AVASTIN® : bévacizumab

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)

Solution à diluer pour perfusion à 25 mg/ml (liquide limpide à légèrement opalescent, incolore à brun pâle) : Flacon de 4 ml ou de 16 ml, boîtes unitaires.

COMPOSITION (début page)

	p ml
Bévacizumab (DCI)	25 mg

Excipients : dihydrate de tréhalose, phosphate de sodium, polysorbate 20, eau ppi.
Le bévacizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant produit par la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules d'ovaire de hamster chinois.
Chaque flacon contient 100 mg ou 400 mg de bévacizumab dans, respectivement, 4 ml ou 16 ml de solution à diluer pour perfusion, ce qui correspond à une concentration comprise entre 1,4 et 16,5 mg/ml après la dilution recommandée.

DC	INDICATIONS (début page)

• Avastin (bévacizumab) en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, est indiqué chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique.
• Avastin en association au paclitaxel est indiqué en traitement de première ligne, chez des patients atteints de cancer du sein métastatique. Pour une information complémentaire concernant le statut HER2,cf Pharmacodynamie.
• Avastin en association à la capécitabine est indiqué en traitement de première ligne, chez des patients atteints de cancer du sein métastatique, pour lesquels un traitement avec d'autres options de chimiothérapie incluant des taxanes ou des anthracyclines n'est pas considéré comme approprié. Les patients ayant reçu un traitement à base de taxanes et d'anthracyclines en situation adjuvante au cours des 12 derniers mois doivent être exclus d'un traitement par Avastin en association à la capécitabine. Pour une information complémentaire concernant le statut HER2,cf Pharmacodynamie.
• Avastin, en association à une chimiothérapie à base de sels de platine, est indiqué en traitement de première ligne chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, avancé et non opérable, métastatique ou en rechute, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde.
• Avastin, en association à l'interféron alfa-2a, est indiqué en traitement de première ligne, chez les patients atteints de cancer du rein avancé et/ou métastatique.
• Avastin, en association au carboplatine et au paclitaxel, est indiqué en traitement de première ligne des stades avancés (stades FIGO III B, III C et IV) du cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif.

DC	POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)

Posologie : 
Avastin doit être administré sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des agents antinéoplasiques.
Une réduction de dose n'est pas recommandée en cas de survenue d'effet indésirable. Si nécessaire, le traitement doit être soit arrêté de façon définitive, soit suspendu de façon temporaire, comme décrit enMises en garde et Précautions d'emploi.

Cancer colorectal métastatique (CCRm) :

Avastin est recommandé soit à la posologie de 5 mg/kg ou 10 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 2 semaines, soit à la posologie de 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg administré une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.

Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente ou toxicité inacceptable.

Cancer du sein métastatique (CSm) :

Avastin est recommandé à la posologie de 10 mg/kg de poids corporel, administré une fois toutes les 2 semaines ou à la posologie de 15 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.

Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente ou toxicité inacceptable.

Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) :

Avastin est administré en association à une chimiothérapie à base de sels de platine jusqu'à 6 cycles de traitement, suivis d'Avastin en monothérapie jusqu'à progression de la maladie.

Avastin est recommandé à la posologie de 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.

Le bénéfice clinique chez les patients atteints de CBNPC a été démontré aux posologies de 7,5 mg/kg et 15 mg/kg. Pour plus de détails,cf Pharmacodynamie : Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC).

Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente ou toxicité inacceptable.

Cancer du rein avancé et/ou métastatique (CRm) :

Avastin est recommandé à la posologie de 10 mg/kg de poids corporel, administré une fois toutes les 2 semaines, en perfusion intraveineuse.

Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente ou toxicité inacceptable.

Cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif :

Avastin est administré en association au carboplatine et au paclitaxel jusqu'à 6 cycles de traitement, suivis de Avastin en monothérapie en continu jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à 15 mois maximum ou jusqu'à toxicité inacceptable, selon ce qui survient en premier.

Avastin est recommandé à la posologie de 15 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.

Populations particulières :

Sujets âgés :

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Insuffisants rénaux :

La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisants hépatiques :

La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients insuffisants hépatiques.

Population pédiatrique :

La sécurité et l'efficacité du bévacizumab chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Il n'y a pas d'utilisation justifiée du bévacizumab dans la population pédiatrique pour les indications autorisées. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques Pharmacodynamie, Pharmacocinétique et Sécurité préclinique, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Pour des raisons d'efficacité, Avastin ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de 3 à moins de 18 ans atteints d'un gliome de haut grade en récidive ou en progression (voir les résultats des essais pédiatriques en rubrique Pharmacodynamie).

Mode d'administration : 
La dose initiale doit être administrée par une perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la première perfusion est bien tolérée, la deuxième perfusion peut être administrée en 60 minutes. Si la perfusion administrée en 60 minutes est bien tolérée, toutes les perfusions ultérieures pourront être administrées en 30 minutes.
Ne pas administrer par voie IV rapide ou en bolus.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament :

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration,cf Modalités de manipulation et d'élimination.

Les perfusions d'Avastin ne doivent pas être administrées, ou mélangées, avec des solutions de glucose. Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments excepté ceux mentionnés dans la rubriqueModalités de manipulation et d'élimination.

DC	CONTRE-INDICATIONS (début page)

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
• Hypersensibilité aux produits des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés.
• Grossesse (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

DC	MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)

Perforations gastro-intestinales (cf Effets indésirables) :

Les patients traités par Avastin peuvent être exposés à un risque accru de perforation gastro-intestinale et de perforation de la vésicule biliaire. Chez les patients ayant un cancer colorectal métastatique, une réaction inflammatoire intra-abdominale peut être un facteur de risque de perforation gastro-intestinale ; de ce fait, des précautions seront prises lors du traitement de ces patients. La survenue d'une perforation gastro-intestinale impose l'arrêt définitif du traitement.

Fistule (cf Effets indésirables) :

Les patients traités par Avastin peuvent être exposés à un risque accru de survenue de fistule. Avastin doit être définitivement arrêté chez les patients atteints de fistule trachéo-oesophagienne (TO) ou toute autre fistule de grade 4. Les données disponibles sont limitées quant à la poursuite d'Avastin chez les patients présentant d'autres types de fistule. En cas de fistule interne autre que celles du tractus gastro-intestinal, l'arrêt du traitement par Avastin doit être envisagé.

Complications de la cicatrisation des plaies (cf Effets indésirables) :

Avastin serait susceptible d'altérer le processus de cicatrisation des plaies. Le traitement ne doit pas être initié pendant au moins 28 jours après une intervention chirurgicale lourde, ou tant que la plaie chirurgicale n'est pas totalement cicatrisée. En cas de complications de la cicatrisation d'une plaie pendant le traitement, celui-ci doit être interrompu jusqu'à la cicatrisation totale. Le traitement doit être suspendu lorsqu'une intervention chirurgicale est planifiée.

Hypertension artérielle (cf Effets indésirables) :

Une majoration de l'incidence de l'hypertension artérielle a été observée chez les patients traités par Avastin. Les données de tolérance clinique suggèrent que l'incidence de l'hypertension artérielle est vraisemblablement dose dépendante. Toute hypertension artérielle préexistante doit être efficacement contrôlée avant l'instauration du traitement par Avastin. Aucune information n'est disponible quant à l'effet d'Avastin chez les patients présentant une hypertension artérielle non contrôlée à l'instauration du traitement. La surveillance de la pression artérielle est recommandée au cours du traitement.

Dans la majorité des cas, l'hypertension artérielle a été efficacement contrôlée par un traitement antihypertenseur standard, adapté à la situation individuelle du patient. L'utilisation de diurétiques n'est pas recommandée pour contrôler l'hypertension artérielle des patients traités par une chimiothérapie à base de cisplatine. Avastin doit être définitivement arrêté si l'hypertension artérielle médicalement significative ne peut pas être contrôlée efficacement par un traitement antihypertenseur ou en cas de survenue de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, ou SLPR (cf Effets indésirables) :

Il a été rarement rapporté que des patients traités par Avastin développent des signes et symptômes compatibles avec un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR), un trouble neurologique rare pouvant se manifester, entre autres, par les signes et symptômes suivants : attaques, céphalées, état mental altéré, troubles de la vision, cécité corticale, avec ou sans hypertension associée.

Le diagnostic de SLPR requiert une confirmation par imagerie cérébrale. Chez les patients qui développent un SLPR, le traitement spécifique des symptômes, incluant le contrôle de l'hypertension, est recommandé ainsi que l'arrêt d'Avastin. Les conséquences en termes de tolérance d'une reprise du traitement par Avastin chez les patients ayant développé un SLPR ne sont pas connues.

Protéinurie (cf Effets indésirables) :

Les patients ayant des antécédents d'hypertension artérielle peuvent être exposés à un risque accru de protéinurie lorsqu'ils sont traités par Avastin. Certaines données suggèrent que l'apparition d'une protéinurie de tout grade (US National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria [NCI-CTC] version 3.0) peut être liée à la dose. La surveillance de la protéinurie par analyse d'urine à la bandelette est recommandée avant le début du traitement et au cours de celui-ci. Le traitement doit être arrêté définitivement en cas de protéinurie de grade 4 (syndrome néphrotique).

Thromboembolies artérielles (cf Effets indésirables) :

Dans les études cliniques, l'incidence des événements thromboemboliques artériels, incluant des accidents vasculaires cérébraux (AVC), des accidents ischémiques transitoires (AIT) et des infarctus du myocarde (IM), a été plus élevée chez les patients recevant Avastin en association à une chimiothérapie que chez les patients recevant une chimiothérapie seule.

Les patients recevant Avastin plus chimiothérapie, ayant des antécédents thromboemboliques ou âgés de plus de 65 ans, ont un risque majoré d'événement thromboembolique artériel pendant le traitement. La prudence est nécessaire lors du traitement de tels patients par Avastin.

La survenue d'un accident thromboembolique impose l'arrêt définitif du traitement.

Thromboembolies veineuses (cf Effets indésirables) :

Les patients recevant Avastin sont susceptibles de présenter des événements thromboemboliques veineux, y compris une embolie pulmonaire. Avastin doit être arrêté chez les patients présentant des événements thromboemboliques mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), notamment une embolie pulmonaire. Les patients présentant des événements thromboemboliques de grade <= 3 doivent être étroitement surveillés.

Hémorragies :

Les patients traités par Avastin ont un risque hémorragique majoré, notamment d'hémorragie liée à la tumeur. La survenue d'une hémorragie de grade 3 ou 4 au cours du traitement impose l'arrêt définitif du traitement par Avastin (cf Effets indésirables).

Sur la base de résultats d'imagerie ou la présence de signes ou symptômes cliniques, les patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) non traitées étaient systématiquement exclus des études cliniques avec Avastin. De ce fait, chez ces patients, le risque d'hémorragie du SNC n'a pas été évalué de manière prospective au cours d'études cliniques randomisées (cf Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour des signes et symptômes d'hémorragie du système nerveux central. Le traitement par Avastin doit être arrêté en cas d'hémorragie cérébrale.

Aucune information n'est disponible quant au profil de tolérance d'Avastin chez les patients présentant une prédisposition congénitale aux hémorragies, une coagulopathie acquise ou recevant un anticoagulant à pleine dose pour le traitement d'un événement thromboembolique avant l'instauration du traitement par Avastin. En effet, ces patients étaient exclus des études cliniques. Le traitement sera donc instauré avec prudence chez de tels patients. Néanmoins, les patients qui ont développé une thrombose veineuse au cours du traitement et qui ont été traités simultanément par la warfarine à pleine dose et par Avastin n'ont pas présenté une fréquence accrue d'hémorragies de grade 3 ou plus.

Hémorragies pulmonaires/hémoptysies :

Les patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules traités par Avastin peuvent être exposés à un risque d'hémorragie pulmonaire/hémoptysie grave et dans certains cas fatals. Les patients ayant récemment présenté une hémorragie pulmonaire/hémoptysie (>  2,5 ml de sang rouge) ne doivent pas être traités par Avastin.

Insuffisance cardiaque congestive, ou ICC (cf Effets indésirables) :

Des événements compatibles avec une ICC ont été rapportés dans les études cliniques. Les résultats observés sont allés d'une diminution asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche à une ICC symptomatique, nécessitant un traitement ou une hospitalisation. Une attention particulière est recommandée en cas de traitement avec Avastin chez des patients atteints d'une affection cardiovasculaire cliniquement significative telle qu'une pathologie coronarienne préexistante, ou une insuffisance cardiaque congestive.

La plupart des cas d'ICC sont survenus chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique précédemment traités par anthracyclines ou radiothérapie de la paroi thoracique gauche, ou chez qui d'autres facteurs de risque de survenue d'ICC étaient présents.

