VASTAREL® 35 mg comprimé pelliculé à libération modifiée : trimétazidine

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)

Comprimé pelliculé à libération modifiée (rose) :  Boîte de 60, sous plaquettes thermoformées.

Modèle hospitalier : Boîte de 100.

COMPOSITION (début page)

	p cp
Trimétazidine (DCI) dichlorhydrate	35 mg

Excipients : hydrogénophosphate de calcium dihydraté, hypromellose, povidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, macrogol 6000. Pelliculage : dioxyde de titane (E 171), glycérol, hypromellose, macrogol 6000, oxyde de fer rouge (E 172), stéarate de magnésium.

DC	INDICATIONS (début page)

La trimétazidine est indiquée en association dans le traitement symptomatique des patients adultes atteints d'angine de poitrine (angor) stable insuffisamment contrôlés, ou présentant une intolérance aux traitements antiangineux de première intention.

DC	POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)

Un comprimé de trimétazidine 35 mg deux fois par jour au moment des repas.
Le bénéfice du traitement doit être réévalué après trois mois et la trimétazidine doit être arrêtée en l'absence de réponse.

Populations particulières :

• Insuffisants rénaux :
  La posologie recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine [30-60 ml/min] ; cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique), est de 1 comprimé de 35 mg le matin, au petit déjeuner.
• Sujets âgés :
  Une augmentation de l'exposition à la trimétazidine, due à une insuffisance rénale liée à l'âge (cf Pharmacocinétique), peut avoir lieu chez les sujets âgés. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine [30-60 ml/min]), la posologie recommandée est de 1 comprimé de 35 mg le matin, au petit déjeuner. Chez les sujets âgés, l'adaptation posologique doit être effectuée avec précaution (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
• Population pédiatrique :
  La tolérance et l'efficacité de la trimétazidine n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Il n'y a pas de données disponibles.

DC	CONTRE-INDICATIONS (début page)

• Hypersensibilité à la trimétazidine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
• Maladie de Parkinson, symptômes parkinsoniens, tremblement, syndrome des jambes sans repos et autres anomalies motrices reliées.
• Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/ min).

DC	MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)

Ce médicament est généralement déconseillé pendant l'allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Ce médicament n'est pas un traitement curatif de la crise d'angor, il n'est pas non plus indiqué comme traitement initial de l'angor instable, ou de l'infarctus du myocarde, ni dans la phase préhospitalière, ni pendant les premiers jours d'hospitalisation.
En cas de survenue d'une crise d'angor, une réévaluation de la coronaropathie s'impose et une adaptation du traitement doit être discutée (traitement médicamenteux et éventuellement revascularisation).
La trimétazidine peut induire ou aggraver des symptômes parkinsoniens (tremblement, akinésie, hypertonie), qui doivent être régulièrement recherchés, surtout chez les sujets âgés. En cas de doute, les patients doivent être adressés à un neurologue, pour des examens appropriés.
La survenue de troubles du mouvement tels que des symptômes parkinsoniens, un syndrome des jambes sans repos, des tremblements, une instabilité posturale, doit conduire à l'arrêt définitif de la trimétazidine.
L'incidence de ces cas est faible et ils sont habituellement réversibles à l'arrêt du traitement. La majorité des patients récupère dans les 4 mois suivant l'arrêt de la trimétazidine. Si les symptômes parkinsoniens persistent plus de 4 mois après l'arrêt du traitement, il faut demander l'avis d'un neurologue.
Des chutes peuvent survenir en lien avec une instabilité posturale ou une hypotension artérielle, en particulier chez les patients sous traitement antihypertenseur (cf Effets indésirables).
La trimétazidine doit être prescrite avec précaution chez les patients pour lesquels une augmentation de l'exposition est attendue :

• Insuffisance rénale modérée (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).
• Sujets âgés de plus de 75 ans (cf Posologie et Mode d'administration).

