ANGELIQ® : estradiol, drospirénone

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)

Comprimé pelliculé à 1 mg/2 mg (rond, à faces convexes ; «DL» inscrit en creux dans un hexagone régulier sur une face  ; rouge pâle) :  Boîte de 1 plaquette-calendrier thermoformée de 28.

COMPOSITION (début page)

	p cp
Estradiol (DCI) hémihydraté exprimé en estradiol	1 mg
Drospirénone (DCI)	2 mg

Excipients : lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé, povidone, stéarate de magnésium (E 470b). Pelliculage : hypromellose (E 464), macrogol 6000, talc (E 553b), dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E 172).
Teneur en lactose : 46 mg/cp.

DC	INDICATIONS (début page)

• Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées depuis plus d'un an.
• Prévention de l'ostéoporose postménopausique chez la femme ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.

(Cf également la rubrique Mises en garde et Précautions d'emploi.)
L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

DC	POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)

S'il s'agit d'une première prescription chez des femmes n'ayant jamais reçu de traitement hormonal substitutif (THS), ou s'il s'agit d'un relais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé à n'importe quel moment. En revanche, s'il s'agit d'un relais d'un THS combiné séquentiel ou cyclique, le traitement doit être commencé le lendemain de la fin du traitement précédent.

Posologie :

Un comprimé par jour. Chaque plaquette contient le traitement nécessaire pour 28 jours.

Administration :

Les comprimés doivent être avalés entiers avec un peu de liquide, pendant ou en dehors des repas. Le traitement est continu, ce qui signifie que la plaquette suivante doit être commencée dès la fin de la précédente. Les comprimés doivent être pris, de préférence, à la même heure chaque jour. En cas d'oubli d'un comprimé, celui-ci doit être pris dès que possible. Au-delà de 24 heures, il ne faut pas prendre de comprimé supplémentaire. Si plusieurs comprimés sont oubliés, des saignements vaginaux peuvent apparaître.

Pour le traitement des symptômes de la ménopause, la dose minimale efficace doit être utilisée.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes postménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Informations complémentaires concernant les populations particulières :

Enfants et adolescents :

Angeliq n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.

Personnes âgées :

Aucune donnée n'indique qu'un ajustement posologique soit nécessaire chez les personnes âgées.

Pour les femmes âgées de 65 ans et plus, cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Patientes atteintes d'insuffisance hépatique :

Chez les femmes atteintes d'insuffisance hépatique légère à modérée, la drospirénone est bien tolérée (cf Pharmacocinétique). Angeliq est contre-indiqué chez les femmes souffrant d'une maladie hépatique sévère (cf Contre-indications).

Patientes atteintes d'insuffisance rénale :

Chez les femmes atteintes d'une insuffisance rénale légère à modérée, une légère augmentation de l'exposition à la drospirénone a été observée, toutefois sans pertinence clinique (cf Pharmacocinétique). Angeliq est contre-indiqué chez les femmes atteintes d'insuffisance rénale sévère (cf Contre-indications).

DC	CONTRE-INDICATIONS (début page)

• Hémorragie génitale non diagnostiquée.
• Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein.
• Tumeurs malignes estrogénodépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l'endomètre).
• Hyperplasie endométriale non traitée.
• Antécédent d'accident thromboembolique veineux ou accident thromboembolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
• Accident thromboembolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde).
• Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques.
• Troubles thrombophiliques connus (par exemple : déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine, cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
• Insuffisance rénale sévère ou altération rénale aiguë.
• Hypersensibilité connue aux principes actifs ou à l'un des excipients.
• Porphyrie.