Dans l'étude AVF3694g, chez les patients traités par anthracyclines et qui n'avaient pas reçu d'anthracyclines précédemment, aucune augmentation de l'incidence des ICC, quel que soit le grade, n'a été observée dans le groupe bévacizumab + anthracycline comparé au groupe traité par anthracyclines seules. Les ICC de grade 3 ou plus étaient toutefois plus fréquentes parmi les patients traités par bévacizumab en association à une chimiothérapie que parmi les patients traités par chimiothérapie uniquement. Ceci est en accord avec les résultats obtenus dans les autres études conduites dans le cancer du sein métastatique chez des patients qui n'avaient pas été préalablement traités par des anthracyclines (cf Effets indésirables).

Neutropénies et infections (cf Effets indésirables) :

Une augmentation de l'incidence des neutropénies sévères, des neutropénies fébriles ou des infections avec ou sans neutropénie sévère (dont certaines fatales) a été observée chez des patients recevant une chimiothérapie myélotoxique associée à Avastin, comparé à ceux recevant une chimiothérapie seule.

Cela a principalement été observé en association aux dérivés du platine ou aux chimiothérapies à base de taxane dans le CBNPC et le cancer du sein métastatique.

Réactions d'hypersensibilité/réactions liées à la perfusion (cf Effets indésirables) :

Les patients peuvent être exposés à un risque de réactions liées à la perfusion/d'hypersensibilité. Comme avec toute perfusion d'un anticorps monoclonal humanisé, les patients doivent être étroitement surveillés pendant et après l'administration du bévacizumab. En cas de réaction, la perfusion doit être arrêtée et un traitement approprié doit être instauré. Une prémédication systématique n'est pas justifiée.

Ostéonécroses de la mâchoire (cf Effets indésirables) :

Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients atteints de cancer et traités avec Avastin, dont la majorité avait reçu un traitement antérieur ou concomitant par des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, lesquels ont un risque connu d'ostéonécroses de la mâchoire.

Une attention particulière est recommandée en cas d'administration antérieure ou concomitante d'Avastin avec des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse.

Les interventions dentaires invasives sont connues comme étant un facteur de risque. Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant l'instauration du traitement par Avastin. Pour les patients ayant auparavant reçu ou recevant un traitement par bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, les interventions dentaires invasives doivent si possible être évitées.

Utilisation intra-vitréenne :

Avastin n'est pas formulé pour une utilisation intravitréenne.

Affections oculaires :

Des cas isolés et des séries d'événements indésirables oculaires graves ont été rapportés à la suite d'une utilisation intra-vitréenne non autorisée d'Avastin, préparé à partir de flacons autorisés pour une administration intraveineuse chez des patients atteints de cancer. Ces événements incluent : endophtalmie infectieuse ; inflammation intraoculaire telle qu'une endophtalmie stérile, une uvéite et une hyalite ; décollement de la rétine ; déchirure de l'épithélium pigmentaire de la rétine ; augmentation de la pression intraoculaire ; hémorragie intraoculaire telle qu'une hémorragie du vitré ou de la rétine ; hémorragie conjonctivale.

Certains de ces événements ont entrainé une diminution de l'acuité visuelle à des degrés différents, dont la cécité permanente.

Effets systémiques suite à une utilisation intravitréenne :

Une réduction de la concentration en VEGF circulant a été démontrée suite à un traitement par antiVEGF en intravitréen. Des événements systémiques dont des hémorragies non oculaires et des événements thromboemboliques artériels ont été rapportés suite à une injection intravitréenne d'un inhibiteur du VEGF. Un risque théorique existe que ces événements soient reliés à l'inhibition du VEGF.

Insuffisance ovarienne/Fertilité :

Avastin peut altérer la fertilité chez la femme (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement, Effets indésirables). En conséquence, Des stratégies de préservation de la fertilité doivent être discutées avec les femmes en âge de procréer, avant de démarrer un traitement par Avastin.

DC	INTERACTIONS (début page)

Effet des agents antinéoplasiques sur la pharmacocinétique du bévacizumab :

Les résultats d'une analyse de pharmacocinétique de population n'ont montré aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative lors de la coadministration de chimiothérapies avec Avastin. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative ni cliniquement pertinente de la clairance d'Avastin chez les patients recevant Avastin en monothérapie comparé à ceux recevant Avastin en association à l'interféron alfa-2a ou à d'autres chimiothérapies (IFL, 5-FU/LV, carboplatine-paclitaxel, capécitabine, doxorubicine ou cisplatine/gemcitabine).

Effet du bévacizumab sur la pharmacocinétique des autres agents antinéoplasiques :

Les résultats d'une étude d'interaction médicamenteuse dédiée n'ont démontré aucun effet significatif du bévacizumab sur la pharmacocinétique de l'irinotécan et de son métabolite actif SN38.

Les résultats d'une étude réalisée chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique n'ont démontré aucun effet significatif du bévacizumab sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites, ni sur la pharmacocinétique de l'oxaliplatine déterminée d'après la mesure du platine libre et total.

Les résultats d'une étude chez des patients atteints de cancer rénal n'ont démontré aucun effet significatif du bévacizumab sur la pharmacocinétique de l'interféron alfa-2a.

L'effet possible du bévacizumab sur la pharmacocinétique du cisplatine et de la gemcitabine a été étudié chez les patients atteints de CBNPC non épidermoïde. Les résultats de cette étude n'ont démontré aucun effet significatif du bévacizumab sur la pharmacocinétique du cisplatine. Du fait de la haute variabilité interpatient ainsi que du nombre limité d'échantillons, les résultats de cette étude ne permettent pas de conclure à l'impact du bévacizumab sur la pharmacocinétique de la gemcitabine.

Association bévacizumab et malate de sunitinib :

Au cours de deux études cliniques dans le carcinome du rein métastatique, une anémie hémolytique microangiopathique (AHMA) a été rapportée chez 7 des 19 patients traités par l'association bévacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines) et malate de sunitinib (50 mg par jour).

La AHMA est une affection hémolytique qui peut se traduire par une fragmentation des globules rouges, une anémie et une thrombopénie. De plus, une hypertension (incluant des poussées hypertensives), une créatininémie élevée et des symptômes neurologiques ont été observés chez certains de ces patients. Tous ces troubles ont été réversibles à l'arrêt du bévacizumab et du malate de sunitinib (cf Mises en garde et Précautions d'emploi : Hypertension, Protéinurie, SLPR).

Association avec des traitements à base de sels de platine ou de taxanes (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables) :

Une augmentation de l'incidence des neutropénies sévères, des neutropénies fébriles et des infections avec ou sans neutropénie sévère (dont certaines fatales) a été principalement observée chez des patients recevant un traitement à base de sels de platine ou de taxanes dans le cadre d'un CBNPC ou d'un cancer du sein métastatique.

Radiothérapie :

La tolérance et l'efficacité de l'administration concomitante d'Avastin et d'une radiothérapie n'ont pas été établies.

Anticorps monoclonaux anti-EGFR en association à des traitements de chimiothérapie contenant du bévacizumab :

Aucune étude d'interaction n'a été conduite. Les anticorps monoclonaux anti-EGFR ne doivent pas être administrés en association à un traitement de chimiothérapie contenant du bévacizumab dans le cadre d'un cancer colorectal métastatique. Les résultats des études randomisées de phase III, PACCE et CAIRO-2, menées chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, suggèrent que l'utilisation des anticorps monoclonaux anti-EGFR panitumumab et cétuximab, respectivement, en association au bévacizumab plus chimiothérapie, est associée à une diminution de la survie sans progression et/ou de la survie globale et à une augmentation de la toxicité par rapport à la chimiothérapie plus bévacizumab seul.

DC	FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page)

Femmes en âge d'avoir des enfants : 
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces au cours du traitement et pendant les 6 mois qui suivent son arrêt.

Grossesse : 
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation d'Avastin chez les femmes enceintes. Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction incluant des malformations (cf Sécurité préclinique). Il est connu que les IgG franchissent la barrière placentaire et Avastin est susceptible d'inhiber l'angiogenèse foetale, ce qui pourrait causer de graves anomalies congénitales lors d'une administration pendant la grossesse. Avastin est contre-indiqué chez la femme enceinte (cf Contre-indications).

Allaitement : 
On ne sait pas si le bévacizumab est excrété dans le lait humain. Puisque les IgG maternelles passent dans le lait et que le bévacizumab pourrait compromettre la croissance et le développement du nourrisson (cf Sécurité préclinique), les femmes doivent interrompre l'allaitement pendant le traitement et ne doivent pas allaiter pendant au moins 6 mois après l'administration de la dernière dose d'Avastin.
Fécondité : 
Des études de la toxicité par administration répétée chez l'animal ont révélé que le bévacizumab pourrait avoir un effet indésirable sur la fécondité des femmes (cf Sécurité préclinique). Dans un essai de phase III chez des patients atteints d'un cancer colorectal en traitement adjuvant, une sous-étude a montré, chez des femmes non ménopausées, une augmentation de l'incidence de nouveaux cas d'insuffisance ovarienne dans le groupe bévacizumab comparé au groupe contrôle. Après arrêt du traitement par le bévacizumab, la fonction ovarienne s'est rétablie pour la majorité des patientes concernées. Les effets à long terme d'un traitement par bévacizumab sur la fertilité ne sont à ce jour pas connus.

DC	CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, aucun argument n'indique que le traitement par Avastin augmenterait l'incidence des événements indésirables pouvant affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines ou susceptibles d'altérer les capacités mentales.

DC	EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

Le profil de tolérance d'Avastin est basé sur des données recueillies, au cours d'études cliniques, menées chez plus de 3500 patients atteints de différents types de tumeurs malignes qui ont été traités, pour la plupart, par Avastin associé à une chimiothérapie.
Les effets indésirables les plus graves étaient :

• des perforations gastro-intestinales (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) ;
• des hémorragies, dont des hémorragies pulmonaires/hémoptysies, plus fréquentes chez les patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) ;
• des thromboembolies artérielles (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Dans l'ensemble des études cliniques, les effets indésirables le plus fréquemment observés chez les patients recevant Avastin étaient : hypertension artérielle, fatigue ou asthénie, diarrhée, et douleur abdominale.
Les analyses des données cliniques de tolérance suggèrent que la survenue d'une hypertension artérielle et d'une protéinurie lors du traitement par Avastin sont probablement dose-dépendantes.
Le tableau 1 présente les effets indésirables associés à l'utilisation d'Avastin en association à différents protocoles de chimiothérapie dans diverses indications. Ces effets sont survenus soit avec une incidence supérieure d'au moins 2 % par rapport au groupe témoin (réactions de grade 3-5 NCI-CTC), soit avec une incidence supérieure d'au moins 10 % par rapport au groupe témoin (réactions de grade 1-5 NCI-CTC), dans au moins l'une des principales études cliniques.
Les effets indésirables mentionnés dans ce tableau font partie des groupes suivants : très fréquent (>= 1/10) et fréquent (>= 1/100, < 1/10).
Les effets indésirables sont classés dans le groupe approprié, en fonction de l'incidence la plus élevée observée au cours d'une des principales études cliniques, quelle qu'elle soit. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Certains des effets indésirables sont des réactions fréquemment observées avec une chimiothérapie (par exemple, le syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire avec la capécitabine et la neuropathie sensitive périphérique avec le paclitaxel ou l'oxaliplatine), toutefois leur exacerbation par Avastin ne peut être exclue.

Tableau 1 : Effets indésirables très fréquents et fréquents

Système organe-classe (SOC)	Effets de grade 3-5 NCI-CTC (différence >= 2 % entre les bras de traitement dans au moins une étude clinique)		Effets de tous grades (différence >= 10 % entre les bras de traitement dans au moins une étude clinique)
	Très fréquent	Fréquent	Très fréquent
Infections et infestations		Sepsis, abcès, infection
Affections hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie fébrile, leucopénie, thrombopénie, neutropénie	Anémie
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Déshydratation	Anorexie
Affections du système nerveux	Neuropathie sensorielle périphérique	Accident vasculaire cérébral, syncope, somnolence, céphalées	Dysgueusie, céphalées, dysarthrie
Affections oculaires			Affection oculaire, larmoiement
Affections cardiaques		Insuffisance cardiaque congestive, tachycardie supraventriculaire
Affections vasculaires	Hypertension	Thromboembolie (artérielle)*, thrombose veineuse profonde, hémorragie	Hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Embolie pulmonaire, dyspnée, hypoxie, épistaxis	Dyspnée, épistaxis, rhinite
Affections gastro-intestinales	Diarrhée, nausées, vomissements	Perforation intestinale, iléus, occlusion intestinale, douleur abdominale, troubles gastro-intestinaux, stomatite	Constipation, stomatite, rectorragies, diarrhée
Affections endocriniennes			Insuffisance ovarienne**
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire	Dermatite exfoliante, sécheresse cutanée, décoloration de la peau
Affections musculosquelettiques et systémiques		Faiblesse musculaire, myalgie, arthralgie	Arthralgie
Affections du rein et des voies urinaires		Protéinurie, infection urinaire	Protéinurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Asthénie, fatigue	Douleur, léthargie, inflammation muqueuse	Fièvre, asthénie, douleur, inflammation muqueuse

^*  Événements thromboemboliques artériels poolés incluant : les accidents vasculaires cérébraux, les infarctus du myocarde, les accidents ischémiques transitoires et les autres événements thromboemboliques artériels.
Données non ajustées pour les différentes durées de traitement.
^**  Basé sur une sous-étude de l'essai NSABP C-08 avec 295 patients.