DC	FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page)

Grossesse : 
Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ; en l'absence de données en clinique, le risque malformatif ne peut être exclu ; en conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas prescrire pendant la grossesse.

Allaitement : 
En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.

DC	CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)

La trimétazidine n'a pas montré d'effets hémodynamiques dans les études cliniques, cependant des cas de vertiges et de somnolence ont été observés après commercialisation (cf Effets indésirables), pouvant affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

DC	EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

Les effets indésirables considérés comme possiblement liés au traitement par la trimétazidine sont classés en fonction de leur fréquence, selon la convention suivante: très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), indéterminé (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).

Système organe - classe Fréquence	Effets indésirables
Affections du système nerveux
Fréquent	Vertiges, céphalées
Indéterminé	Symptômes parkinsoniens (tremblement, akinésie, hypertonie), instabilité posturale, syndrome des jambes sans repos, autres anomalies motrices reliées, habituellement réversibles à l'arrêt du traitement Troubles du sommeil (insomnie, somnolence)
Affections cardiaques
Rare	Palpitations, extrasystoles, tachycardie
Affections vasculaires
Rare	Hypotension artérielle, hypotension orthostatique pouvant être associée à un malaise, un vertige ou une chute, en particulier chez les patients recevant un traitement antihypertenseur, flushing
Affections gastro-intestinales
Fréquent	Douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, nausée et vomissement
Indéterminé	Constipation
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
Fréquent	Rash, prurit, urticaire
Indéterminé	PEAG (pustulose exanthématique aiguë généralisée), angioedème
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent	Asthénie
Affections hématologiques et du système lymphatique
Indéterminé	Agranulocytose, thrombocytopénie, purpura thrombocytopénique
Affections hépatobiliaires
Indéterminé	Hépatite

PP	PHARMACODYNAMIE (début page)

Autre médicament en cardiologie à visée antiangineuse (code ATC : C01EB15 ; C : système cardiovasculaire).

Mécanisme d'action :

La trimétazidine, en préservant le métabolisme énergétique de la cellule exposée à l'hypoxie ou à l'ischémie, empêche l'abaissement du taux intracellulaire de l'ATP. Elle assure ainsi le fonctionnement des pompes ioniques et des flux transmembranaires sodium-potassium et maintient l'homéostasie cellulaire.

La trimétazidine inhibe la ß-oxydation des acides gras en bloquant la 3-ketoacyl coenzyme A thiolase, ce qui par conséquent stimule l'oxydation du glucose. L'énergie ainsi générée dans la cellule ischémiée par oxydation du glucose, requiert une consommation moindre en oxygène par rapport à la ß-oxydation. La potentialisation de l'oxydation du glucose optimise le processus énergétique cellulaire et permet de ce fait le maintien d'un métabolisme énergétique adéquat pendant l'ischémie.

Effets pharmacodynamiques :

Chez les patients ayant une cardiopathie ischémique, la trimétazidine agit comme un agent métabolique, préservant au niveau myocardique les taux intracellulaires de phosphates énergétiques. Les effets antiischémiques sont obtenus en l'absence d'effets hémodynamiques concomitants.

Efficacité et sécurité clinique :

Les études cliniques ont démontré l'efficacité et la sécurité de la trimétazidine dans le traitement de patients atteints d'un angor chronique, en monothérapie ou en association à d'autres traitements antiangineux chez des patients insuffisamment contrôlés.

Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (TRIMPOL-II), conduite chez 426 patients pendant 12 semaines, la trimétazidine (60 mg/jour) en association au métoprolol 100 mg/jour (50 mg 2 fois/jour), a amélioré de façon statistiquement significative les paramètres d'épreuves d'effort et les symptômes cliniques versus placebo : durée totale de l'exercice + 20,1 sec, p = 0,023, travail total + 0,54 METsec, p = 0,001, délai d'apparition d'un sous-décalage du segment ST de 1 mm + 33,4 sec, p = 0,003, délai d'apparition de l'angor + 33,9 sec, p < 0,001, fréquence des crises angineuses/semaine, - 0,73, p = 0,014, consommation hebdomadaire de dérivés nitrés d'action rapide - 0,63, p = 0,032, sans changement hémodynamique.

Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (Sellier), conduite chez 223 patients recevant 50 mg d'aténolol (une fois/jour), l'ajout d'un comprimé à libération modifiée (2 fois/jour) de trimétazidine 35 mg, pendant 8 semaines, a entraîné un allongement significatif (+ 34,4 sec, p = 0,03) versus placebo, du délai d'apparition d'un sous-décalage de 1 mm du segment ST à l'épreuve d'effort, dans un sous-groupe de patients (n = 173), 12 heures après la prise. Une différence significative a également été mise en évidence sur le délai d'apparition de l'angor (p = 0,049). Il n'y a pas de différence significative entre les groupes, sur les critères secondaires d'évaluation (durée totale de l'exercice, travail total et critères d'évaluation cliniques).

Dans une étude randomisée, en double-aveugle (étude Vasco), conduite pendant 3 mois chez 1962 patients recevant 50 mg d'aténolol par jour, deux dosages de trimétazidine (70 mg/jour et 140 mg/jour) ont été évalués versus placebo. La trimétazidine n'a pas démontré de bénéfice dans la population totale, incluant des patients symptomatiques et asymptomatiques, sur les critères d'évaluation ergométriques (durée totale de l'effort, délai d'apparition d'un sous-décalage ST de 1 mm et délai d'apparition de l'angor) et cliniques. La trimétazidine (140 mg) a cependant amélioré de façon significative la durée totale de l'effort (+ 23,8 sec versus + 13,1 sec placebo ; p = 0,001) et le délai d'apparition de l'angor (+ 43,6 sec versus + 32,5 sec placebo ; p = 0,005), dans le sous-groupe de patients symptomatiques (n = 1574) défini dans une analyse post-hoc.

PP	PHARMACOCINÉTIQUE (début page)

• Par voie orale, la concentration maximale s'observe en moyenne 5 heures après la prise du comprimé. Sur 24 heures, la concentration plasmatique se maintient à des concentrations supérieures ou égales à 75 % de la concentration maximale pendant 11 heures. L'état d'équilibre est atteint au plus tard à la 60^e heure.
• Les caractéristiques pharmacocinétiques de Vastarel 35 mg ne sont pas influencées par la prise du repas.
• Le volume apparent de distribution est de 4,8 l/kg ; la fixation protéique de la trimétazidine est faible : sa valeur mesurée in vitro est de 16 %.
• L'élimination de la trimétazidine se fait principalement par voie urinaire, essentiellement sous forme de produit inchangé. La demi-vie d'élimination de Vastarel 35 mg est en moyenne de 7 heures chez le volontaire sain jeune, de 12 heures chez le sujet âgé de plus de 65 ans. La clairance totale de la trimétazidine est la résultante d'une clairance rénale majoritaire directement corrélée à la clairance de la créatinine et, à moindre titre, d'une clairance hépatique qui diminue avec l'âge.
• Une étude clinique spécifique, menée dans une population âgée, à la posologie de 2 comprimés par jour en 2 prises, analysée par une approche de cinétique de population, a montré une augmentation de l'exposition plasmatique.

DP	MODALITÉS DE CONSERVATION (début page)

Durée de conservation :

3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

DP	MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION (début page)

Pas d'exigences particulières.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)

LISTE II

AMM	3400935724588 (2001, rév 03.09.2012) 60 cp.
	3400935724700 (2001, rév 03.09.2012) 100 cp.

Non remb Séc soc.

BIOPHARMA
Info médic :
35, rue de Verdun. 92284 Suresnes cdx
Tél : 01 55 72 60 00
Site web :  http://www.servier.fr
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot. 92284 Suresnes cdx