être utilisé si la solution n'est pas limpide, incolore et aqueuse.
NovoRapid ne doit pas être utilisé s'il a été congelé.
Le patient sera averti du fait qu'il doit jeter l'aiguille après chaque injection.
NovoRapid peut être utilisé dans une pompe à perfusion (PSCI) comme décrit dans la rubrique Posologie et Mode d'administration. Les tubulures, dont le revêtement interne est en polyéthylène ou polyoléfine, ont été évaluées et sont compatibles.
En cas d'urgence (hospitalisation ou mauvais fonctionnement du stylo d'insuline), NovoRapid peut être prélevé dans un stylo FlexPen ou dans une cartouche Penfill à l'aide d'une seringue de 100 U.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)

LISTE II

AMM	EU/1/99/119/001 ; CIP 3400935259097 (RCP rév 31.07.2012) flacon.
	EU/1/99/119/009 ; CIP 3400935527400 (RCP rév 31.07.2012) stylo.
	EU/1/99/119/003 ; CIP 3400935259219 (RCP rév 31.07.2012) cartouche.

Prix :	20,12 euros (flacon de 10 ml).
	40,58 euros (5 stylos FlexPen).
	37,28 euros (5 cartouches Penfill).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Novo Nordisk A/S, Danemark.
Représentant local :

NOVO NORDISK
Coeur Défense
100, av du Général-de-Gaulle
92400 Courbevoie
Tél : 01 41 97 66 00. Fax : 01 41 97 66 01
Info médic et pharma :
Tél Vert : 08 00 80 30 70
Site web : http://www.novonordisk.fr