OTRASEL® sélégiline
| FORMES et PRÉSENTATIONS (début page) |
| COMPOSITION (début page) |
| p lyophilisat | |
| Sélégiline (DCI) chlorhydrate | 1,25 mg |
| (soit en sélégiline : 1,05 mg/lyophilisat) | |
Teneur en aspartam (source de phénylalanine) : 1,25 mg/lyophilisat.
| DC | INDICATIONS (début page) |
Otrasel peut être utilisé seul dans la maladie de Parkinson au stade initial pour un soulagement symptomatique et/ou pour retarder le recours à la lévodopa.
| DC | POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page) |
Lorsqu'elle est prescrite en monothérapie, pour la première fois dans les stades précoces de la maladie de Parkinson ou en association à la lévodopa, la dose d'Otrasel est de 1 lyophilisat oral à 1,25 mg par jour.
Lorsqu'Otrasel est prescrit en association, une diminution (10 à 30 %) de la dose de lévodopa est habituellement nécessaire. La diminution de la dose de lévodopa devra être progressive, à savoir par paliers de 10 % tous les 3 à 4 jours.
- Populations particulières :
-
- Insuffisance hépatique :
- Il n'existe pas de données concernant une adaptation posologique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.
-
- Insuffisance rénale :
- Il n'existe pas de données concernant une adaptation posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale légère.
Mode d'administration :
Le lyophilisat oral est placé pour se dissoudre sur la langue, le matin 5 minutes au moins avant le petit déjeuner. Le lyophilisat se dissoudra rapidement (en moins de 10 secondes) dans la bouche. Le patient ne doit pas manger, boire, se rincer ou se laver la bouche pendant 5 minutes après avoir pris son médicament pour que la sélégiline puisse être absorbée au niveau prégastrique.
Ne pas pousser le comprimé d'Otrasel à travers le blister aluminium. Soulever l'aluminium et retirer le comprimé avec soin.
Les comprimés non utilisés doivent être éliminés trois mois après l'ouverture du sachet.
| DC | CONTRE-INDICATIONS (début page) |
- Hypersensibilité à la sélégiline ou à l'un des excipients.
- En association avec les agonistes sérotoninergiques (par exemple : sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan et rizatriptan).
- Phénylcétonurie, en raison de la présence d'aspartam, source de phénylalanine.
- En association avec la péthidine et d'autres opioïdes.
- Troubles extrapyramidaux, non associés à une insuffisance en dopamine.
- Ulcère gastrique ou duodénal en évolution.
- En association avec les antidépresseurs, y compris les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) (par exemple : citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (par exemple : venlafaxine) : cf Interactions.
- En association avec des sympathomimétiques ou des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (par exemple : linézolide).
- Liées à l'association sélégiline-lévodopa :
- Maladies cardiovasculaires sévères.
- Hypertension artérielle.
- Tachycardie.
- Arythmies.
- Angine de poitrine sévère.
- Hyperthyroïdie et thyrotoxicose.
- Phéochromocytome.
- Glaucome à angle étroit.
- Adénome prostatique avec rétention urinaire résiduelle.
- Psychoses.
- Démence avancée.
- Les contre-indications qui s'appliquent à la lévodopa doivent être prises en compte également.
| DC | MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page) |
Des précautions spéciales devront être prises lors de l'administration de la sélégiline à des patients qui souffrent d'hypertension artérielle labile, d'arythmies cardiaques, d'angine de poitrine sévère, de psychose ou d'antécédents d'ulcère peptique car ces pathologies peuvent s'aggraver pendant le traitement.
- Insuffisance hépatique ou rénale :
- La sélégiline doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale sévère.
- Bien qu'aucune toxicité hépatique grave n'ait été observée, il est recommandé de faire preuve de prudence lors de son administration à des patients ayant des antécédents d'insuffisance hépatique. En effet, des augmentations des enzymes hépatiques transitoires ou permanentes ont été décrites durant des traitements au long cours avec les comprimés classiques de sélégiline.
- Patients prenant d'autres IMAO :
- La sélectivité pour la monoamine-oxydase B (MAO-B), suite à l'administration de comprimés classiques de sélégiline, pourrait être diminuée avec des doses supérieures à 10 mg/jour. Au-delà de 10 mg/jour, la dose non sélective d'Otrasel n'a pas été déterminée. La dose précise à laquelle la sélégiline devient un inhibiteur non sélectif de toutes les MAO n'a pas été déterminée, mais, avec des doses supérieures à 10 mg/jour, un risque théorique d'hypertension existe après l'ingestion d'aliments riches en tyramine.