DC	MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.
Les preuves de l'existence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice/risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance :

Avant de débuter ou de recommencer un THS, il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (cf Cancer du sein ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu'une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance :

Si l'une des affections suivantes survient, est apparue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par Angeliq 1 mg/2 mg, comprimé pelliculé, en particulier :

• léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;
• facteurs de risque thromboembolique (cf ci-dessous) ;
• facteurs de risque de tumeurs estrogénodépendantes (par exemple 1^er degré d'hérédité pour le cancer du sein) ;
• hypertension artérielle ;
• troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;
• diabète de type 2 avec ou sans atteinte vasculaire ;
• lithiase biliaire ;
• migraines ou céphalées sévères ;
• lupus érythémateux disséminé ;
• antécédent d'hyperplasie endométriale (cf ci-dessous) ;
• épilepsie ;
• asthme ;
• otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement :

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

• ictère ou altération de la fonction hépatique ;
• augmentation significative de la pression artérielle ;
• céphalée de type migraine inhabituelle ;
• grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre :

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Il a été rapporté une augmentation du risque de cancer de l'endomètre chez les femmes utilisant des estrogènes seuls. Cette augmentation est de 2 à 12 fois supérieure comparée aux femmes ne prenant pas d'estrogènes, selon la durée du traitement et la dose d'estrogènes utilisée (cf Effets indésirables).

Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif de façon cyclique pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou la prise d'un traitement estroprogestatif combiné continu empêche l'augmentation du risque associée aux estrogènes seuls comme THS.

Des métrorragies et des spottings peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein :

L'ensemble des données disponibles suggèrent une augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes utilisant des associations estroprogestatives mais aussi peut-être des estrogènes seuls. Cette augmentation est fonction de la durée du THS.

Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) », et des études épidémiologiques, incluant la « Million Women Study (MWS) », ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estroprogestatives, qui devient évidente après environ 3 ans (cf Effets indésirables).

L'augmentation du risque devient évidente après quelques années d'utilisation. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer des ovaires :

Le cancer des ovaires est plus rare que le cancer du sein. Une utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) de THS par estrogènes seuls a été associée à un risque légèrement plus élevé de cancer des ovaires (cf Effets indésirables). Des études, y compris l'étude WHI, ont montré que l'utilisation à long terme de THS à base d'associations estroprogestatives peut conduire à un risque similaire voire légèrement plus faible (cf Effets indésirables).

Accidents thromboemboliques veineux :

Le THS est associé à un risque relatif accru (1,3 à 3 fois) d'accidents thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (cf Effets indésirables).

Les facteurs de risque reconnus d'accidents thromboemboliques veineux sont notamment : utilisation d'estrogènes, âge avancé, intervention chirurgicale majeure, antécédents personnels ou familiaux, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), grossesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans les accidents thromboemboliques veineux.

Les patientes présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thromboembolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée (cf Contre-indications).

Afin de prévenir tout risque thromboembolique veineux postopératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d'immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficit en antithrombine III, en protéine S ou protéine C, ou combinaisons de troubles), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.

La survenue d'un accident thromboembolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.

Maladie coronarienne :

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association estroprogestative ou par des estrogènes seuls.

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors d'un traitement par une association estroprogestative. Puisque le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne due à l'association estroprogestative est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmente avec l'âge.

Accidents vasculaires cérébraux ischémiques :

Une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par une association d'estroprogestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou le temps après la ménopause. Cependant, comme le risque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge (cf Effets indésirables).

Autres précautions d'emploi :

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes ayant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid-binding globulin) est observée ; elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA [radio-immunoassay]) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid-binding globulin) et la SHBG (sex hormone-binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

L'utilisation de THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Il existe une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans.

La composante progestative d'Angeliq est un antagoniste de l'aldostérone, doté de propriétés d'épargne potassique. Dans la majorité des cas, la concentration sérique de potassium demeure inchangée. Cependant, au cours d'une étude clinique, l'utilisation concomitante d'épargneurs potassiques (comme les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou les AINS) chez des patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée a engendré une légère augmentation non significative de la concentration sérique de potassium, durant la prise de drospirénone. De ce fait, il est recommandé de surveiller la kaliémie lors du premier mois de traitement chez les patientes présentant une insuffisance rénale et une kaliémie initiale à la limite supérieure de la normale, et particulièrement en cas d'utilisation concomitante d'épargneurs de potassium (cf également Interactions).