Informations supplémentaires sur certains des effets indésirables graves :

Perforations gastro-intestinales (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) :

Avastin a été associé à des cas graves de perforations gastro-intestinales.

Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées dans les études cliniques avec une incidence inférieure à 1 % dans le cancer du sein métastatique et le cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde, et jusqu'à 2,0 % dans le cancer colorectal métastatique ou dans le cancer de l'ovaire en première ligne de traitement. Dans environ un tiers des cas de perforations gastro-intestinales graves, l'évolution a été fatale, ce qui représente entre 0,2 et 1 % de l'ensemble des patients traités par Avastin.

Le tableau clinique de ces événements variait en nature et en sévérité, allant de la présence d'air libre observée à la radiographie abdominale sans préparation (ASP), avec résolution spontanée sans traitement, à la perforation intestinale avec abcès abdominal et issue fatale. Dans certains cas, une inflammation intra-abdominale sous-jacente était présente, en raison d'un ulcère gastrique, d'une nécrose tumorale, d'une diverticulite ou d'une colite associée à une chimiothérapie.

Fistule (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) :

L'utilisation d'Avastin a été associée à la survenue de cas graves de fistule dont certains ont conduit au décès.

Au cours d'essais cliniques, des fistules gastro-intestinales ont été rapportées chez jusqu'à 2 % des patients traités pour cancer colorectal métastatique. Cette fréquence était moindre chez les patients traités pour d'autres types de cancer. D'autres types de fistule, touchant d'autres parties du corps que le tractus gastro-intestinal (ex : fistule bronchopleurale, urogénitale ou biliaire) ont été peu fréquemment (>= 0,1 % à < 1 %) rapportées, dans diverses indications. Des fistules ont été également rapportées après la commercialisation d'Avastin.

Ces événements ont été rapportés à des périodes diverses du traitement allant d'une semaine à plus de 1 an après l'initiation du traitement par Avastin, la majorité des événements apparaissant dans les 6 premiers mois de traitement.

Cicatrisation des plaies (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) :

Avastin pouvant altérer la cicatrisation des plaies, les patients qui avaient subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 derniers jours étaient exclus de la participation aux études cliniques de phase III.

Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, il n'a pas été observé d'augmentation du risque hémorragique post-opératoire ou de complications de la cicatrisation des plaies, chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure 28 à 60 jours avant l'initiation du traitement par Avastin. Une augmentation de l'incidence des saignements postopératoires ou des complications de la cicatrisation des plaies a été observée dans les 60 jours suivant une intervention chirurgicale majeure chez les patients traités par Avastin au moment de l'intervention chirurgicale. L'incidence variait de 10 % (4/40) à 20 % (3/15).

Au cours des essais cliniques dans le cancer du sein métastatique ou en rechute locale, des complications de la cicatrisation des plaies de grade 3-5 ont été observées avec une incidence allant jusqu'à 1,1 % des patients traités par Avastin comparé à un maximum de 0,9 % des patients dans les bras contrôle.

Au cours des essais cliniques dans le cancer de l'ovaire, des complications de la cicatrisation des plaies de grade 3-5 ont été observées avec une incidence allant jusqu'à 1,2 % des patientes dans le bras bévacizumab par rapport à 0,1 % des patientes dans le bras contrôle.

Hypertension artérielle (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) :

Dans les études cliniques, une augmentation de l'incidence de l'hypertension artérielle (tous grades) a été observée jusqu'à 34 % des patients traités par Avastin comparé à 14 % des patients du groupe témoin. Une hypertension artérielle de grade 3 et 4 (nécessitant un traitement antihypertenseur oral) est survenue chez 0,4 à 17,9 % des patients recevant Avastin. Une hypertension artérielle de grade 4 (crise hypertensive) est survenue jusqu'à 1,0 % des patients traités par Avastin + chimiothérapie comparé à un maximum de 0,2 % des patients traités par la même chimiothérapie seule.

L'hypertension artérielle a généralement été bien contrôlée avec des antihypertenseurs oraux comme des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des diurétiques et des inhibiteurs calciques. Elle a rarement conduit à un arrêt du traitement par Avastin ou à une hospitalisation.

De très rares cas d'encéphalopathie hypertensive ont été rapportés, dont certains ont été fatals.

Il n'y a pas eu de corrélation entre le risque d'hypertension artérielle lié à l'utilisation d'Avastin et les caractéristiques des patients à l'inclusion, une maladie sous-jacente ou un traitement concomitant.

Protéinurie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) :

Dans les essais cliniques, une protéinurie a été rapportée chez 0,7 à 38 % des patients traités par Avastin. La protéinurie a varié en termes de sévérité, de cliniquement asymptomatique, transitoire, à l'état de traces jusqu'à un syndrome néphrotique, cette protéinurie étant de grade 1 dans la majorité des cas. Une protéinurie de grade 3 a été rapportée chez < 3 % des patients traités ; toutefois, chez les patients traités pour un cancer du rein avancé et/ou métastatique, ce chiffre pouvait atteindre 7 % chez les patients ayant initialement une protéinurie faible ou nulle. Une protéinurie de grade 4 (syndrome néphrotique) a été observée jusqu'à 1,4 % des patients traités. La protéinurie observée dans les essais cliniques n'a pas été associée à un dysfonctionnement rénal et a rarement justifié un arrêt définitif du traitement. Une recherche de protéinurie est donc recommandée avant l'instauration du traitement par Avastin. Dans la plupart des études cliniques, une protéinurie >= 2 g/24 h a conduit à suspendre le traitement par Avastin jusqu'au retour à des valeurs < 2 g/24 h.

Hémorragies (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) :

Dans les essais cliniques, toutes indications confondues, l'incidence globale des événements hémorragiques de grade 3 à 5 selon les critères NCI-CTC a été de 0,4 à 5 % des patients traités par Avastin comparé à un maximum de 2,9 % dans le groupe témoin sous chimiothérapie.

Les événements hémorragiques qui ont été observés au cours des essais cliniques étaient essentiellement des hémorragies associées à la tumeur (voir ci-dessous) et des saignements cutanéomuqueux mineurs (ex : épistaxis).

Hémorragie associée à la tumeur (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) :

Des hémorragies pulmonaires/hémoptysies majeures ou massives ont été observées principalement dans les études menées chez des patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Les facteurs de risque possibles incluent les histologies de type épidermoïde, un traitement par produit antirhumatismal/anti-inflammatoire, un traitement anticoagulant, une radiothérapie préalable, un traitement par Avastin, des antécédents d'athérosclérose, une localisation centrale de la tumeur et une cavitation de la tumeur avant ou au cours du traitement. Les seules variables ayant été corrélées de façon statistiquement significatives à ces hémorragies ont été le traitement par Avastin et l'histologie de type épidermoïde. Les patients atteints d'un CBNPC d'histologie épidermoïde connue ou mixte à prédominance épidermoïde, ont été exclus des études de phase III ultérieures, alors que les patients atteints d'une tumeur de type histologique inconnu étaient inclus.

Chez les patients atteints de CBNPC, à l'exclusion de ceux ayant une histologie épidermoïde prédominante, les événements indésirables de tous grades ont été observés avec une fréquence allant jusqu'à 9 % chez les patients traités par Avastin plus chimiothérapie, comparé à 5 % chez les patients traités par chimiothérapie seule. Les événements de grade 3-5 ont été observés jusqu'à 2,3 % des patients traités par Avastin plus chimiothérapie comparés à < 1  % chez ceux traités par chimiothérapie seule. Des hémorragies pulmonaires/hémoptysies majeures ou massives peuvent survenir de manière soudaine : jusqu'à deux tiers des hémorragies pulmonaires graves ont été fatales.

Des cas d'hémorragie gastro-intestinale, notamment rectorragies et méléna, ont été rapportés chez des patients atteints d'un cancer colorectal et ont été considérés comme des hémorragies associées à la tumeur.

Une hémorragie associée à la tumeur (y compris des cas d'hémorragies du système nerveux central [SNC] chez des patients atteints de métastases du SNC) a également été observée dans de rares cas, dans d'autres types de tumeurs et dans d'autres localisations (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

L'incidence des hémorragies du SNC chez les patients traités par bévacizumab et présentant des métastases non traitées du SNC n'a pas été évaluée de manière prospective au cours d'études cliniques randomisées. Dans une analyse exploratoire rétrospective, portant sur les résultats finaux de 13 études cliniques randomisées menées dans différents types de tumeurs, 3 patients sur 91 (3,3 %), traités par bévacizumab et atteints de métastases cérébrales ont présenté une hémorragie du SNC (toutes de grade 4), comparé à 1 patient (grade 5) sur 96 (1 %), non traité par bévacizumab. Dans deux études ultérieures menées chez des patients présentant des métastases cérébrales traitées (incluant environ 800 patients), au moment de l'analyse intermédiaire de tolérance, 1 patient sur 83 (1,2 %), traité par bévacizumab, a présenté une hémorragie du SNC de grade 2.

Dans tous les essais cliniques, une hémorragie cutanéomuqueuse a été observée chez jusqu'à 50 % des patients traités par Avastin. Il s'agissait la plupart du temps d'épistaxis de grade 1 selon les critères du NCI-CTC d'une durée de moins de 5 minutes, disparaissant sans traitement et qui ne justifiaient pas de modifications du traitement par Avastin. Les données cliniques de pharmacovigilance suggèrent que l'incidence des hémorragies cutanéomuqueuses (ex : épistaxis) serait dose dépendante.

Des événements moins fréquents à type de saignements mineurs cutanéomuqueux ont également été rapportés dans d'autres localisations telles que des saignements gingivaux ou vaginaux.

Thromboembolies (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) :

• Thromboembolies artérielles :
  Une augmentation de l'incidence des événements thromboemboliques artériels a été observée chez les patients traités par Avastin, toutes indications confondues, incluant les accidents vasculaires cérébraux, les infarctus du myocarde, les accidents ischémiques transitoires et les autres événements thromboemboliques artériels.
  Dans des essais cliniques, l'incidence globale des événements thromboemboliques artériels allait jusqu'à 3,8 % dans les groupes contenant Avastin comparé à 1,7 % maximum dans les groupes témoins avec chimiothérapie. L'issue de ces événements a été fatale chez 0,8 % des patients recevant Avastin comparé à 0,5 % de ceux recevant une chimiothérapie seule. Les accidents vasculaires cérébraux (dont les accidents ischémiques transitoires) ont été rapportés jusqu'à 2,3 % des patients traités par Avastin associé à une chimiothérapie comparé à 0,5 % des patients traités par une chimiothérapie seule. Des infarctus du myocarde ont été rapportés chez 1,4 % des patients traités par Avastin associé à une chimiothérapie comparé à 0,7 % des patients traités par une chimiothérapie seule. Les patients atteints d'un cancer colorectal chez lesquels un traitement par irinotécan n'était pas indiqué ont été inclus dans l'essai clinique AVF2192g, évaluant Avastin en association au 5-fluorouracile en bolus/acide folinique. Dans cette étude, des événements thromboemboliques artériels ont été observés chez 11 % (11/100) des patients du groupe Avastin comparé à 5,8 % (6/104) des patients du groupe chimiothérapie seule.
• Thromboembolies veineuses :
  L'incidence des événements thromboemboliques veineux lors des essais cliniques a été comparable entre les patients recevant Avastin en association à une chimiothérapie et ceux du groupe témoin recevant la même chimiothérapie seule. Ces événements ont inclus des cas de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire et de thrombophlébite.
  Au cours des essais cliniques toutes indications confondues, l'incidence globale des événements thromboemboliques veineux était de 2,8 % à 17,3 % des patients traités par Avastin comparé à 3,2 % à 15,6 % des patients des groupes témoins.
  Des évènements thromboemboliques veineux de Grade 3-5 ont été rapportés chez 7,8 % des patients traités par chimiothérapie plus bévacizumab, contre 4,9 % des patients traités par chimiothérapie seule.
  Les patients ayant des antécédents d'événements thromboemboliques veineux peuvent être exposés à un risque plus élevé de récidive s'ils reçoivent Avastin en association à une chimiothérapie comparé à la chimiothérapie seule.

Insuffisance cardiaque congestive (ICC) :

Dans les essais cliniques conduits avec Avastin, une insuffisance cardiaque congestive (ICC) a été observée, dans toutes les indications étudiées à ce jour, mais principalement chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. Dans quatre études de phase III (AVF2119g, E2100, BO17708 et AVF3694g) dans le cancer du sein métastatique, une ICC de grade 3 ou plus a été rapportée chez un maximum de 3,5 % des patients traités par Avastin en association à une chimiothérapie comparé à un maximum de 0,9 % dans les groupes témoins. Dans l'étude AVF3694g, chez les patients traités en concomitant par des anthracyclines en association au bévacizumab, les incidences d'ICC de grade 3 ou plus, dans les groupes avec bévacizumab et dans les groupes témoin, étaient similaires à celles observées dans les autres études conduites dans le cancer du sein métastatique : 2,9 % dans le groupe anthracycline + bévacizumab et 0 % dans le groupe anthracycline + placebo. De plus, dans l'étude AVF3694g, les incidences d'ICC de tout grade étaient similaires entre le groupe anthracycline + Avastin (6,2 %) et le groupe anthracycline + placebo (6,0 %).