- Un traitement associé avec des médicaments qui inhibent la MAO-A (ou des inhibiteurs non sélectifs de la MAO) peut provoquer des réactions hypotensives. Une hypotension, quelquefois d'installation soudaine, a été rapportée avec la sélégiline classique.
- La prudence s'impose chez les patients recevant des inhibiteurs de la monoamine oxydase lors d'une anesthésie générale pour intervention chirurgicale.
- Patients traités par la lévodopa :
- Certaines études ont conclu à un risque accru de mortalité chez les patients recevant de la sélégiline associée à la lévodopa par rapport aux patients recevant de la lévodopa seule. Il faut toutefois noter que de nombreux biais méthodologiques ont été identifiés dans ces études et qu'une méta-analyse et de grandes études de cohorte ont conclu qu'il n'y avait pas de différence significative en termes de mortalité chez les patients traités par la sélégiline par rapport à ceux recevant les comparateurs ou l'association sélégiline/lévodopa.
- Des études ont mis en évidence un risque d'augmentation de la réponse hypotensive en cas d'administration concomitante de sélégiline et de lévodopa chez les patients présentant un risque cardiovasculaire.
- Comme la sélégiline potentialise les effets de la lévodopa, les effets indésirables de la lévodopa peuvent être majorés, en particulier chez les patients traités par lévodopa à doses élevées. Ces patients doivent être surveillés. Lorsque la sélégiline est ajoutée à la dose maximale tolérée de lévodopa, des mouvements involontaires et une agitation peuvent se produire. Ces effets indésirables disparaissent après diminution des doses de lévodopa. La posologie de lévodopa devra donc être diminuée d'environ 10 à 30 % si la sélégiline est ajoutée au traitement par lévodopa (cf Posologie et Mode d'administration). Lorsque la dose optimale de lévodopa est atteinte, les effets indésirables de l'association sont moins fréquents que ceux observés avec la lévodopa seule.
- L'addition de la sélégiline à la lévodopa peut ne pas être bénéfique chez les patients présentant des fluctuations qui ne sont pas dose-dépendantes.
- Contrôles antidopage :
- La sélégiline peut induire une réaction positive lors des contrôles antidopage.
- Autres :
- Des aphtes buccaux peuvent survenir pendant le traitement par Otrasel 1,25 mg, lyophilisat oral.
- Bien que les comprimés classiques de sélégiline, à des doses de 5 à 10 mg/jour, aient été très utilisés depuis de nombreuses années, l'ensemble des réactions possibles à Otrasel peut ne pas avoir encore été observé à ce jour. Les patients devront donc être suivis de près, à la recherche de réactions atypiques.
| DC | INTERACTIONS (début page) |
Un délai d'au moins 14 jours doit être respecté entre l'arrêt de la sélégiline et l'instauration du traitement par un médicament connu pour interagir avec la sélégiline.
Un intervalle de 24 heures est recommandé entre l'arrêt de la sélégiline et le début du traitement par des agonistes sérotoninergiques.
Contre-indiquées :
(Cf Contre-indications.)
- Agonistes sérotoninergiques : patients recevant un traitement avec des agonistes sérotoninergiques (par exemple : sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan et rizatriptan).
- Antidépresseurs : la sélégiline ne doit pas être administrée avec des antidépresseurs, quels qu'ils soient.
- Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : en raison du risque de confusion, hypomanie, hallucinations et épisodes maniaques, agitation, myoclonies, hyperréflexie, troubles de la coordination, frissons, tremblements, convulsions, ataxie, hypersudation, diarrhée, fièvre, hypertension pouvant faire partie du syndrome sérotoninergique, l'association de la sélégiline avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline est contre-indiquée.
Des troubles mentaux incluant notamment agitation, confusion et hallucinations pouvant évoluer jusqu'au délire ou au coma ont été rapportés chez certains patients recevant une association de sélégiline et de fluoxétine. Des réactions similaires ont été rapportées chez les patients recevant de la sélégiline et deux autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, la sertraline et la paroxétine. Il existe un risque potentiel d'interaction avec la fluvoxamine et la venlafaxine.