Chez les femmes ayant une pression artérielle élevée, on peut observer une diminution de la pression artérielle sous traitement avec Angeliq en raison de l'activité antialdostérone de la drospirénone (cf Pharmacodynamie). Toutefois, Angeliq ne doit pas être utilisée pour traiter l'hypertension. Les femmes souffrant d'hypertension doivent être traitées selon les recommandations en vigueur pour le traitement de l'hypertension.

Un chloasma peut parfois survenir, essentiellement chez des patientes ayant des antécédents de masque de grossesse. Les femmes sujettes au chloasma doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux rayons UV pendant la prise d'un THS.

Ce médicament contient 46 mg de lactose par comprimé. En tenir compte chez les patientes atteintes d'une pathologie héréditaire rare telle qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou en cas de régime dépourvu de lactose.

DC	INTERACTIONS (début page)

Interactions médicamenteuses : 

Effets d'autres médicaments sur Angeliq :

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté en cas d'association à des médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier les isoenzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, par exemple) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, efavirenz, par exemple).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés en association avec des hormones stéroïdes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent majorer le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.

Le métabolisme accru des estrogènes et des progestatifs peut entraîner une diminution de l'effet thérapeutique et des modifications du profil des saignements utérins.

Les principaux métabolites de la drospirénone se forment sans mettre en oeuvre le système du cytochrome P450. Les inhibiteurs de ce système enzymatique ne devraient donc pas influer sur le métabolisme de la drospirénone.

Influence d'Angeliq sur d'autres médicaments :

D'après les résultats d'études d'inhibition in vitro et d'études d'interaction in vivo chez des femmes volontaires recevant à l'état d'équilibre une dose de 3 mg de drospirénone par jour associée à l'oméprazole, la simvastatine ou le midazolam comme marqueur, une interaction cliniquement significative entre la drospirénone et d'autres médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 est peu probable.

Une augmentation de la kaliémie lors de l'utilisation concomitante d'Angeliq et d'AINS, ou d'IEC ou d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II est peu probable. Cependant, l'utilisation concomitante de ces trois types de traitements peut entraîner une légère augmentation de la kaliémie, plus prononcée chez les femmes diabétiques.

Chez les femmes hypertendues recevant un traitement antihypertenseur, il est possible qu'Angeliq augmente la baisse de la pression artérielle (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

DC	FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page)

Grossesse : 
Angeliq n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par Angeliq impose l'arrêt immédiat du traitement. Aucune donnée clinique sur l'exposition à la drospirénone au cours de la grossesse n'est disponible. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Les risques potentiels chez la femme ne sont pas connus. A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des associations d'estrogènes et de progestatifs.

Allaitement : 
Angeliq n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

DC	CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)

Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été observé.

DC	EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

La liste ci-dessous rapporte les effets indésirables classés selon la classification par système organe MedDRA (MedDRA SOCs). Les fréquences sont basées sur les résultats des essais cliniques. Les effets indésirables ont été enregistrés lors de 7 études cliniques de phase III (n = 2424 femmes) et ont été considérés comme pouvant être liés à Angeliq (1 mg d'estradiol associé à 0,5, 1, 2 ou 3 mg de drospirénone).
Les effets indésirables le plus communément rapportés ont été des mastodynies (> 10 %), et durant les premiers mois de traitement des saignements et des spottings (> 10 %). Les saignements irréguliers diminuent habituellement et leur fréquence décroît lors de la poursuite du traitement (cf Pharmacodynamie : effets de la drospirénone).
Fréquence des effets indésirables : fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (< 1/1000).

