RENAGEL® sévélamer

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)

Comprimé pelliculé à 800 mg (ovale, gravé « Renagel 800 » sur une face ; blanchâtre) : Flacon de 180, muni d'un bouchon de sécurité enfant.

COMPOSITION (début page)

	p cp
Sévélamer (DCI) chlorhydrate	800 mg

Excipients : silice colloïdale anhydre, acide stéarique. Pelliculage : hypromellose, monoglycérides diacétylés. Encre d'impression : noir d'oxyde de fer (E 172), propylèneglycol, hypromellose.

DC	INDICATIONS (début page)

Renagel est indiqué pour le contrôle de l'hyperphosphorémie chez l'adulte en hémodialyse ou dialyse péritonéale.
Renagel doit être utilisé dans le cadre d'une approche thérapeutique multiple, pouvant inclure des suppléments calciques, de la vitamine 1,25-dihydroxy D3 ou un analogue, pour prévenir le développement d'une ostéodystrophie rénale.

DC	POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)

Posologie : 

Dose initiale :

La dose initiale recommandée de Renagel est de 2,4 g, ou de 4,8 g, par jour en fonction des besoins cliniques et du taux de phosphates sériques. Renagel doit être pris trois fois par jour au cours des repas.

Taux de phosphate sérique chez les patients non traités par chélateur du phosphate	Posologie initiale de Renagel (800 mg cp)
1,76 à 2,42 mmol/l (5,5 à 7,5 mg/dl)	1 cp 3 fois/jour
> 2,42 mmol/l (> 7,5 mg/dl)	2 cp 3 fois/jour

Coût du traitement journalier : 3,20 à 9,58 euro(s) (soit 9 cp : dose quotidienne moyenne réelle utilisée).

Chez les patients précédemment sous chélateurs de phosphate, la posologie initiale de Renagel doit correspondre gramme par gramme à la dose du chélateur, avec surveillance ultérieure des taux de phosphates sériques jusqu'à obtention de la dose quotidienne optimale.

Augmentation des doses et posologie d'entretien :

La concentration sérique de phosphate doit être régulièrement contrôlée et la dose de Renagel ajustée en conséquence, en vue de réduire ce taux à 1,76 mmol/l (5,5 mg/dl) ou moins. Le phosphate sérique doit être mesuré toutes les deux à trois semaines jusqu'à stabilisation du taux sérique de phosphate, puis régulièrement par la suite.

La plage posologique peut varier entre 1 et 5 comprimés de 800 mg par repas. La dose quotidienne moyenne réelle utilisée au cours de la phase chronique d'une étude clinique d'une durée d'un an était de 7  grammes de sévélamer.

Population pédiatrique :

La sécurité et l'efficacité de ce produit chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

L'utilisation de Renagel n'est donc pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans.

Insuffisance rénale :

La tolérance et l'efficacité de ce produit n'ont pas été établies chez les patients en prédialyse. Renagel n'est pas recommandé chez ces patients.

Mode d'administration : 
Voie orale.
Les patients doivent prendre Renagel au cours des repas et se conformer au régime alimentaire prescrit.
Les comprimés doivent être avalés entiers.
Ne pas croquer.

DC	CONTRE-INDICATIONS (début page)

• Hypersensibilité au sévélamer ou à l'un des excipients (cf Composition).
• Hypophosphorémie.
• Occlusion intestinale.

DC	MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)

L'efficacité et la tolérance du Renagel n'ont pas été étudiées chez les patients souffrant de :

• troubles de la déglutition ;
• maladie intestinale inflammatoire non contrôlée ;
• troubles du transit gastro-intestinal, y compris gastroparésie non traitée ou sévère, diverticulose, rétention du contenu gastrique et transit anormal ou irrégulier ;
• patients ayant des antécédents de chirurgie gastro-intestinale majeure.

Par conséquent, Renagel doit être administré avec précaution chez les patients présentant ces pathologies.

Occlusion intestinale et iléus/subiléus :

Dans de très rares cas, une occlusion intestinale et un iléus/subiléus ont été observés chez des patients pendant le traitement par Renagel. La constipation peut être un symptôme précurseur. Les patients constipés doivent être attentivement suivis pendant le traitement par Renagel. Ce traitement doit être réévalué chez le patient en cas d'apparition d'une constipation sévère ou de symptômes gastro-intestinaux sévères.