La fluoxétine ne doit être introduite que 14 jours au minimum après l'arrêt du traitement par la sélégiline. Compte tenu de la longue demi-vie de la fluoxétine et de son métabolite actif, 5 semaines au moins devront s'écouler entre l'arrêt de la fluoxétine et le démarrage d'un traitement par la sélégiline.
La sélégiline ne doit être instaurée que 2 semaines après l'arrêt de la sertraline. Pour tous les autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, un intervalle de 1 semaine est recommandé entre l'arrêt du traitement par inhibiteur de la recapture de sérotonine et l'instauration d'un traitement par la sélégiline. En général, la sélégiline ne doit pas être administrée après la prise d'un médicament réputé interagir avec elle tant que 5 demi-vies de ce produit ne se sont pas écoulées. - Antidépresseurs tricycliques : une toxicité sévère sur le SNC a été rapportée chez des patients recevant des antidépresseurs tricycliques en association avec la sélégiline. Chez un patient, l'association d'amitriptyline et de sélégiline a entraîné une hyperthermie et le décès du patient ; un autre patient recevant de la protriptyline et de la sélégiline a présenté des tremblements, une agitation et une nervosité, suivis d'une perte de conscience et du décès du patient 2 semaines après l'introduction de la sélégiline.
Les autres effets indésirables rapportés occasionnellement chez les patients recevant de la sélégiline en association avec différents antidépresseurs tricycliques sont une hyper/hypotension, des étourdissements, une hypersudation, des tremblements, des crises convulsives et des troubles du comportement et de l'état mental. - Inhibiteurs de la MAO : la sélégiline ne doit pas être administrée en association avec des IMAO non sélectifs, par exemple le linézolide. L'administration concomitante de la sélégiline et des inhibiteurs de la MAO peut induire une hypotension sévère (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Quatre patients recevant de l'altrétamine et un inhibiteur de la monoamine oxydase ont présenté une hypotension symptomatique après 4 à 7 jours de traitement concomitant.
- Sympathomimétiques : du fait du risque d'hypertension, l'association de sélégiline et de sympathomimétiques, incluant les décongestionnants nasaux, est contre-indiquée.
- Péthidine : des interactions ont été décrites entre les inhibiteurs non sélectifs de la MAO et la péthidine ainsi qu'avec la sélégiline et la péthidine. Le mécanisme de cette interaction n'est pas totalement connu, l'utilisation de la péthidine en association à la sélégiline devra par conséquent être évitée (cf Contre-indications).
Déconseillées :
- Dopamine : la dopamine ne devra être administrée aux patients recevant de la sélégiline ou l'ayant reçue au cours des 2 dernières semaines qu'après avoir soigneusement évalué le rapport bénéfice/risque, compte tenu que cette association augmente le risque de réactions hypertensives.
- Contraceptifs oraux ou traitement substitutif hormonal : l'association de la sélégiline avec les contraceptifs oraux ou les traitements hormonaux de substitution doit être évitée ; cette association peut augmenter la biodisponibilité de la sélégiline.
- Autres : l'administration concomitante d'amantadine et de médicaments anticholinergiques peut augmenter l'incidence des effets indésirables.
Compte tenu du haut niveau de fixation de la sélégiline aux protéines plasmatiques, une attention particulière s'impose chez les patients traités par des médicaments à marge thérapeutique étroite tels que les digitaliques et/ou les anticoagulants.
L'association avec des agents hypertenseurs ou antihypertenseurs, des psychostimulants, des médicaments dépresseurs du système nerveux central (sédatifs, hypnotiques) et l'alcool doit être évitée.
La sélégiline étant un inhibiteur sélectif de la MAO-B, les aliments contenant de la tyramine n'ont pas induit de réactions hypertensives pendant le traitement par la sélégiline à la posologie recommandée (absence « d'effet fromage »). Aucune restriction alimentaire n'est donc nécessaire. Cependant, en cas d'association de sélégiline et d'IMAO conventionnels ou d'inhibiteurs de la MAO-A, des restrictions alimentaires (c'est-à-dire consistant à éviter les aliments à forte teneur en tyramine tels que les fromages fermentés et les produits à base de levure) sont recommandées.
| DC | FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page) |
Lors des études chez l'animal, une toxicité sur la reproduction n'a été observée qu'à des doses très supérieures aux doses utilisées chez l'humain. A titre de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de la sélégiline pendant la grossesse.