Système organe/classe (MedDRA) Fréquence/Effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare	Anémie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent	Prise de poids ou perte de poids, anorexie, augmentation de l'appétit, hyperlipémie
Affections psychiatriques
Fréquent	Dépression, labilité émotionnelle, nervosité
Peu fréquent	Troubles du sommeil, anxiété, diminution de la ibido
Affections du système nerveux
Fréquent	Céphalées
Peu fréquent	Paresthésies, altération des capacités de concentration, sensations vertigineuses
Rare	Vertiges
Affections oculaires
Peu fréquent	Affections oculaires, troubles visuels
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rare	Acouphènes
Affections cardiaques
Peu fréquent	Palpitations
Affections vasculaires
Peu fréquent	Embolie, thromboses veineuses, hypertension artérielle, migraine, thrombophlébites, varices
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent	Dyspnée
Affections gastro-intestinales
Fréquent	Douleurs abdominale, nausées, gonflements abdominaux
Peu fréquent	Troubles gastro-intestinaux, diarrhées, constipation, vomissements, sécheresse buccale, flatulence, dysgueusie
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent	Tests de la fonction hépatique anormaux
Rare	Lithiase biliaire
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent	Troubles cutanés, acné, alopécie, prurit, rash, hirsutisme, troubles du système pileux
Affections musculosquelettiques et systémiques
Peu fréquent	Douleurs des extrémités, douleurs dorsales, arthralgies, crampes musculaires
Rare	Myalgie
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent	Troubles urinaires, infections urinaires
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent	Tumeurs mammaires bénignes, augmentation du volume mammaire, augmentation des fibromes utérins, tumeurs bénignes du col utérin, troubles menstruels, leucorrhée
Peu fréquent	Carcinome mammaire, hyperplasie de l'endomètre, tumeur bénigne de l'utérus, sein fibrokystique, affections utérines, affections ovariennes, affections du col, douleur pelvienne, affections vulvovaginales, candidose vaginale, vaginite, sécheresse vaginale
Rare	Salpingite, galactorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent	Asthénie, oedème localisé
Peu fréquent	OEdème généralisé, douleur dans la poitrine, malaise, hypersudation
Rare	Frissons

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire un certain type de réaction ainsi que ses synonymes et pathologies liés.

Information complémentaire sur certaines populations :

Les effets indésirables suivants, considérés par l'investigateur comme pouvant être liés au traitement par Angeliq, ont été enregistrés lors de deux études cliniques chez des femmes hypertendues :

• Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperkaliémie.
• Affections cardiaques : insuffisance cardiaque, flutter auriculaire, allongement de l'intervalle QT, cardiomégalie.
• Investigations : augmentation de l'aldostéronémie.

Les effets indésirables suivants ont été reportés en association avec les THS : érythème noueux, érythème multiforme, chloasma, dermatite hémorragique.

Risque de cancer du sein :

• Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.
• L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.
• Le niveau de risque dépend de la durée du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
• Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.

Étude « Million Women Study » : estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Age (ans)	Nombre de cas supplémentaires pour 1000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans*	Risque relatif**	Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
Estrogènes seuls
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Association estroprogestative
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)

^*  Issu des taux d'incidence de base dans les pays développés.

^**  Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais augmente avec la durée d'utilisation.

Note : puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre au sein de l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Études WHI aux États-Unis : risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Age (ans)	Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque relatif (IC 95 %)	Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
Estrogènes seuls (estrogènes conjugués équins)
50-79	21	0,8 (0,7-1,0)	-4 (-6-0)***
Estrogène et progestatif CEE + MPA****
50-79	17	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)

^***  Étude WHI chez des femmes hystérectomisées n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.

^****  Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation du risque au cours des 5  premières années de traitement ; après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices.

Risque de cancer de l'endomètre :

Femmes ménopausées non hystérectomisées :

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas recommandée car cela augmente le risque de cancer de l'endomètre (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée de traitement à base d'estrogènes seuls et de la dose d'estrogène, et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir cette augmentation du risque. Dans l'étude « Million Women Study », l'utilisation pendant 5 ans d'un THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre [RR de 1,0 (0,8-1,2)].

Cancer de l'ovaire :

L'utilisation à long terme d'un THS à base d'estrogènes seuls et d'une association estroprogestative a été associée à une faible augmentation du risque de cancer de l'ovaire. Dans l'étude « Million Women Study », un cas supplémentaire pour 2500 utilisatrices est apparu après 5 ans.

Risque de thromboembolie veineuse (TEV) :

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Les résultats des études WHI sont présentés ci-dessous.