Vitamines liposolubles :

En fonction de l'apport alimentaire et de la nature de l'insuffisance rénale en phase terminale, les patients dialysés sont susceptibles de développer une hypovitaminose A, D, E et K. On ne peut exclure que Renagel fixe les vitamines liposolubles présentes dans l'alimentation. Par conséquent, chez les patients ne recevant pas de compléments vitaminiques, la surveillance des concentrations de vitamines A, D et E, et l'évaluation de la concentration en vitamines K par la mesure du temps de prothrombine doivent être envisagées et un complément en vitamines doit être administré si nécessaire. Une surveillance particulière des concentrations en vitamines et de l'acide folique est recommandée chez les patients sous dialyse péritonéale, les concentrations des vitamines A, D, E et K n'ayant pas été mesurées chez ces patients dans l'étude clinique.

Carence en folates :

Les données actuellement disponibles ne permettent pas d'exclure la possibilité d'une carence en folates au cours d'un traitement prolongé par Renagel.

Hypocalcémie/hypercalcémie :

Les patients présentant une insuffisance rénale peuvent développer une hypocalcémie ou une hypercalcémie. Renagel ne contient pas de calcium. La calcémie doit être surveillée dans le cadre de la prise en charge normale d'un patient dialysé. Une supplémentation calcique doit être administrée en cas d'hypocalcémie.

Acidose métabolique :

L'insuffisance rénale chronique est un facteur de prédisposition de l'acidose métabolique. Une aggravation de l'acidose a été rapportée lorsque le sévélamer a été substitué à d'autres chélateurs de phosphore dans plusieurs études, avec des taux de bicarbonate observés chez les patients sous sévélamer inférieurs à ceux observés chez les patients sous chélateurs à base de calcium. Une surveillance accrue des taux sériques de bicarbonate est donc recommandée.

Péritonite :

Les patients sous dialyse sont à risque d'infections inhérent à la méthode de dialyse utilisée. La péritonite est une complication connue chez les patients sous dialyse péritonéale (DP). Dans une étude clinique avec Renagel, plusieurs cas de péritonite ont été rapportés. Par conséquent, les patients sous DP doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de vérifier le respect des conditions d'asepsie et d'identifier précocement les symptômes et signes de péritonite afin d'assurer une prise en charge rapide.

Difficultés de déglutition et risque d'étouffement :

Des cas peu fréquents de difficultés pour avaler les comprimés de Renagel ont été signalés. Pour la plupart, il s'agissait de patients avec une comorbidité, notamment des troubles de la déglutition ou des anomalies oesophagiennes. Une attention particulière devrait être apportée lorsque Renagel est prescrit à des patients présentant des difficultés de déglutition.

Antiarythmiques et anticonvulsivants :

Renagel ne sera prescrit qu'avec prudence chez les patients qui prennent également des antiarythmiques et des anticonvulsivants (cf Interactions).

Hypothyroïdie :

Une surveillance plus étroite des patients atteints d'hypothyroïdie traités par lévothyroxine et recevant du chlorhydrate de sévélamer est recommandée (cf Interactions).

Traitement chronique au long cours :

En l'absence de données sur l'utilisation chronique du sévélamer au-delà de 1 an, l'absorption et l'accumulation potentielles du sévélamer au cours d'un traitement chronique prolongé ne peuvent être totalement exclues (cf Pharmacocinétique).

Hyperparathyroïdie :

Renagel seul n'est pas indiqué pour le contrôle de l'hyperparathyroïdie. Chez des patients souffrant d'une hyperparathyroïdie secondaire, Renagel doit être utilisé dans le cadre d'une approche thérapeutique multiple, pouvant inclure des suppléments calciques, de la vitamine 1,25-dihydroxy D3 ou un analogue, pour réduire les concentrations d'hormone parathyroïdienne intacte (PTHi).

Chlorémie :

La chlorémie peut augmenter pendant le traitement avec Renagel puisque le chlore peut être échangé avec le phosphore dans la lumière intestinale. Bien qu'aucune augmentation cliniquement significative de la chlorémie n'ait été observée pendant les études cliniques, la chlorémie doit être surveillée comme c'est le cas lors du suivi normal d'un patient dialysé. Un gramme de Renagel contient environ 180 mg (5,1 mEq) de chlore.