La plupart des patients ayant développé une ICC au cours des études cliniques conduites dans le cancer du sein métastatique ont bénéficié d'une amélioration de leurs symptômes et/ou de la fonction ventriculaire gauche suite à un traitement médical approprié.

Dans la majorité des études avec Avastin, les patients ayant une ICC préexistante (grades 2 à 4 de la classification du New York Heart Association [NYHA]) étaient exclus. De ce fait, aucune information n'est disponible quant au risque de manifestations d'ICC dans cette population.

Des antécédents de traitement par anthracycline et/ou de radiothérapie de la paroi thoracique gauche peuvent être des facteurs de risque de survenue d'une ICC.

Une augmentation de l'incidence d'ICC a été observée dans un essai clinique chez des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B recevant du bévacizumab en association à une dose cumulative de doxorubicine supérieure à 300 mg/m². Cette étude clinique de phase III comparait l'association rituximab/cyclophosphamide/doxorubicine/vincristine/prednisone (R-CHOP) avec bévacizumab à R-CHOP sans bévacizumab. Alors que l'incidence d'ICC était, dans les 2 bras, au-dessus de celle observée précédemment pour le traitement par doxorubicine, le taux était supérieur dans le bras R-CHOP plus bévacizumab. Ces résultats suggèrent qu'un suivi clinique rapproché comprenant des évaluations cardiaques appropriées doit être considéré chez des patients exposés à des doses cumulées de doxorubicine supérieures à 300 mg/m², lorsque associée au bévacizumab.

Réactions d'hypersensibilité/réactions liées à la perfusion (cf Mises en garde et Précautions d'emploi et, ci-dessous, Expérience depuis la commercialisation) :

Lors de certains essais cliniques, des réactions anaphylactiques et de type anaphylactoïde ont été plus fréquemment rapportées chez les patients recevant Avastin en association à une chimiothérapie que chez ceux traités uniquement par chimiothérapie. L'incidence de ces réactions a été fréquente (jusqu'à 5 % de patients traités par bévacizumab) au cours de certains essais cliniques menés avec Avastin.

Patients âgés :

Dans les essais cliniques randomisés, un âge > 65 ans était associé à un risque accru de développement d'événements thromboemboliques artériels incluant les accidents vasculaires cérébraux (AVC), les accidents ischémiques transitoires (AIT) et les infarctus du myocarde. Les autres effets indésirables observés avec une fréquence accrue, au cours d'un traitement par Avastin, chez les patients âgés de plus de 65 ans par rapport à un âge < 65 ans étaient des leucopénies et des thrombopénies de grade 3-4, des neutropénies de tous grades, des diarrhées, des nausées, des céphalées et une fatigue (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables : Thromboembolies).

Aucune augmentation de l'incidence des autres effets, dont les perforations gastro-intestinales, les complications de la cicatrisation des plaies, l'hypertension artérielle, la protéinurie, l'insuffisance cardiaque congestive et les hémorragies, n'a été observée chez les patients âgés (>  65 ans) par rapport à ceux <= 65 ans traités par Avastin.

Population pédiatrique :

La tolérance d'Avastin chez les enfants et les adolescents n'a pas été établie.

Insuffisance ovarienne/Fertilité (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Fertilité/Grossesse/Allaitement) :

Dans l'étude NSABP C-08, un essai de phase III avec Avastin utilisé en traitement adjuvant chez des patients atteints d'un cancer du côlon, l'incidence de nouveaux cas d'insuffisance ovarienne, définie par une aménorrhée de 3 mois ou plus, un taux de FSH >= 30 mUI/ml et un test de grossesse ß-HCG négatif, a été évaluée chez 295 femmes non ménopausées. Des nouveaux cas d'insuffisance ovarienne ont été rapportés chez 2,6 % des patients dans le groupe mFOLFOX-6 comparé à 39 % dans le groupe mFOLFOX-6 + bévacizumab. Après arrêt du traitement par le bévacizumab, la fonction ovarienne s'est rétablie chez 86,2 % des femmes évaluables. Les effets à long terme d'un traitement par bévacizumab sur la fertilité ne sont à ce jour pas connus.

Anomalies des paramètres biologiques :

Une diminution du nombre des neutrophiles, une diminution du nombre des globules blancs et la présence d'une protéinurie peuvent être associées à un traitement par Avastin.

Dans les études cliniques, les anomalies des paramètres biologiques de grade 3 et 4 suivantes sont survenues chez les patients traités par Avastin avec au minimum 2 % de différence comparé à ceux des groupes témoins : hyperglycémie, diminution de l'hémoglobine, hypokaliémie, hyponatrémie, diminution du nombre de globules blancs, augmentation de l'INR.

Expérience depuis la commercialisation :

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation

Système organe-classe (SOC)	Effets (fréquence*)
Affections du système nerveux	- Encéphalopathie hypertensive (très rare), cf égalementMises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables : Hypertension - Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (rare),cf Mises en garde et Précautions d'emploi
Affections vasculaires	Microangiopathie thrombotique rénale, qui pourrait se manifester cliniquement par une protéinurie (non connue) avec ou sans l'utilisation concomitante du sunitinib. Pour plus d'informations sur la protéinurie,cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables : Protéinurie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	- Perforation de la cloison nasale (non connue) - Hypertension pulmonaire (non connue) - Dysphonie (fréquent)
Affections hépatobiliaires	Perforation de la vésicule biliaire (non connue)
Affections gastro-intestinales	Ulcère gastro-intestinal (non connue)
Affections du système immunitaire	Réactions d'hypersensibilité et réactions liées à la perfusion (non connue), éventuellement associées aux manifestations suivantes : dyspnée/difficultés respiratoires, bouffées vasomotrices/ érythème/éruption, hypotension ou hypertension, désaturation de l'oxygène, douleurs thoraciques, frissons et nausées/vomissements (cf égalementMises en garde et Précautions d'emploi et, ci-dessus, Réactions d'hypersensibilité/réactions liées à la perfusion).
Affections musculosquelettiques et systémiques	Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients traités avec Avastin, présentant pour la plupart des facteurs de risque connus d'ostéonécrose de la mâchoire, en particulier une exposition aux bisphosphonates administrés par voie intraveineuse et/ou un antécédent d'affection dentaire nécessitant une intervention dentaire invasive (cf égalementMises en garde et Précautions d'emploi).

^*  La fréquence, si spécifiée, est issue des données des études cliniques.

DC	SURDOSAGE (début page)

L'administration de la plus forte dose étudiée chez l'homme (20 mg/kg de poids corporel, voie intraveineuse, toutes les 2 semaines) s'est accompagnée d'une migraine sévère chez plusieurs patients.

PP	PHARMACODYNAMIE (début page)

Classe pharmacothérapeutique : anticorps monoclonal (code ATC : L01XC07).

Mécanisme d'action :

Le bévacizumab se lie au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), facteur clé de la vasculogenèse et de l'angiogenèse, et inhibe de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants, et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.

Effets pharmacodynamiques :

L'administration de bévacizumab ou de son anticorps murin parent dans des modèles de cancers réalisés chez des souris nudes porteuses de xénogreffes a résulté en une importante activité antitumorale sur des cancers humains, dont les cancers du côlon, du sein, du pancréas et de la prostate. La progression de la maladie métastatique a été inhibée et la perméabilité microvasculaire réduite.

Efficacité clinique :

Cancer colorectal métastatique (CCRm) :

La tolérance et l'efficacité à la posologie recommandée (5 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines) dans le cancer colorectal métastatique ont été évaluées dans trois études cliniques randomisées, contrôlées, associant Avastin à une chimiothérapie de première ligne à base de fluoropyrimidine.

Avastin était associé à deux protocoles de chimiothérapie :

• AVF2107g : administration hebdomadaire d'irinotécan/5-fluorouracile en bolus/acide folinique (IFL) pendant 4 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 6 semaines (protocole Saltz).
• AVF0780g : administration hebdomadaire de 5-fluorouracile en bolus/acide folinique (5-FU/AF) pendant 6 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 8 semaines (protocole Roswell Park).
• AVF2192g : administration hebdomadaire de 5-FU/AF pendant 6 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 8 semaines (protocole Roswell Park) chez des patients pour lesquels un traitement de première ligne par irinotécan n'était pas indiqué de façon optimale.

Deux études supplémentaires ont été conduites en traitement de première ligne (NO16966) et de seconde ligne (E3200) du cancer colorectal métastatique, avec Avastin administré aux posologies suivantes, en association à FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatine) et à XELOX (capécitabine/oxaliplatine) :

• NO16966 : Avastin à la dose de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les trois semaines en association à la capécitabine par voie orale et à l'oxaliplatine (XELOX) par voie intraveineuse ou Avastin à la dose de 5 mg/kg toutes les deux semaines en association à la leucovorine + 5-fluorouracile en bolus, suivi de 5-fluorouracile en perfusion, associé à l'oxaliplatine par voie intraveineuse (FOLFOX-4).
• E3200 : Avastin à la dose de 10 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines en association à la leucovorine et au 5-fluorouracile en bolus, suivi du 5-flurorouracile en perfusion, associé à l'oxaliplatine par voie intraveineuse (FOLFOX-4).

AVF2107g :

Il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, évaluant Avastin en association à une chimiothérapie IFL en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. 813 patients ont été randomisés pour recevoir soit IFL + placebo (groupe 1), soit IFL + Avastin (5 mg/kg toutes les 2 semaines, groupe 2). Un troisième groupe de 110 patients a reçu une chimiothérapie 5-FU en bolus/AF + Avastin (groupe 3). L'inclusion dans le groupe 3 a été interrompue, comme le prévoyait le protocole, lorsque la tolérance d'Avastin associé au schéma IFL a été établie et jugée acceptable. Tous les traitements ont été poursuivis jusqu'à progression de la maladie. L'âge moyen des patients était de 59,4 ans et l'indice de performance ECOG était de 0 chez 56,6 %, de 1 chez 43 % et de 2 chez 0,4 % des patients. 15,5 % des patients avaient reçu précédemment une radiothérapie et 28,4 % une chimiothérapie.

Le critère principal d'efficacité de l'étude était la survie globale. L'association Avastin + IFL a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale, de la survie sans progression et du taux de réponse globale (voir tableau 3). Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été constaté dans toutes les sous-populations de patients prédéfinies en fonction de l'âge, du sexe, de l'indice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre d'organes atteints et de la durée de la maladie métastatique.

Les résultats d'efficacité d'Avastin en association à la chimiothérapie IFL sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3 : Étude AVF2107g : résultats d'efficacité

	AVF2107g
	Groupe 1 IFL + placebo	Groupe 2 IFL +Avastin(a)
Nombre de patients	411	402
Survie globale
- Temps médian (mois)	15,6	20,3
- IC 95 %(b)	14,29-16,99	18,46-24,18
- Risque relatif(c)	0,660 p = 0,00004
Survie sans progression
- Temps médian (mois)	6,2	10,6
- Risque relatif	0,54 p < 0,0001
Taux de réponse global
- Taux %	34,8	44,8
	p = 0,0036

^(a)  5 mg/kg toutes les 2 semaines.

^(b)  IC 95 % = Intervalle de confiance à 95 %.

^(c)  Par rapport au groupe témoin.

Chez les 110 patients randomisés dans le groupe 3 (5-FU/AF + Avastin) avant l'arrêt de ce bras, la médiane de survie globale a été de 18,3 mois et la médiane de survie sans progression de 8,8 mois.

AVF2192g :

Cette étude clinique de phase II randomisée, contrôlée et en double aveugle évaluant l'efficacité et la tolérance d'Avastin en association à la chimiothérapie 5-FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique chez des patients pour lesquels un traitement de première ligne par l'irinotécan n'était pas indiqué de façon optimale. 105 patients ont été randomisés dans le groupe 5-FU/AF + placebo et 104 dans le groupe 5-FU/AF + Avastin (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Tous les traitements ont été poursuivis jusqu'à progression de la maladie. L'association d'Avastin (5 mg/kg toutes les 2 semaines) à la chimiothérapie 5-FU/AF a conduit à des taux de réponse objective plus élevés, à une prolongation significative de la survie sans progression et à une tendance à une survie plus longue comparé à la chimiothérapie 5-FU/AF seule.