Études WHI : risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement

Age (ans)	Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque relatif (IC 95 %)	Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS
Estrogènes seuls par voie orale*
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)
Association estroprogestative orale
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

^*  Étude chez des femmes hystérectomisées.

Risque de maladie coronarienne :

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique :

L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estroprogestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Études WHI combinées : risque additionnel d'AVC^* ischémiques sur 5 ans de traitement

Age (ans)	Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque relatif (IC 95 %)	Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

^*  Il n'a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

D'autres effets indésirables ont été rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif :

• affections biliaires ;
• troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux ; purpura vasculaire ;
• probable démence après 65 ans (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

DC	SURDOSAGE (début page)

Lors d'études cliniques menées chez des volontaires de sexe masculin, la drospirénone a été bien tolérée à des doses allant jusqu'à 100 mg. Sur la base de l'expérience acquise avec les contraceptifs oraux estroprogestatifs, les symptômes susceptibles d'apparaître à la suite d'un surdosage sont des nausées et des vomissements et, chez les jeunes filles et certaines femmes, des hémorragies vaginales. Il n'existe pas d'antidote spécifique et le traitement doit donc être symptomatique.

PP	PHARMACODYNAMIE (début page)

Classe pharmacothérapeutique : Progestatifs et estrogènes en association fixe (code ATC : G03FA17).

Estradiol :

Angeliq contient du 17ß-estradiol synthétique, chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause. Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.

Drospirénone :

La drospirénone est un progestatif synthétique. Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hystérectomisées permet une réduction importante du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes.

La drospirénone est dotée d'une activité antialdostérone et peut donc entraîner une augmentation de l'excrétion hydrosodée et une diminution de l'excrétion potassique.

Lors d'études menées chez l'animal, la drospirénone n'a fait preuve d'aucune activité estrogénique, glucocorticoïde ou antiglucocorticoïde.

Résultats d'essais cliniques :

Soulagement des symptômes de déficit en estrogènes et des saignements :

Le soulagement des symptômes de la ménopause est apparu dès les premières semaines de traitement.

Une aménorrhée a été rapportée chez 73 % des femmes sur la période du 10^e au 12^e mois de traitement. Des saignements irréguliers et/ou des spottings sont apparus chez 59 % des femmes lors des 3 premiers mois de traitement et chez 27 % sur la période du 10^e au 12^e mois de traitement.

Prévention de l'ostéoporose :

Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et à une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.

Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs études montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif - principalement chez des femmes en bonne santé - diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.

Au bout de 2 ans de traitement par Angeliq, l'augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau de la hanche a été de 3,96 % ± 3,15 (moyenne ± ET) chez des patientes ostéopéniques et de 2,78 % ± 1,89 chez des patientes non ostéopéniques. Dans ces deux sous-populations, le pourcentage de femmes dont la DMO de la hanche est restée identique ou a augmenté au cours du traitement a été respectivement de 94,4 % et 96,4 %.

Angeliq a également eu un effet sur la DMO de la colonne lombaire. L'augmentation au bout de 2 ans de traitement a été de 5,61 % ± 3,34 chez les femmes ostéopéniques et de 4,92 % ± 3,02 chez les non-ostéopéniques, les pourcentages de femmes dont la DMO au niveau lombaire est restée identique ou a augmenté au cours du traitement étant respectivement de 100 % et 96,4 %.

Activité antiminéralocorticoïde :

La drospirénone possède des propriétés antialdostérone qui peuvent entraîner une diminution de la pression artérielle chez les femmes hypertendues. Une étude contrôlée en double aveugle versus placebo chez des femmes ménopausées hypertendues traitées par Angeliq (n = 123) pendant 8 semaines, a montré une diminution significative des valeurs de PA systolique et diastolique (valeurs mesurées au cabinet : -12/-9 mm Hg par rapport à l'état basal, et -3/-4 mm Hg après correction de l'effet placebo ; mesures effectuées en ambulatoire sur 24 heures : -5/-3 mm Hg par rapport à l'état basal et -3/-2 mm Hg après correction de l'effet placebo).