DC	INTERACTIONS (début page)

Interactions médicamenteuses : 
Aucune étude d'interaction n'a été effectuée chez les patients dialysés.
Dans les études d'interaction portant sur des volontaires sains, Renagel a diminué la biodisponibilité de la ciprofloxacine approximativement de 50 % lorsqu'elle était administrée avec Renagel. Par conséquent, Renagel ne doit pas être administré en même temps que la ciprofloxacine.
Les patients qui recevaient des antiarythmiques pour traiter une arythmie ou des anticonvulsivants pour traiter des troubles épileptiques ont été exclus des essais cliniques. Renagel ne sera prescrit qu'avec prudence chez les patients qui prennent également ces classes de médicament.
Depuis la commercialisation, de très rares cas d'élévation des concentrations de TSH ont été rapportés chez des patients traités conjointement par lévothyroxine et Renagel. Par conséquent, une surveillance plus étroite des concentrations de TSH est recommandée chez les patients recevant ces deux médicaments.
En coadministration avec Renagel, des taux réduits de ciclosporine, de mycophénolate mofétil et de tacrolimus ont été signalés, sans conséquence clinique (par exemple rejet de greffe), chez des patients transplantés. L'éventualité d'une interaction médicamenteuse ne peut donc pas être exclue et une surveillance étroite des concentrations sanguines de mycophénolate mofétil, de ciclosporine et de tacrolimus doit être envisagée durant et après arrêt de la coadministration.
Renagel n'a montré aucun effet sur la biodisponibilité de la digoxine, de la warfarine, de l'énalapril ou du métoprolol lors d'études d'interaction chez le volontaire sain.
Renagel n'est pas absorbé et peut influer sur la biodisponibilité d'autres médicaments. Lorsqu'un médicament est administré et qu'une baisse de sa biodisponibilité pourrait avoir un impact clinique non négligeable sur sa tolérance ou son efficacité, ce médicament doit être administré au moins une heure avant ou trois heures après Renagel, ou le médecin doit envisager une surveillance des taux sanguins.

DC	FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page)

Grossesse : 
L'innocuité de Renagel n'a pas été établie chez les femmes enceintes. Dans les études chez l'animal, aucun élément n'a montré que Renagel pouvait être à l'origine d'une toxicité embryofoetale. Renagel ne doit être administré en cas de grossesse qu'en cas de nécessité et après une évaluation attentive des risques/bénéfices tant pour la mère que le foetus (cf Sécurité préclinique).

Allaitement : 
L'innocuité de Renagel n'a pas été établie chez les femmes qui allaitent. Renagel ne doit être administré en cas d'allaitement qu'en cas de nécessité et après une évaluation attentive des risques/bénéfices tant pour la mère que le nourrisson (cf Sécurité préclinique).
Fécondité : 
Il n'existe aucune donnée concernant l'effet du sevelamer sur la fertilité chez l'homme. Des études chez l'animal ont montré que le sevelamer n'avait pas d'incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles, exposés à des doses équivalentes chez l'homme.

DC	CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

DC	EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

Dans des études en groupes parallèles portant sur 244 patients hémodialysés traités sur une période de traitement allant jusqu'à 54 semaines et sur 97 patients en dialyse péritonéale traités sur une période de traitement de 12 semaines, les effets indésirables le plus fréquemment observés (>= 5 % des patients) possiblement ou probablement imputables à Renagel ont tous été des troubles gastro-intestinaux. Les effets indésirables issus de ces études (299 patients) et d'essais cliniques non contrôlés (384 patients) sont classés dans le tableau ci-dessous en fonction de leur fréquence. 
La classification par fréquence d'événements indésirables est la suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), non connu (estimation impossible à partir des données disponibles).

Affections gastro-intestinales :
Très fréquent	Nausées, vomissements
Fréquent	Diarrhée, dyspepsie, flatulence, douleur dans la partie supérieure de l'abdomen, constipation

Expérience après commercialisation :

Depuis la mise sur le marché de Renagel, des cas de prurit, d'éruption cutanée, de douleur abdominale, d'occlusion intestinale, d'iléus/subiléus, de diverticulite et de perforation intestinale ont été rapportés.

DC	SURDOSAGE (début page)

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
Renagel a été administré à des volontaires sains à des doses allant jusqu'à 14 g, équivalant à 17 comprimés de 800 mg par jour pendant 8 jours sans effet indésirable.