AVF0780g :

Il s'agissait d'une étude clinique de phase II, randomisée, contrôlée, ouverte, évaluant Avastin en association à une chimiothérapie 5-FU/AF comme traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. L'âge médian était de 64 ans. 19 % des patients avaient reçu précédemment une chimiothérapie et 14 % une radiothérapie. 71 patients ont été randomisés pour recevoir 5-FU en bolus/AF ou 5-FU en bolus/AF + Avastin (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Un troisième groupe de 33 patients a reçu 5-FU en bolus/AF + Avastin (10 mg/kg toutes les 2 semaines). Les patients ont été traités jusqu'à progression de la maladie. Les critères principaux de l'étude étaient le taux de réponse objective et la survie sans progression de la maladie. L'association d'Avastin (5 mg/kg toutes les 2 semaines) à la chimiothérapie 5-FU/AF, a conduit, par comparaison à la chimiothérapie 5-FU/AF seule, à l'augmentation du taux de réponse objective, à l'allongement de la survie sans progression, ainsi qu'à une tendance à la prolongation de la survie (voir tableau 4). Ces résultats d'efficacité sont en adéquation avec ceux de l'étude AVF2107g.

Les données d'efficacité des études AVF0780g et AVF2192g évaluant Avastin en association à la chimiothérapie 5-FU/AF sont résumées dans le tableau 4.

Tableau 4 : Résultats d'efficacité des études AVF0780g et AVF2192g

	AVF0780g			AVF2192g
	5-FU/AF	5-FU/AF + Avastin(b)	5-FU/AF + Avastin(c)	5-FU/AF + placebo	5-FU/AF + Avastin
Nombre de patients	36	35	33	105	104
Survie globale
- Temps médian(a)	13,6	17,7	15,2	12,9	16,6
- IC 95 %				10,35-16,95	13,63-19,32
- Risque relatif(d)	-	0,52	1,01		0,79
- p		0,073	0,978		0,16
Survie sans progression
- Temps médian(a)	5,2	9,0	7,2	5,5	9,2
- Risque relatif		0,44	0,69		0,5
- p	-	0,0049	0,217		0,0002
Réponse globale
- Taux (%)	16,7	40,0	24,2	15,2	26
- IC 95 %	7,0-33,5	24,4-57,8	11,7-42,6	9,2-23,9	18,1-35,6
- p		0,029	0,43		0,055
Durée de réponse
- Temps médian(a)	NA(e)	9,3	5,0	6,8	9,2
- 25e-75epercentile(a)	5,5-NA(e)	6,1-NA(e)	3,8-7,8	5,59-9,17	5,88-13,01

^(a)  (Mois.)

^(b)  5 mg/kg toutes les 2 semaines.

^(c)  10 mg/kg toutes les 2 semaines.

^(d)  Par rapport au groupe témoin.

^(e)  NA = non atteint.

NO16966 :

Il s'agissait d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle (pour le bévacizumab), évaluant Avastin à la dose de 7,5 mg/kg en association à la capécitabine orale et à l'oxaliplatine IV (XELOX), administré sur un schéma toutes les trois semaines, ou Avastin à la dose de 5 mg/kg en association à la leucovorine et au 5-fluorouracile en bolus, suivi du 5-fluorouracile en perfusion, associé à l'oxaliplatine IV (FOLFOX-4), administré sur un schéma toutes les deux semaines. L'étude comportait deux parties : une partie initiale (partie I) au cours de laquelle les patients ont été randomisés, en ouvert, en 2 bras de traitements différents (XELOX et FOLFOX-4) et une autre partie (partie II) au cours de laquelle les patients ont été randomisés selon un plan factoriel 2 × 2 avec 4 bras de traitements (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). Dans la partie II, Avastin a été administré en double aveugle.

Dans la partie II de l'étude, environ 350 patients ont été randomisés dans chacun des quatre groupes.

Tableau 5 : Schéma thérapeutique de l'étude NO16966 (CCRm)

	Traitement	Dose initiale	Calendrier
FOLFOX-4 ou FOLFOX-4 + Avastin	Oxaliplatine	85 mg/m2 IV 2 h	Oxaliplatine au Jour 1
	Leucovorine	200 mg/m2 IV 2 h	Leucovorine au Jour 1 et au Jour 2
	5 -fluorouracile	400 mg/m2 IV bolus, 600 mg/m2 IV 22 h	5-fluorouracile IV bolus/perf, chacun au Jour 1 et au Jour 2
	Placebo ou Avastin	5 mg/kg IV 30-90 min	Jour 1, avant FOLFOX-4, toutes les 2 sem
XELOX ou XELOX + Avastin	Oxaliplatine	130 mg/m2 IV 2h	Oxaliplatine au Jour 1
	Capécitabine	1000 mg/m2 voie orale 2 × /jour	Capécitabine par voie orale (en 2 prises/jour) pendant 2 sem (suivi de 1 sem sans traitement)
	Placebo ou Avastin	7,5 mg/m2 IV 30-90 min	Jour 1, avant XELOX, pendant 3 sem

5-fluorouracile : injection IV en bolus immédiatement après la leucovorine

Le critère principal d'efficacité de l'étude a été la durée de survie sans progression. Dans cette étude, il y avait deux objectifs principaux : démontrer la non-infériorité de XELOX par rapport à FOLFOX-4 et démontrer la supériorité d'Avastin associé à la chimiothérapie (FOLFOX-4 ou XELOX) comparé à la chimiothérapie seule. Ces deux objectifs principaux ont été atteints :

1. La non-infériorité des bras contenant XELOX comparés aux bras contenant FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression et de survie globale dans la population éligible per protocole.
2. La supériorité des bras contenant Avastin versus les bras traités par chimiothérapie seule a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population ITT (tableau 6).

Les analyses secondaires de PFS, basées sur l'évaluation d'un Comité de revue indépendant (CRI) et sur les évaluations de la réponse « sous-traitement », ont confirmé la supériorité significative du bénéfice clinique pour les patients traités avec Avastin (voir analyses de sous-groupe du tableau 6), comme observé lors de l'analyse poolée.

Tableau 6 : Résultats d'efficacité pour l'analyse de la supériorité (Population ITT, étude NO16966)

Critères (mois)	FOLFOX-4 ou XELOX + Placebo	FOLFOX-4 ou XELOX + bévacizumab	p
	(n = 701)	(n = 699)
Critère principal
- Survie sans progression médiane**	8,0	9,4	0,0023
- Risque relatif(IC 97,5 %)*	0,83 (0,72-0,95)
Critères secondaires
- Survie sans progression médiane (sous traitement)**	7,9	10,4	< 0,0001
- Risque relatif (IC 97,5 %)	0,63 (0,52-0,75)
- Taux de réponse globale (Revue des investigateurs)**	49,2 %	46,5 %
- Survie globale médiane***	19,9	21,2	0,0769
- Risque relatif(IC 97,5 %)*	0,89 (0,76-1,03)

^*  Relatif au bras contrôle.

^**  Analyse primaire avec un cut-off au 31 janvier 2006.

^***  Analyse de la survie globale avec un cut-off au 31 janvier 2007.

Dans le bras traité par FOLFOX, la PFS médiane était de 8,6 mois pour le bras placebo et de 9,4 mois pour le bras bévacizumab (risque relatif = 0,89, IC 97,5 % = [0,73 ; 1,08], p = 0,1871), les résultats correspondant dans le bras traité par XELOX étant de 7,4 vs 9,3 mois (risque relatif = 0,77, IC 97,5 % = [0,63 ; 0,94], p = 0,0026).

Dans les bras FOLFOX, la médiane de survie globale était de 20,3 mois pour le bras placebo et 21,2 mois chez les patients traités par bévacizumab (risque relatif = 0,94, IC 97,5 % = [0,75 ; 1,16], p = 0,4937), les résultats correspondant dans les bras XELOX étant de 19,2 vs 21,4 mois (risque relatif = 0,84, IC 97,5 % = [0,68 ; 1,04], p = 0,0698).

ECOG E3200 :

Il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, contrôlée en ouvert, évaluant Avastin 10 mg/kg en association à la leucovorine et au 5-fluorouracile en bolus puis 5FU en perfusion, avec l'oxaliplatine IV (FOLFOX-4), administrés selon un schéma toutes les 2 semaines chez les patients ayant déjà été traités précédemment (en seconde ligne) pour un cancer colorectal avancé. Dans les bras sous chimiothérapie, le groupe avec FOLFOX-4 a reçu les mêmes doses, selon le même schéma décrit précédemment dans le tableau 5 de l'étude NO16966.

Le critère principal d'efficacité de l'étude a été la survie globale, définie entre le temps de la randomisation et celui du décès quelle que soit sa cause. 829 patients ont été randomisés (292 sous FOLFOX-4, 293 sous Avastin + FOLFOX-4 et 244 sous Avastin en monothérapie). L'ajout d'Avastin à FOLFOX-4 a prolongé la survie de manière significative. Une augmentation significative de la survie sans progression et du taux de réponse objective ont également été observés (voir tableau 7).

Tableau 7 : Résultats d'efficacité de l'étude E3200

	E3200
	FOLFOX-4	FOLFOX-4 + Avastin*
Nombre de patients	292	293
Survie globale :
- Temps médian (mois)	10,8	13,0
- IC 95 %	10,12 - 11,86	12,09 - 14,03
- Risque relatif**	0,751 (p = 0,0012)
Survie sans progression
- Temps médian (mois)	4,5	7,5
- Risque relatif	0,518 (p < 0,0001)
Taux de réponse objective
- Taux	8,6 %	22,2 %
	(p < 0,0001)

^*  10 mg/kg toutes les 2 semaines.

^**  Relatif au groupe contrôle.

Aucune différence significative n'a été observée en terme de durée de survie globale entre les patients qui ont reçu Avastin en monothérapie comparés à ceux qui ont été traités avec FOLFOX-4. La survie sans progression et le taux de réponse objective ont été inférieurs dans le groupe avec Avastin en monothérapie comparé à celui avec FOLFOX-4.

Le bénéfice d'un traitement par Avastin, chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique et ayant déjà reçu de l'Avastin précédemment, n'a pas été évalué lors d'études cliniques randomisées.

Cancer du sein métastatique (CSm) :

Deux larges études de phase III avaient pour objectif d'évaluer l'effet d'Avastin en association à deux chimiothérapies distinctes, avec comme critère principal : la survie sans progression (PFS). Une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative de la PFS a été observée dans chacune des deux études.

Les résultats de PFS pour chaque chimiothérapie de l'indication sont résumés ci-dessous :

• Étude E2100 (paclitaxel) : augmentation de la médiane de PFS de 5,6 mois, risque relatif 0,421 (p < 0,0001, IC 95% : [0,343 ; 0,516]).
• Étude AVF3694g (capécitabine) : augmentation de la médiane de PFS 2,9 mois, risque relatif 0,69 (p = 0,0002, IC 95% : [0,56 ; 0,84]).

Des informations complémentaires sur chaque étude sont présentées ci-dessous.

ECOG E2100 :

L'étude E2100 était une étude ouverte, randomisée, contrôlée, multicentrique, évaluant Avastin en association au paclitaxel en première ligne de traitement des patients atteints de cancers du sein métastatique ou en rechute locale et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour leur maladie métastatique ou en rechute locale. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du paclitaxel seul (90 mg/m² en perfusion IV de 1 heure une fois par semaine, 3 semaines sur 4), soit du paclitaxel en association à Avastin (10 mg/kg en perfusion IV toutes les 2 semaines). Un traitement antérieur de la maladie métastatique par hormonothérapie était autorisé. Un traitement adjuvant antérieur par taxane était autorisé, uniquement s'il avait été terminé au moins 12 mois avant l'entrée dans l'étude. Parmi les 722 patients de l'étude, la majorité (90 %) avait un statut HER2-négatif. Un petit nombre de patients avait un statut inconnu (8 %) ou un statut HER2-positif confirmé (2 %) et avait été précédemment traité par trastuzumab ou considéré comme non éligible au trastuzumab. Par ailleurs, 65 % des patients avaient reçu une chimiothérapie adjuvante comportant des taxanes (19 %) et des anthracyclines (49 %). Les patients avec des métastases du système nerveux central, y compris celles antérieurement traitées ou opérées, étaient exclus.

Dans l'étude E2100, les patients étaient traités jusqu'à progression de la maladie. Dans les cas où un arrêt prématuré de la chimiothérapie était nécessaire, le traitement par Avastin en monothérapie était poursuivi jusqu'à progression de la maladie. Les caractéristiques des patients étaient similaires dans les deux bras de traitement. L'objectif principal de l'étude était la survie sans progression (PFS), selon une évaluation de la progression de la maladie faite par les investigateurs de l'étude. De plus, une revue indépendante du critère principal a également été réalisée. Les résultats de cette étude sont présentés dans le tableau 8.