Angeliq ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension. Les femmes souffrant d'hypertension doivent être traitées selon les recommandations en vigueur pour le traitement de l'hypertension.

PP	PHARMACOCINÉTIQUE (début page)

Drospirénone :

Absorption :

L'absorption de la drospirénone, administrée par voie orale, est rapide et complète. Après administration unique, le pic de concentration sérique, d'environ 21,9 ng/ml, est atteint au bout d'une heure environ. En cas d'administrations répétées, la concentration maximale à l'état d'équilibre de 35,9 ng/ml est atteinte au bout d'environ 10 jours. La biodisponibilité absolue de la drospirénone est comprise entre 76 et 85 % et n'est pas altérée par la prise concomitante d'aliments.

Distribution :

Après administration orale, les concentrations sériques de la drospirénone diminuent selon un schéma biphasique, avec une demi-vie terminale d'environ 35-39 heures. La drospirénone se lie à l'albumine sérique, mais non à la SHBG (sex hormone-binding globulin) ou à la CBG (corticoid-binding globulin). Seulement 3 à 5 % des concentrations sériques totales du produit se retrouvent sous forme de stéroïde libre. Le volume de distribution apparent moyen de la drospirénone est de 3,7-4,2 l/kg.

Métabolisme :

La drospirénone subit une métabolisation intense après administration orale. Les principaux métabolites plasmatiques sont la drospirénone acide, formée par ouverture du noyau lactone, et le 3-sulfate de 4,5-dihydro-drospirénone, tous deux formés sans implication du système du cytochrome P450. Ces deux métabolites majeurs sont inactifs sur le plan pharmacologique. Selon des données in vitro, la drospirénone est métabolisée de façon minime par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Les études in vitro et les essais cliniques n'ont pas révélé d'effet inhibiteur de la drospirénone sur les enzymes du CYP après administration d'Angeliq.

Élimination :

La vitesse de clairance métabolique sérique de la drospirénone est de 1,2-1,5 ml/min/kg, avec une variabilité inter-sujet d'environ 25 %. La drospirénone est excrétée sous forme inchangée uniquement à l'état de traces. Les métabolites sont excrétés par voies fécale et urinaire selon un rapport de 1,2 à 1,4. La demi-vie de l'excrétion urinaire et fécale des métabolites est d'environ 40 heures.

État d'équilibre et linéarité :

A la suite d'une administration orale d'Angeliq, les concentrations de drospirénone atteignent leur état d'équilibre après environ 10 jours. Les taux sériques de drospirénone s'accumulent selon un facteur d'environ 2 à 3 en fonction du rapport de la demi-vie terminale et de l'intervalle entre deux prises. Les taux sériques moyens à l'équilibre de la drospirénone varient entre 14 et 36 ng/ml après administration d'Angeliq. La pharmacocinétique de la drospirénone est proportionnelle à la dose pour les doses comprises entre 1 et 4 mg.

Estradiol :

Absorption :

Après administration orale, l'estradiol est rapidement et complètement absorbé. Il subit un important métabolisme au cours de l'absorption et du premier passage hépatique, ce qui réduit sa biodisponibilité absolue à environ 5 % de la dose après administration orale. Après administration orale unique d'Angeliq, les concentrations maximales d'estradiol, d'environ 22 pg/ml, sont atteintes au bout de 6 à 8 heures. Les aliments n'ont aucune influence sur la biodisponibilité de l'estradiol, comparativement à une prise à jeun.

Distribution :

Après administration orale d'Angeliq, les concentrations sériques d'estradiol ne varient que graduellement entre les prises à intervalles de 24 heures. En raison de la quantité importante d'estrogènes circulant sous forme de dérivés sulfates et glucuronides et du recyclage entérohépatique de ces dérivés, la demi-vie terminale de l'estradiol est un paramètre composite qui dépend de tous ces processus et varie entre 13 et 20 heures après administration orale.

L'estradiol se fixe de façon non spécifique à l'albumine sérique et de façon spécifique à la SHBG. Environ 1-2 % seulement de l'estradiol circulant se trouvent sous la forme de stéroïde libre, 40-45 % étant liés à la SHBG. Après administration intraveineuse unique, le volume de distribution apparent de l'estradiol est d'environ 1 l/kg.