PP	PHARMACODYNAMIE (début page)

Traitement de l'hyperphosphorémie (code ATC : V03AE02).
Renagel contient du sévélamer, un chélateur du phosphate, polymère du chlorhydrate de poly(allylamine) non absorbé, dépourvu de métal et de calcium. Il contient plusieurs amines séparées par un ion carbone de la structure polymérique. Ces amines sont partiellement ionisées dans l'intestin et interagissent avec les molécules de phosphate à travers des liaisons ioniques et hydrogène.
Grâce à la chélation du phosphate dans le tractus gastro-intestinal, le sévélamer réduit la concentration de phosphate dans le sérum.
Dans des essais cliniques, le sévélamer s'est montré efficace dans la réduction du phosphore sérique chez des patients en hémodialyse ou dialyse péritonéale.
Le sévélamer diminue l'incidence des épisodes hypercalcémiques en comparaison avec des patients utilisant uniquement des chélateurs de phosphate à base de calcium, probablement car le produit lui-même ne contient pas de calcium. Il a été prouvé que les effets sur le phosphate et le calcium avaient été maintenus tout au long d'une étude avec un an de suivi.
Le sévélamer fixe les acides biliaires in vitro et in vivo dans des modèles animaux. La fixation des acides biliaires par des résines échangeuses d'ions est une méthode bien connue pour diminuer la cholestérolémie. Dans des essais cliniques, le taux moyen de cholestérol total et de LDL cholestérol a diminué de 15 à 31 %. Cet effet est observé après 2 semaines et se maintient avec un traitement à long terme. Les triglycérides, le HDL cholestérol et l'albumine n'ont pas varié.
Dans les études cliniques réalisées chez des patients hémodialysés, le sévélamer seul n'a pas eu d'effet constant et cliniquement significatif sur la concentration sérique d'hormone parathyroïdienne intacte (PTHi). Toutefois, dans l'étude sur 12 semaines incluant des patients en dialyse péritonéale, des réductions similaires de la PTHi comparables à celles des patients recevant de l'acétate de calcium ont été observées. Chez des patients souffrant d'une hyperparathyroïdie secondaire, Renagel doit être utilisé dans le cadre d'une approche thérapeutique multiple, pouvant inclure des suppléments calciques, de la vitamine 1,25-dihydroxy D3 ou un analogue, pour réduire les concentrations d'hormone parathyroïdienne intacte (PTHi).
Lors d'un essai clinique d'une durée de 1 an, Renagel n'a eu aucun effet indésirable sur le remodelage osseux ou sur la minéralisation osseuse par rapport au carbonate de calcium.

PP	PHARMACOCINÉTIQUE (début page)

Renagel n'est pas absorbé dans le tractus gastro-intestinal, d'après les résultats d'une étude pharmacocinétique de dose unique chez les volontaires sains. Il n'y a pas eu d'étude pharmacocinétique chez des insuffisants rénaux (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

PP	SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page)

Dans des études précliniques chez des rats et des chiens, Renagel, à une dose représentant 10 fois les doses maximales humaines, a réduit l'absorption des vitamines liposolubles D, E et K, et d'acide folique.
Dans une étude chez le rat, suite à l'administration d'une dose de sévélamer 15 à 30 fois supérieure à la dose prescrite chez l'homme, une augmentation du cuivre sérique a été détectée. Celle-ci n'a pas été confirmée dans une étude chez le chien, ni lors des essais cliniques.
Actuellement, aucune donnée formelle d'action cancérigène n'est disponible. Cependant, des études in vitro et in vivo ont indiqué que Renagel ne présente pas de potentiel génotoxique. En outre, le médicament n'est pas absorbé dans le tractus gastro-intestinal.
Les études sur la reproduction n'ont montré aucun signe indiquant que le sévélamer induisait des effets embryolétaux, foetotoxiques ou tératogènes aux doses étudiées (jusqu'à 1 g/kg/jour chez les lapins et jusqu'à 4,5 g/kg/jour chez les rats). Des déficits d'ossification squelettique ont été observés en plusieurs sites chez des foetus de rats femelles recevant du sévélamer 8 à 20 fois la dose maximale humaine de 200 mg/kg. A ces doses élevées, les effets peuvent résulter d'une déplétion en vitamine D et/ou vitamine K.

DP	MODALITÉS DE CONSERVATION (début page)

Durée de conservation :

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C.
Conserver le flacon soigneusement fermé pour le protéger de l'humidité.

DP	MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION (début page)

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)

LISTE I

AMM	EU/1/99/123/012 ; CIP 3400935726599 (RCP rév 22.12.2011).

Prix :	191,63 euros (180 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411DD Naarden, Pays-Bas.
Exploitant :

GENZYME SAS
33-35, boulevard de la Paix
78105 Saint-Germain-en-Laye cdx
Tél n° Indigo : 08 25 82 58 63
Pharmacovigilance : n° Indigo : 08 25 80 10 51
Info médic : n° Indigo : 08 25 80 14 03
Site web : http://www.genzyme.fr