Tableau 8 : Résultats d'efficacité dans l'étude E2100

	Évaluation des investigateurs*		Évaluation de la revue indépendante
Survie sans progression
	Paclitaxel	Paclitaxel/Avastin	Paclitaxel	Paclitaxel/Avastin
	(n = 354)	(n = 368)	(n = 354)	(n = 368)
Survie sans progression médiane (mois)	5,8	11,4	5,8	11,3
Risque relatif (Hazard ratio)	0,421		0,483
(IC 95 %)	(0,343 ; 0,516)		(0,385 ; 0,607)
Valeur du p	< 0,0001		< 0,0001
Taux de réponse (chez les patients ayant une maladie mesurable)
	Paclitaxel	Paclitaxel/Avastin	Paclitaxel	Paclitaxel/Avastin
	(n = 273)	(n = 252)	(n = 243)	(n = 229)
% de patients avec une réponse objective	23,4	48,0	22,2	49,8
Valeur du p	< 0,0001		< 0,0001
Survie globale
	Paclitaxel (n = 354)		Paclitaxel/Avastin (n = 368)
Survie globale médiane (mois)	24,8		26,5
Risque relatif (Hazard ratio)	0,869
(IC 95 %)	(0,722 ; 1,046)
Valeur du p	0,1374

^*  Analyse primaire.

Le bénéfice clinique d'Avastin évalué par la PFS a été retrouvé dans tous les sous-groupes testés prévus au protocole (y compris l'intervalle libre sans récidive, le nombre de sites métastatiques, un traitement antérieur par chimiothérapie adjuvante et le statut des récepteurs aux estrogènes).

Étude AVF3694g :

L'étude AVF3694g était une étude de phase III, multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo ayant pour objectif d'évaluer l'efficacité et la tolérance d'Avastin en association à une chimiothérapie comparé à une chimiothérapie seule, en traitement de 1^re ligne, chez des patients présentant un cancer du sein métastatique HER-2 négatif ou localement récidivant.

La chimiothérapie était choisie à la discrétion de l'investigateur avant la randomisation selon un ratio 2:1, pour recevoir soit une chimiothérapie plus Avastin, soit une chimiothérapie plus placebo. Les choix de chimiothérapies comprenaient la capécitabine, un taxane (particules de protéines liées au paclitaxel, docétaxel), des traitements à base d'anthracyclines (doxorubicine/cyclophosphamide, épirubicine/cyclophosphamide, 5-fluorouracil/doxorubicine/cyclophosphamide, 5-fluorouracil/épirubicine/cyclophosphamide) administrés toutes les 3 semaines. Avastin ou le placebo était administré à la posologie de 15 mg/kg toutes les 3 semaines.

Cette étude comprenait une phase de traitement en aveugle, une phase optionnelle en ouvert après progression et une phase de suivi de la survie. Durant la phase de traitement en aveugle, les patients ont reçu une chimiothérapie en association à Avastin ou au placebo toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie, toxicité limitant le traitement, ou décès. Après progression documentée de la maladie, les patients qui entraient dans la phase optionnelle en ouvert pouvaient recevoir Avastin en ouvert en association à un large choix de traitement de deuxième ligne.

Les analyses statistiques ont été réalisées indépendamment pour : 1) les patients traités par capécitabine en association à Avastin ou au placebo ; 2) les patients traités par une chimiothérapie à base de taxanes ou d'anthracyclines en association à Avastin ou au placebo. Le critère principal était la survie sans progression (PFS) basé sur l'évaluation de l'investigateur. Par ailleurs, le critère principal était également évalué par un comité de revue indépendant.

Les résultats de cette étude, pour les analyses de survie sans progression et de taux de réponses définies dans le protocole final, pour la cohorte capécitabine de l'étude AVF3694g, indépendante et de puissance nécessaire pour pouvoir conclure, sont présentés dans le tableau 9. Les résultats d'une étude exploratoire de la survie globale avec 7 mois supplémentaires de suivi (environ 46 % des patients étaient décédés) sont également présentés. Le pourcentage de patients ayant reçu Avastin pendant la phase en ouvert était de 62,1 % dans le bras capécitabine + placebo et de 49,9 % dans le bras capécitabine + Avastin.

Tableau 9 : Résultats d'efficacité de l'étude AVF3694g :Capécitabine^(a) et Avastin/Placebo (Cap + Avastin/Pl)

	Évaluation des investigateurs		Évaluation du comité de revue indépendant
Survie sans progression(b)
	Cap + Pl	Cap + Avastin	Cap + Pl	Cap + Avastin
	(n = 206)	(n = 409)	(n = 206)	(n = 409)
Médiane de la survie sans progression (mois)	5,7	8,6	6,2	9,8
Risque relatif (Hazard ratio) vs bras placebo	0,69		0,68
(IC 95 %)	(0,56 ; 0,84)		(0,54 ; 0,86)
Valeur du p	0,0002		0,00011
Taux de réponse (pour les patients avec une maladie mesurable)(b)
	Cap + Pl (n = 161)		Cap + Avastin (n = 325)
% de patients avec une réponse objective	23,6		35,4
Valeur du p	0,0097
Survie globale(b)
Risque relatif (Hazard ratio) vs bras placebo	0,88
(IC 95 %)	(0,69 ; 1,13)
Valeur exploratoire du p	0,33

^(a)  1000 mg/m² administré par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines.

^(b)  Cette analyse stratifiée incluait tous les événements de progression ou de décès excepté ceux liés à des traitements hors protocole initiés avant que la progression ne soit documentée ; les données de ces patients étaient censurées au moment de la dernière évaluation tumorale avant le début du traitement hors protocole.

Une analyse non stratifiée de la PFS (évaluée par les investigateurs) a été réalisée sans censurer les traitements hors protocole avant progression de la maladie. Les résultats de ces analyses étaient très similaires à ceux de la survie sans progression du critère principal.

Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) :

La tolérance et l'efficacité d'Avastin associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, en traitement de première ligne chez les patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) non épidermoïde, ont été étudiées dans les études E4599 et BO17704. Un bénéfice sur la survie globale a été démontré dans l'étude E4599 avec bévacizumab à la posologie de 15 mg/kg toutes les 3 semaines. L'étude BO17704 a démontré que les posologies de 7,5 mg/kg et 15 mg/kg toutes les 3 semaines augmentent la survie sans progression et le taux de réponse.

E4599 :

L'étude E4599 était une étude ouverte, randomisée, contrôlée, multicentrique, évaluant Avastin en traitement de première ligne du CBNPC localement avancé (stade IIIb avec épanchement pleural malin), métastatique ou en rechute, dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde.

Les patients ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie à base de sels de platine (perfusion IV de paclitaxel 200 mg/m² et de carboplatine AUC = 6,0 : PC) le premier jour de chaque cycle de 3 semaines pendant 6 cycles maximum de PC, en association avec Avastin à la dose de 15 mg/kg en perfusion IV le premier jour de chaque cycle de 3 semaines. A l'issue de 6 cycles complets de chimiothérapie carboplatine/paclitaxel ou en cas d'arrêt prématuré de la chimiothérapie, les patients du groupe Avastin + carboplatine/paclitaxel ont continué à recevoir Avastin en monothérapie toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie. 878 patients ont été randomisés dans les 2 groupes.

Pendant l'essai, parmi les patients ayant reçu le traitement à l'étude, 32,2 % (136/422) ont reçu entre 7 et 12 administrations d'Avastin et 21,1 % (89/422) des patients ont reçu 13 administrations ou plus d'Avastin.

Le critère principal de l'étude était la durée de survie. Les résultats sont présentés dans le tableau 10.

Tableau 10 : Résultats d'efficacité de l'étude E4599

	Groupe 1 C(a)/P(b)	Groupe 2 C(a)/P(b) + Avastin 15 mg/kg toutes les 3 sem
Nombre de patients	444	434
Survie globale
- Temps médian (mois)	10,3	12,3
- Risque relatif (Hazard ratio)	0,80 (p = 0,003) 95 % IC (0,69-0,93)
Survie sans progression (PFS)
- Temps médian (mois)	4,8	6,4
- Risque relatif (Hazard ratio)	0,65 (p < 0,0001) 95 % IC (0,56-0,76)
Taux de réponse globale
- Taux %	12,9	29,0 (p < 0,0001)

^(a)  Carboplatine.

^(b)  Paclitaxel.

Dans une analyse exploratoire, l'amplitude du bénéfice en survie globale était moins prononcée dans le sous-groupe des patients dont l'histologie était autre qu'un adénocarcinome.

BO17704 :

L'étude BO17704 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, évaluant Avastin en association au cisplatine et à la gemcitabine versus placebo en association au cisplatine et à la gemcitabine, en première ligne de traitement du CBNPC non épidermoïde localement avancé (stade IIIb avec métastases ganglionnaires supraclaviculaires ou épanchement pleural ou péricardique malin), métastatique ou en rechute. L'objectif principal de l'étude était la survie sans progression, les objectifs secondaires comprenaient la durée de la survie globale.

Les patients ont été randomisés pour recevoir soit la chimiothérapie à base de sels de platine (CG) : 80 mg/m² de cisplatine en perfusion IV à J1 et 1250 mg/m² de gemcitabine par perfusion IV à J1 et J8 de chaque cycle de 3 semaines jusqu'à 6 cycles associé au placebo, soit CG en association à Avastin à la dose de 7,5 mg/kg ou de 15 mg/kg en perfusion IV à J1 de chaque cycle de 3 semaines. Dans le bras Avastin, les patients pouvaient recevoir Avastin en monothérapie une fois toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité non acceptable. Les résultats de l'étude montrent que 94 % des patients éligibles (277/296) ont reçu bévacizumab en monothérapie au cycle 7.

Une proportion élevée de patients (environ 62 %) ont reçu différents types de traitements anticancéreux non spécifiés par le protocole, ce qui a pu impacter l'analyse de la survie globale.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 11.

Tableau 11 : Résultats d'efficacité de l'étude BO17704

	C(a)/G(b) + placebo	C(a)/G(b) + Avastin 7,5 mg/kg toutes les 3 sem	C(a)/G(b) + Avastin 15 mg/kg toutes les 3 sem
Nombre de patients	347	345	351
Survie sans progression (PFS)
- Temps médian (mois)	6,1	6,7 (p = 0,0026)	6,5 (p = 0,0301)
- Risque relatif (Hazard ratio)		0,75 [0,62-0,91]	0,82 [0,68-0,98]
Meilleur taux de réponse globale(c)	20,1 %	34,1 % (p < 0,0001)	30,4 % (p = 0,0023)

^(a)  Cisplatine.

^(b)  Gemcitabine.

^(c)  Patients dont la maladie était mesurable lors de l'entrée dans l'étude.

Survie Globale
Temps médian (mois)	13,1	13,6 (p = 0,4203)	13,4 (p = 0,7613)
Risque relatif (Hazard ratio)		0,93 [0,78-1,11]	1,03 [0,86-1,23]

Cancer du rein avancé et/ou métastatique (CRm) :

Avastin en association à l'interféron alfa-2a en traitement de première ligne du cancer du rein avancé et/ou métastatique (BO17705) :

Il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, qui évaluait l'efficacité et la tolérance d'Avastin en association à l'interféron (IFN) alfa-2a (Roféron^®) comparativement à l'IFN alfa-2a seul, en traitement de première ligne du CRm. Les 649 patients randomisés (641 traités) avaient un score de performance KPS (Karnofsky Performance Status) >= 70 %, et ne présentaient aucune métastase du SNC, ni dysfonctionnement organique. Les patients ont subi une néphrectomie pour un carcinome rénal primitif. Avastin à la posologie de 10 mg/kg toutes les 2 semaines était administré jusqu'à progression de la maladie. L'IFN alfa-2a était administré pendant 52 semaines ou jusqu'à progression de la maladie à une posologie initiale recommandée de 9 MUI 3 fois par semaine, avec une réduction de la dose à 3 MUI trois fois par semaine autorisée en deux paliers. Les patients ont été stratifiés en fonction du pays et du score de Motzer et les groupes de traitement étaient bien équilibrés en ce qui concerne les facteurs pronostiques.

L'objectif principal de l'étude était la survie globale et les objectifs secondaires incluaient la survie sans progression. L'addition d'Avastin à l'IFN alfa-2a a significativement augmenté la survie sans progression et le taux de réponse tumorale objective. Ces résultats ont été confirmés par une revue radiologique indépendante. Toutefois, l'augmentation de 2 mois du critère principal, la survie globale, n'a pas été cliniquement significative (HR = 0,91). Une proportion importante de patients (approximativement 63 % IFN/placebo ; 55 % Avastin/IFN) ont reçu après l'étude des traitements anticancéreux non spécifiés initialement dans le protocole, dont des agents antinéoplasiques, ce qui peut avoir eu un impact sur l'analyse de la survie globale.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 12.

Tableau 12 : Résultats d'efficacité pour l'étude BO17705

	BO17705
	Placebo + INF(a)	Bv(b) + IFN(a)
Nombre de patients	322	327
Survie sans progression :
- Médiane (mois)	5,4	10,2
- Risque relatif (Hazard ratio)	0,63
- Intervalle de confiance 95 %	0,52 - 0,75
	p < 0,0001
Taux de réponse objective chez les patients ayant une lésion mesurable :
- n	289	306
- Taux de réponse (%)	12,8 %	31,4 %
	p < 0,0001

^(a)  Interféron alfa-2a 9 MUI 3 fois par semaine.