Dans l'espèce humaine, il n'existe pas de données concernant l'excrétion de la sélégiline dans le lait maternel. L'excrétion de la sélégiline dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. Les données physico-chimiques suggèrent une excrétion de la sélégiline dans le lait maternel et le risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La sélégiline ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement.
| DC | CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page) |
Les patients devront donc éviter ces activités.
| DC | EFFETS INDÉSIRABLES (début page) |
Dans les essais cliniques et lors de l'utilisation après commercialisation, les effets indésirables suivants ont été observés avec Otrasel. Ils sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA par classe d'organe et de fréquence.
| Classe d'organe/Fréquence | Effets indésirables |
| Affections psychiatriques | |
| Fréquent | Confusion, dépression, hallucinations, insomnie |
| Peu fréquent | Rêves anormaux, agitation, anxiété, état psychotique |
| Affections du système nerveux | |
| Fréquent | Étourdissement, dyskinésie (incluant akinésie, bradykinésie), céphalées, troubles de l'équilibre, tremblements |
| Affections de l'oreille et du labyrinthe | |
| Fréquent | Vertiges |
| Affections cardiaques | |
| Peu fréquent | Angine de poitrine |
| Affections vasculaires | |
| Fréquent | Hypertension, hypotension |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |
| Fréquent | Congestion nasale, maux de gorge |
| Peu fréquent | Dyspnée |
| Affections gastrointestinales | |
| Très fréquent | Stomatite |
| Fréquent | Constipation, diarrhées, sécheresse de la bouche, ulcération de la bouche, nausée |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
| Fréquent | Hypersudation |
| Affections musculosquelettiques et systémiques | |
| Fréquent | Arthralgies, douleurs lombaires, crampes musculaires |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
| Fréquent | Fatigue |
| Peu fréquent | Douleurs thoraciques, irritabilité |
| Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | |
| Fréquent | Chutes |
| Classe d'organe/Fréquence | Effets indésirables |
| Infections et infestations | |
| Peu fréquent | Pharyngite |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | |
| Peu fréquent | Leucocytopénie, thrombocytopénie |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | |
| Peu fréquent | Perte d'appétit |
| Affections psychiatriques | |
| Peu fréquent | Modifications de l'humeur, troubles transitoires et modérés du sommeil |
| Fréquence indéterminée | Hypersexualité |
| Affections oculaires | |
| Peu fréquent | Vision trouble |
| Affections cardiaques | |
| Fréquent | Bradycardie |
| Peu fréquent | Arythmies, palpitations, tachycardie supraventriculaire |
| Affections vasculaires | |
| Peu fréquent | Hypotension orthostatique |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
| Peu fréquent | Chute de cheveux, éruptions cutanées |
| Rare | Réactions cutanées |
| Affections musculosquelettiques et systémiques | |
| Peu fréquent | Myopathie |
| Affections du rein et des voies urinaires | |
| Peu fréquent | Troubles de la miction |
| Fréquence indéterminée | Rétention urinaire |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
| Peu fréquent | OEdème des chevilles |
| Investigations | |
| Fréquent | Augmentation modérée des enzymes hépatiques |
| Peu fréquent | Augmentation transitoire des transaminases (ALAT), augmentation transitoire des enzymes hépatiques |
Comme la sélégiline potentialise l'effet de la lévodopa, les effets secondaires de la lévodopa (nervosité, hyperkinésie, dyskinésies, agitation, confusion, hallucinations, hypotension orthostatique, arythmies cardiaques) pourront être majorés si la posologie de la lévodopa n'est pas diminuée. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté avec les comprimés classiques de sélégiline est la dyskinésie (4 % des patients). Dès lors que la posologie optimale de lévodopa a été établie, les effets secondaires produits par cette association seront habituellement moindres que ceux causés par le traitement par lévodopa seule.
| DC | SURDOSAGE (début page) |
Aucune information spécifique n'est disponible sur les surdosages cliniques en Otrasel. L'expérience dont on dispose sur l'utilisation des comprimés classiques de sélégiline montre que des sujets ayant reçu des doses de 600 mg/jour ont présenté une hypotension artérielle sévère et une agitation psychomotrice.