Métabolisme :

L'estradiol est rapidement métabolisé, en un grand nombre de métabolites et de conjugués, en plus de l'estrone et du sulfate d'estrone. L'estrone et l'estriol sont des métabolites pharmacologiquement actifs connus de l'estradiol, mais seul l'estrone atteint des concentrations plasmatiques significatives. Les concentrations sériques de l'estrone sont environ 6  fois supérieures à celles de l'estradiol, alors que celles des conjugués de l'estrone sont environ 26 fois supérieures aux concentrations correspondantes d'estrone libre.

Élimination :

La clairance métabolique est d'environ 30 ml/min/kg. Les métabolites de l'estradiol sont excrétés par voies urinaire et biliaire, avec une demi-vie d'environ 24 heures.

État d'équilibre :

Après administration orale quotidienne d'Angeliq, les concentrations d'estradiol atteignent un état d'équilibre au bout d'environ 5 jours. L'estradiol s'accumule dans le sérum selon un facteur d'environ 2. L'administration orale d'estradiol stimule la formation de SHBG, ce qui influence sa distribution entre les protéines sériques, entraînant une augmentation de la fraction liée à la SHBG et une diminution de la fraction liée à l'albumine et de la fraction libre, traduisant ainsi une non-linéarité des paramètres pharmacocinétiques de l'estradiol après ingestion d'Angeliq. Avec un intervalle de 24 heures entre les prises d'Angeliq, les concentrations sériques moyennes d'estradiol à l'équilibre sont comprises entre 20 et 43 pg/ml. La pharmacocinétique de l'estradiol est dose-dépendante aux doses de 1 et 2 mg.

Populations particulières :

Insuffisant hépatique :

La pharmacocinétique d'une dose orale unique de 3 mg de drospirénone associée à 1 mg d'estradiol a été évaluée chez 10 femmes présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et chez 10 femmes appariées pour l'âge, le poids et le tabac. La cinétique de la drospirénone était comparable entre les deux groupes pendant les phases d'absorption et de distribution avec des valeurs Cmax et Tmax identiques, suggérant que le dysfonctionnement hépatique ne modifie pas le taux d'absorption. La demi-vie moyenne d'élimination était environ 1,8 fois plus élevée. Une diminution d'environ 50 % de la clairance apparente (CL/f) a été observée chez les volontaires atteints d'insuffisance hépatique modérée, comparés aux sujets sains.

Insuffisant rénal :

Les conséquences d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la drospirénone (3 mg par jour pendant 14 jours) ont été évaluées chez des sujets sains et chez des patientes souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée. A l'état d'équilibre, les concentrations sériques moyennes de drospirénone chez les sujets souffrant d'une insuffisance rénale légère (clairance créatinine [Clcr] 50-80 ml/min) étaient comparables aux concentrations sériques chez les sujets sains (Clcr > 80 ml/min). Ces concentrations sériques étaient en moyenne supérieures de 37 % pour les sujets ayant une insuffisance rénale modérée (Clcr 30-50 ml/min). L'analyse de la régression linéaire des valeurs de l'aire sous la courbe (AUC) de la drospirénone (0-24 h) en fonction de la clairance de la créatinine a révélé une augmentation de 3,5 % pour une diminution de 10 ml/min de la clairance de la créatinine. Cette légère augmentation est sans conséquence clinique.

PP	SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page)

Les études menées chez l'animal avec la drospirénone et l'estradiol ont confirmé les effets estrogéniques et progestomimétiques attendus. Il n'existe pas de données précliniques pertinentes pour le prescripteur autres que celles figurant déjà dans le RCP.

DP	MODALITÉS DE CONSERVATION (début page)

Durée de conservation :

5 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)

LISTE I

AMM	3400936350298 (2004, RCP rév 23.05.2012).

Non remb Séc soc.

BAYER SANTÉ
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220, av de la Recherche. 59373 Loos cdx
Standard : Tél : 03 28 16 34 00
Pharmacovigilance :
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