^(b)  Bévacizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines.

Survie globale
Médiane (mois)	21,3	23,3
Risque relatif (Hazard ratio)	0,91
Intervalle de confiance 95 %	0,76 ; 1,10 (valeur du p = 0,3360)

Un modèle exploratoire de régression multivariée de Cox utilisant une méthode de sélection pas à pas (backward) a identifié des facteurs pronostiques à l'inclusion qui étaient fortement associés à la survie indépendamment du traitement : sexe, nombre de leucocytes, plaquettes, perte de poids dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude, nombre de sites métastatiques, somme des plus grands diamètres des lésions cibles, score de Motzer. L'ajustement de ces facteurs à l'inclusion a conduit à un risque relatif pour le traitement de 0,78 (IC 95 % [0,63 ; 0,96], p = 0,0219), indiquant une réduction du risque de décès de 22 % dans le bras Avastin + IFN alfa-2a comparé au bras IFN alfa-2a.

Comme préspécifié dans le protocole, la dose d'IFN alfa-2a a été réduite de 9 MUI à 6 MUI, ou à 3 MUI trois fois par semaine chez 97 patients du groupe IFN alfa-2a et 131 patients du groupe Avastin. D'après le taux de survie sans progression de la maladie au cours du temps, cette réduction de la dose d'IFN alfa-2a ne semble pas avoir eu d'effet sur l'efficacité de l'association Avastin et IFN alfa-2a, comme démontré par l'analyse en sous-groupe. Les 131  patients du groupe Avastin + IFN alfa-2a ayant reçu une dose d'IFN alfa-2a réduite et maintenue à 6 ou 3 MUI ont présenté un taux de survie sans progression de la maladie à 6, 12 et 18 mois de respectivement 73, 52 et 21 %, comparés à 61, 43 et 17 % dans la population totale des patients ayant été traités par Avastin + IFN alfa-2a.

AVF2938 :

Il s'agissait d'une étude clinique de phase II, randomisée, en double aveugle, comparant l'administration d'Avastin à la posologie de 10 mg/kg toutes les 2 semaines et la même posologie d'Avastin en association à 150 mg par jour d'erlotinib, chez les patients souffrant de cancer du rein métastatique à cellules claires. Un total de 104 patients a été randomisé pour recevoir le traitement : 53 patients ont reçu 10 mg/kg d'Avastin toutes les 2 semaines plus placebo et 51 patients ont reçu 10 mg/kg d'Avastin toutes les 2 semaines plus 150 mg par jour d'erlotinib. L'analyse du critère principal de l'étude n'a montré aucune différence entre le groupe Avastin + placebo et le groupe Avastin + erlotinib (survie sans progression médiane de 8,5 mois contre 9,9 mois). 7 patients de chaque groupe ont présenté une réponse objective. L'association de l'erlotinib au bévacizumab n'a pas entraîné d'augmentation de la survie globale (risque relatif, 1,764 ; p = 0,1789), de la durée de réponse objective (6,7 vs 9,1 mois) ou du temps de progression des symptômes (risque relatif, 1,1172 ; p = 0,5076).

AVF0890 :

Il s'agissait d'une étude clinique de phase II, randomisée, comparant l'efficacité et la tolérance du bévacizumab versus placebo. Un total de 116 patients a été randomisé pour recevoir 3 mg/kg de bévacizumab toutes les 2 semaines (n = 39), 10 mg/kg de bévacizumab toutes les 2 semaines (n = 37) ou un placebo (n = 40). Une analyse intermédiaire a montré qu'il y avait une prolongation significative du temps jusqu'à progression de la maladie dans le groupe traité par 10 mg/kg de bévacizumab comparé au groupe placebo (risque relatif, 2,55 ; p < 0,001). Il y avait une petite différence, à la limite de la significativité, dans le temps jusqu'à progression de la maladie entre le groupe traité par 3 mg/kg de bévacizumab et le groupe placebo (risque relatif, 1,26 ; p = 0,053). 5 patients ont présenté une réponse objective (partielle), et chacun d'entre eux avait reçu la dose de 10 mg/kg de bévacizumab ; le taux de réponse objective pour la dose de 10 mg/kg était de 10 %.

Cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope et péritonéal primitif :

La tolérance et l'efficacité de Avastin, en traitement de première ligne chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, ont été étudiées dans 2 essais de phase III (GOG-0218 et BO17707) qui évaluaient l'effet de l'ajout d'Avastin au carboplatine et au paclitaxel comparé à un traitement de chimiothérapie seul.

GOG-0218 :

L'étude GOG-0218 était une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, à 3 bras, évaluant l'effet de l'ajout d'Avastin à un traitement de chimiothérapie approuvé (carboplatine et paclitaxel) chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, à des stades avancés (stades FIGO III B, III C et IV).

Les patientes ayant préalablement reçu pour un cancer de l'ovaire un traitement avec du bévacizumab, ou un traitement systémique anticancéreux (par exemple, chimiothérapie, traitement avec un anticorps monoclonal, traitement avec un inhibiteur de la tyrosine-kinase ou traitement hormonal) ou une radiothérapie abdominale ou pelvienne étaient exclues de l'étude.

Un total de 1873 patientes a été randomisé, en proportion égale, dans les 3 bras suivants :

• Bras CPP : 5 cycles de placebo (à partir du cycle 2) en association au carboplatine (AUC 6) et au paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles, suivi du placebo seul pour une durée totale de traitement allant jusqu'à 15 mois.
• Bras CPB15 : 5 cycles de Avastin (15 mg/kg toutes les 3 semaines à partir du cycle 2) en association au carboplatine (AUC 6) et au paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles, suivis du placebo seul pour une durée totale de traitement allant jusqu'à 15 mois.
• Bras CPB15+ : 5 cycles de Avastin (15 mg/kg toutes les 3 semaines à partir du cycle 2) en association au carboplatine (AUC 6) et au paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles, suivis de Avastin en monothérapie (15 mg/kg toutes les 3 semaines) pour une durée totale de traitement allant jusqu'à 15 mois.

La majorité des patientes incluses dans l'étude était de type caucasien (87 % dans les 3 bras) ; l'âge médian était de 60 ans dans les bras CPP et CPB15 et de 59 ans dans le bras CPB15+ ; 29 % des patientes des bras CPP et CPB15 et 26 % des patientes du bras CPB15+ avaient plus de 65 ans. Globalement, environ 50 % des patientes avaient un indice de performance GOG de 0 à l'inclusion, 43 % un indice de performance GOG de 1 et 7 % un indice de performance GOG de 2. La plupart des patientes étaient atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire (82 % dans les bras CPP et CPB15, 85 % dans le bras CPB15+) ; viennent ensuite celles atteintes d'un cancer péritonéal primitif (16 % dans le bras CPP, 15 % dans le bras CPB15, 13 % dans le bras CPB15+), puis enfin celles atteintes d'un cancer des trompes de Fallope (1 % dans le bras CPP, 3 % dans le bras CPB15, 2 % dans le bras CPB15+). La majorité des patientes avait un adénocarcinome de type histologique séreux (85 % dans les bras CPP et CPB15, 86 % dans le bras CPB15+). Globalement, environ 34 % des patientes avaient une maladie résiduelle macroscopique de stade FIGO III après exérèse optimale, 40 % des patientes avaient une maladie résiduelle macroscopique de stade FIGO III après exérèse suboptimale et 26 % étaient de stade IV.

Le critère principal était la survie sans progression (PFS) basée sur l'évaluation de la progression de la maladie par les investigateurs, à partir de scanners, du taux du marqueur CA 125 ou d'une détérioration symptomatique durant le protocole. Par ailleurs, une analyse prédéfinie des données censurant les événements de progression définis sur la base de l'augmentation du CA 125 a été conduite, ainsi qu'une revue indépendante de la PFS déterminée par les scanners.

L'objectif principal d'amélioration de la PFS a été atteint. Les patientes ayant reçu du bévacizumab à la dose de 15 mg/kg toutes les 3 semaines en association à la chimiothérapie, et ayant continué à recevoir du bévacizumab seul (CPB15+), ont eu une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative de la PFS, comparée aux patientes traitées par chimiothérapie seule (carboplatine et paclitaxel) en première ligne.

Aucun bénéfice cliniquement pertinent en PFS n'a été observé chez les patientes ayant reçu du bévacizumab en association à la chimiothérapie et n'ayant pas continué à recevoir du bévacizumab seul (CPB15).

Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 13.

Tableau 13 : Résultats d'efficacité de l'étude GOG-0218

Survie sans progression(PFS)(1)
	CPP (n = 625)	CPB15 (n = 625)	CPB15+ (n = 623)
Médiane de la survie sans progression (mois)	10,6	11,6	14,7
Risque relatif (Hazard ratio) (Intervalle de confiance de 95 %)(2)		0,89 (0,78 ; 1,02)	0,70 (0,61 ; 0,81)
Valeur du p(3)(4)		0,0437	< 0,0001
Taux de réponse objective(5)
	CPP (n = 396)	CPB15 (n = 393)	CPB15+ (n = 403)
% de patientes avec une réponse objective	63,4	66,2	66,0
Valeur du p		0,2341	0,2041
Survie Globale(6)
	CPP (n = 625)	CPB15 (n = 625)	CPB15+ (n = 623)
Médiane de survie globale (mois)	40,6	38,8	43,8
Risque relatif (Hazard Ratio) (Intervalle de confiance de 95 %)(2)		1,07 (0,91 ; 1,25)	0,88 (0,75 ; 1,04)
Valeur du p(3)		0,2197	0,0641

⁽¹⁾  Les investigateurs ont évalué l'analyse de la PFS spécifiée au protocole GOG (données de progression CA 125 et traitements hors protocole avant progression de la maladie non censurés) à la date du 25 février 2010 (cut-off).

⁽²⁾  Relatif au bras contrôle. Valeur du p (test du log-rank unilatéral).

⁽³⁾  Test du log-rank unilatéral.

⁽⁴⁾  Soumis à une valeur seuil de p de 0,0116.

⁽⁵⁾  Patiente ayant une maladie mesurable initialement.

⁽⁶⁾  Analyse de la survie globale finale évaluée au moment où 46,9 % des patientes étaient décédées.

Des analyses prédéfinies de la PFS ont été conduites, toutes avec un cut-off au 29 septembre 2009. Les résultats de ces analyses prédéfinies sont comme suit :

• L'analyse prévue au protocole de la PFS évaluée par les investigateurs (données de progression CA 125 et traitements hors protocole non censurés) a montré un risque relatif stratifié de 0,71 (IC 95 % : 0,61-0,83, valeur de p du test du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras CPB15+ est comparé au bras CPP, avec une médiane de PFS de 10,4 mois dans le bras CPP et de 14,1 mois dans le bras CPB15+.
• L'analyse primaire de la PFS évaluée par les investigateurs (données de progression CA 125 et traitements hors protocole censurés) a montré un risque relatif stratifié de 0,62 (IC 95 % : 0,52-0,75, valeur de p du test du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras CPB15+ est comparé au bras CPP, avec une médiane de PFS de 12,0 mois dans le bras CPP et de 18,2 mois dans le bras CPB15+.
• L'analyse de la PFS déterminée par le comité de revue indépendant (traitements hors protocole censurés) a montré un risque relatif stratifié de 0,62 (IC 95 % : 0,50-0,77, valeur de p du test du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras CPB15+ est comparé au bras CPP, avec une médiane de PFS de 13,1 mois dans le bras CPP et de 19,1 mois dans le bras CPB15+.

Des analyses de la PFS en sous-groupe, par stade de la maladie et statut de l'exérèse, sont résumées dans le tableau 14. Ces résultats démontrent une robustesse de l'analyse de la PFS telle que présentée dans le tableau 13.

Tableau 14 : Résultats de laPFS⁽¹⁾ par stade de la maladie et statut de l'exérèse de l'étude GOG- 0218

Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse optimale(2)(3)
	CPP (n = 219)	CPB15 (n = 204)	CPB15+ (n = 216)
Médiane de la survie sans progression (mois)	12,4	14,3	17,5
Risque relatif (IC 95 %)(4)		0,81 (0,62 ; 1,05)	0,66 (0,50 ; 0,86)
Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse suboptimale(3)
	CPP (n = 253)	CPB15 (n = 256)	CPB15+ (n = 242)
Médiane de la survie sans progression (mois)	10,1	10,9	13,9
Risque relatif (IC 95 %)(4)		0,93 (0,77 ; 1,14)	0,78 (0,63 ; 0,96)
Patientes randomisées ayant une maladie de stade IV
	CPP (n = 153)	CPB15 (n = 165)	CPB15+ (n = 165)
Médiane de la survie sans progression (mois)	9,5	10,4	12,8
Risque relatif (IC 95 %)(4)		0,90 (0,70 ; 1,16)	0,64 (0,49 ; 0,82)

⁽¹⁾  Les investigateurs ont évalué l'analyse de la PFS spécifiée au protocole GOG (données de progression CA 125 et traitements hors protocole avant progression de la maladie non censurés) à la date du 25 février 2010 (cut-off).