Étant donné que l'inhibition sélective de la MAO-B par le chlorhydrate de sélégiline est uniquement obtenue à des doses se situant dans la plage recommandée pour le traitement de la maladie de Parkinson, les surdosages sont susceptibles d'induire une inhibition considérable tant de la MAO-A que de la MAO-B. Par conséquent, les signes et les symptômes de surdosage peuvent ressembler à ceux observés avec les IMAO non sélectifs (troubles du système nerveux central et cardiovasculaire) tels que étourdissements, ataxie, irritabilité, fièvre, tremblements, crises convulsives, hypomanie, état psychotique, euphorie, dépression respiratoire, spasmes musculaires sévères, hypotension artérielle, hypertension artérielle (quelquefois avec hémorragie sous-arachnoïdienne), coma et symptômes extrapyramidaux. Il n'existe pas d'antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique.
| PP | PHARMACODYNAMIE (début page) |
Otrasel inhibe sélectivement la MAO-B. Il prévient la dégradation de dopamine et de ß-phényléthylamine dans le cerveau. La sélégiline peut être utilisée en monothérapie et permet de retarder significativement le démarrage d'un traitement par lévodopa. Elle potentialise et prolonge l'effet de la lévodopa administrée en association. Comme elle n'interfère pas avec la dégradation de la 5-hydroxytryptamine (sérotonine) ou de la noradrénaline, elle n'induit pas de crises hypertensives ou de modification des métabolites plasmatiques ou urinaires de ces monoamines. Bien que des restrictions diététiques ne soient pas nécessaires pendant le traitement par Otrasel, l'inhibition de la MAO-B dans les plaquettes sanguines peut produire une légère majoration des effets circulatoires de la tyramine qui ne serait pas dégradée par la MAO-A gastrointestinale pendant l'absorption. Cet effet avec Otrasel n'est pas supérieur à celui des comprimés classiques, à doses égales.
Le degré de l'augmentation de l'excrétion urinaire de la ß-phényléthylamine sur 24 heures est directement en relation avec l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques observée après administration de sélégiline quelle qu'elle soit. L'augmentation urinaire de la ß-phényléthylamine reflète le degré d'inhibition de la MAO-B. Otrasel produit une augmentation similaire de ß-phényléthylamine à celle des comprimés classiques de sélégiline dosés à 10 mg.
En association à un traitement par lévodopa, la sélégiline diminue en particulier les fluctuations observées chez les patients parkinsoniens, tels les effets « on-off » ou d'akinésie de fin de dose.
Dans une étude clinique, où les comprimés classiques dosés à 10 mg de sélégiline ont été remplacés par Otrasel 1,25 mg lyophilisat oral, le contrôle des symptômes moteurs a été maintenu.
Otrasel peut être utilisé pour les patients atteints de maladie de Parkinson qui présentent des troubles de la déglutition.
| PP | PHARMACOCINÉTIQUE (début page) |
Les concentrations plasmatiques de sélégiline, suite à l'administration de doses uniques d'Otrasel 1,25 mg, sont du même ordre que celles obtenues avec des comprimés classiques dosés à 10 mg de sélégiline, mais elles sont beaucoup moins variables. Les aires sous la courbe de la sélégiline plasmatique varient de 0,22 à 2,82 ng × h/ml pour Otrasel 1,25 mg et de 0,05 à 23,64 ng × h/ml pour les comprimés classiques à 10 mg. Les Cmax varient de 0,32 à 4,58 ng/ml et de 0,07 à 16,0 ng/ml respectivement.
Après administration d'Otrasel 1,25 mg, les concentrations plasmatiques des métabolites de la sélégiline, tels la N-desméthylsélégiline, la L-métamphétamine et la L-amphétamine, ont été diminuées de 88 % à 92 % en comparaison des concentrations atteintes après l'administration de comprimés classiques de sélégiline dosés à 10 mg.
84 % de la sélégiline plasmatique sont liés de façon réversible aux protéines plasmatiques. La sélégiline est principalement éliminée par métabolisme. Elle est excrétée principalement dans les urines sous forme de métabolites (principalement sous forme de L-amphétamine) et le reste dans les fèces.
| PP | SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page) |
| DP | CONDITIONS DE CONSERVATION (début page) |
Avant ouverture du sachet : 3 ans.
Après ouverture du sachet : 3 mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
| DP | MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION (début page) |
| PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page) |
| AMM | 3400935231703 (2000 rév 23.05.2012). |
| Prix : | 34,05 euros (30 lyophilisats oraux). |
| Remb Séc soc à 65 %. Collect. | |
Titulaire de l'AMM :
CEPHALON FRANCE
20, rue Charles-Martigny. 94700 Maisons-Alfort
Tél : 01 49 81 81 00
Info médic et scientifique :
Tél : 01 49 81 81 81