⁽²⁾  Avec une maladie résiduelle macroscopique.

⁽³⁾  3,7 % de la population globale de patientes randomisées avaient une maladie de stade IIIB.

⁽⁴⁾  Relatif au bras contrôle.

BO17707 (ICON7) :

L'étude BO17707 était une étude de phase III, à 2 bras, multicentrique, randomisée, contrôlée, en ouvert comparant l'effet de l'ajout de Avastin à l'association carboplatine plus paclitaxel chez des patientes, atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif de stade FIGO I ou IIA (grade 3 ou histologie à cellules claires uniquement ; n = 142), ou de stade de FIGO IIB - IV (tous les grades et tous les types histologiques ; n = 1386), après chirurgie.

Les patientes ayant préalablement reçu pour un cancer de l'ovaire un traitement avec du bévacizumab ou un traitement systémique anticancéreux (par exemple, chimiothérapie, traitement avec un anticorps monoclonal, traitement avec un inhibiteur de la tyrosine-kinase ou un traitement hormonal) ou une radiothérapie abdominale ou pelvienne, étaient exclues de l'étude.

Un total de 1528 patientes a été randomisé, en proportion égale, dans les 2 bras suivants :

• Bras CP : carboplatine (AUC 6) et paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles d'une durée de 3 semaines.
• Bras CPB 7,5+ : carboplatine (AUC 6) et paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles d'une durée de 3 semaines plus Avastin (7,5 mg/kg toutes les 3 semaines) pendant 12 mois maximum (Avastin démarrait au cycle 2 de la chimiothérapie si le traitement avait été initié dans les 4 semaines suivant la chirurgie ou au cycle 1 si le traitement avait été initié plus de 4 semaines après la chirurgie).

La majorité des patientes incluses dans l'étude était de type caucasien (96 %) ; l'âge médian était de 57 ans dans les 2 bras de traitement, 25 % des patientes de chaque bras avaient 65 ans ou plus et environ 50 % des patientes avaient un indice de performance ECOG de 1 ; 7 % des patientes de chaque bras avaient un indice de performance ECOG de 2. La majorité des patientes était atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire (87,7 %) ; viennent ensuite celles atteintes d'un cancer péritonéal primitif (6,9 %), puis celles atteintes d'un cancer des trompes de Fallope (3,7 %) ou celles ayant un mixte des 3 origines (1,7 %). La plupart des patientes étaient de stade FIGO III (68 % dans les 2 bras), puis 13 % et 14 % de stade FIGO IV, 10 % et 11 % de stade FIGO II et 9 % et 7 % de stade FIGO I. La majorité des patientes de chaque bras de traitement (74 % et 71 %) avaient des tumeurs primaires peu différenciées (grade 3) lors de la randomisation. L'incidence de chaque sous-type histologique du cancer épithélial de l'ovaire était similaire entre les deux bras de traitement ; 69 % des patientes dans chaque bras de traitement avaient un adénocarcinome de type histologique séreux.

Le critère principal était la survie sans progression (PFS), évaluée par les investigateurs selon les critères RECIST.

L'objectif principal d'amélioration de la PFS a été atteint. Les patientes, ayant reçu du bévacizumab à la dose de 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines en association à la chimiothérapie et ayant continué à recevoir du bévacizumab seul pendant 18 cycles au maximum, ont eu une amélioration de la PFS statistiquement significative comparée aux patientes traitées par chimiothérapie seule (carboplatine et paclitaxel) en première ligne.

Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 15.

Tableau 15 : Résultats d'efficacité de l'étude BO17707 (ICON7)

Survie sans progression (PFS)
	CP (n = 764)	CPB7,5+ (n = 764)
Médiane de la survie sans progression PFS (mois)(2)	16,9	19,3
Risque relatif [Intervalle de confiance de 95 %](2)	0,86 [0,75 ; 0,98]
	(valeur du p = 0,0185)
Taux de réponse objective(1)
	CP (n = 277)	CPB7,5+ (n = 272)
Taux de réponse	54,9 %	64,7 %
	(valeur du p = 0,0188)
Survie globale(3)
	CP (n = 764)	CPB7,5+ (n = 764)
Médiane (mois)	Non atteinte	Non atteinte
Risque relatif [Intervalle de confiance de 95 %]	0,85 [0,70 ; 1,04]
	(valeur du p = 0,1167)

⁽¹⁾  Chez les patientes ayant une maladie mesurable au moment de la randomisation.

⁽²⁾  Analyse de la PFS évaluée par les investigateurs à la date du 30 novembre 2010 (cut-off).

⁽³⁾  Analyse exploratoire de la survie globale au moment où environ 25 % des patientes étaient décédées.

L'analyse primaire de la PFS évaluée par les investigateurs à la date du 28 février 2010 (cut-off) montre un risque relatif non stratifié de 0,79 (IC 95 % : 0,68 ; 0,91 ; valeur du p du test du log-rank bilatéral : 0,0010) avec une médiane de PFS de 16,0 mois dans le bras CP et de 18,3 mois dans le bras CPB 7,5+.

Des analyses de la PFS en sous-groupe, par stade de la maladie et statut de l'exérèse, sont résumées dans le tableau 16. Ces résultats démontrent une robustesse de l'analyse primaire de la PFS telle que présentée dans le tableau 15.

Tableau 16 : Résultats de laPFS⁽¹⁾ par stade de la maladie et statut de l'exérèse de l'étude BO17707 (ICON7)

Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse optimale(2)(3)
	CP (n = 368)	CPB7,5+ (n = 383)
Médiane de la survie sans progression (mois)	17,7	19,3
Risque relatif(IC 95 %)(4)		0,89 (0,74 ; 1,07)
Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse suboptimale(3)
	CP (n = 154)	CPB7,5+ (n = 140)
Médiane de la survie sans progression (mois)	10,1	16,9
Risque relatif(IC 95 %)(4)		0,67 (0,52 ; 0,87)
Patientes randomisées ayant une maladie de stade IV
	CP (n = 97)	CPB7,5+ (n = 104)
Médiane de la survie sans progression (mois)	10,1	13,5
Risque relatif(IC 95 %)(4)		0,74 (0,55 ; 1,01)

⁽¹⁾  Les investigateurs ont évalué l'analyse de la PFS à la date du 30 novembre 2010 (cut-off).

⁽²⁾  Avec ou sans maladie résiduelle macroscopique.

⁽³⁾  5,8 % de la population globale de patientes randomisées avaient une maladie de stade IIIB.

⁽⁴⁾  Relatif au bras contrôle.

Population pédiatrique :

L'Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le bévacizumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le carcinome mammaire, l'adénocarcinome du côlon et du rectum, le carcinome bronchique (carcinomes à petites cellules et non à petites cellules), le carcinome du rein et urothélial (exclusion du néphroblastome, de la néphroblastomatose, du sarcome à cellules claires, du néphrome mésoblastique, du carcinome médullaire du rein, du carcinome et de la tumeur rhabdoïde du rein), le carcinome ovarien (exclusion du rhabdomyosarcome et des tumeurs à cellules germinales), le carcinome des trompes de Fallope (exclusion du rhabdomyosarcome et des tumeurs à cellules germinales) et le carcinome péritonéal (exclusion des blastomes et des sarcomes).

Aucune activité antitumorale n'a été observée dans le cadre de deux études parmi un total de 30 enfants âgés de plus de 3 ans, atteints d'un gliome de haut grade en récidive ou en progression, traités par du bévacizumab et de l'irinotécan. Il n'y a pas assez d'informations permettant de déterminer la tolérance et l'efficacité du bévacizumab chez des enfants atteints d'un gliome de haut grade nouvellement diagnostiqué.

Dans une étude à un seul bras (PBTC-022), 18 enfants atteints d'un gliome de haut grade en récidive ou en progression autre que pontique (dont 8 patients atteints d'un glioblastome [de grade IV selon la classification de l'OMS], 9 d'un astrocytome anaplasique [grade III] et 1 d'un oligodendrogliome anaplasique [grade III]) ont été traités par du bévacizumab (10mg/kg) à deux semaines d'intervalle puis par du bévacizumab en association au CPT-11 (125-350 mg/m²) une fois toutes les 2 semaines jusqu'à progression. Aucune réponse radiologique objective (partielle ou complète ; selon les critères de MacDonald) n'a été observée. La toxicité et les événements indésirables comprenaient l'hypertension artérielle, la fatigue ainsi que des ischémies du SNC avec déficit neurologique aigu.

Dans une série rétrospective monocentrique, 12 enfants atteints d'un gliome de haut grade en rechute ou en progression (3 de grade IV selon la classification de l'OMS, 9 de grade III), ont été traités de manière consécutive (de 2005 à 2008) par du bévacizumab (10 mg/kg) et de l'irinotécan (125 mg/m²) toutes les 2 semaines. Il n'y a eu aucune réponse complète et deux réponses partielles (selon les critères de MacDonald).

PP	PHARMACOCINÉTIQUE (début page)

Les données pharmacocinétiques disponibles pour le bévacizumab proviennent de dix études cliniques réalisées chez des patients atteints de tumeurs solides. Dans toutes les études cliniques, le bévacizumab était administré par perfusion IV. La vitesse de perfusion était ajustée en fonction de la tolérance, la durée de la perfusion initiale étant de 90 minutes. La pharmacocinétique du bévacizumab était linéaire aux doses allant de 1 à 10 mg/kg.

Distribution :

La valeur caractéristique du volume du compartiment central (Vc) des patients était de 2,73 l pour les femmes et de 3,28 l pour les hommes, ce qui est dans l'intervalle des valeurs rapportées pour les IgGs et les autres anticorps monoclonaux. La valeur caractéristique du volume du compartiment périphérique (Vp) était de 1,69 l pour les femmes et de 2,35 l pour les hommes lorsque le bévacizumab est administré avec des agents antinéoplasiques. Après correction selon le poids corporel, le Vc était plus important (+ 20 %) chez les hommes que chez les femmes.

Métabolisme :

L'évaluation du métabolisme du bévacizumab chez le lapin après administration IV unique de¹²⁵I-bévacizumab indiquait que le profil métabolique était similaire à celui attendu pour une molécule d'IgG native ne se liant pas au VEGF. Le métabolisme et l'élimination du bévacizumab sont similaires à ceux de l'IgG endogène, principalement via un catabolisme protéolytique dans l'ensemble du corps, y compris les cellules endothéliales, et ne sont pas intrinsèquement liés à une élimination rénale et hépatique. La liaison de l'IgG au récepteur FcRn conduit à la protection vis-à-vis du métabolisme cellulaire et à la longue demi-vie terminale.

Élimination :

La valeur de la clairance des patients est en moyenne égale à 0,188 l/jour chez la femme et à 0,220 l/jour chez l'homme. Après correction selon le poids corporel, la clairance du bévacizumab était plus importante (+ 17 %) chez les hommes que chez les femmes. Selon un modèle à deux compartiments, la demi-vie d'élimination de référence est de 18 jours pour une femme et de 20 jours pour un homme. Une albuminémie basse et une charge tumorale élevée sont généralement indicateurs d'une sévérité de la maladie. La clairance du bévacizumab était accélérée d'environ 30 % chez les patients avec un taux bas d'albumine et de 7 % chez les patients avec charge tumorale élevée comparés à des patients typiques avec des valeurs médianes d'albuminémie et de charge tumorale.

Pharmacocinétique dans des populations particulières :

La pharmacocinétique de population a été analysée afin d'évaluer les effets de caractéristiques démographiques. Les résultats obtenus n'ont révélé aucune différence significative des paramètres pharmacocinétiques du bévacizumab en fonction de l'âge.

• Insuffisants rénaux : la pharmacocinétique du bévacizumab n'a pas été étudiée chez l'insuffisant rénal, puisque le rein n'est pas un organe majeur du métabolisme ou de l'excrétion du bévacizumab.
• Insuffisants hépatiques : la pharmacocinétique du bévacizumab n'a pas été étudiée chez l'insuffisant hépatique, puisque le foie n'est pas un organe majeur de l'élimination ou de l'excrétion du bévacizumab.
• Population pédiatrique : la pharmacocinétique du bévacizumab a été étudiée chez un nombre limité de patients pédiatriques. Les résultats des données pharmacocinétiques suggèrent que le volume de distribution et la clairance du bévacizumab étaient comparables à ceux des adultes ayant des tumeurs solides.

PP	SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page)

Lors d'études d'une durée atteignant 26 semaines chez le singe cynomolgus, à des concentrations sériques moyennes en bévacizumab inférieures aux concentrations thérapeutiques moyennes attendues en clinique, une dysplasie physaire a été observée chez les jeunes animaux dont les cartilages de conjugaison n'étaient pas soudés. Chez les lapins, le bévacizumab a inhibé la cicatrisation de plaies à des doses inférieures à celles proposées en clinique. Ces effets sur la cicatrisation des plaies se sont avérés totalement réversibles.
Aucune étude n'a été réalisée afin d'évaluer le potentiel mutagène et carcinogène du bévacizumab.
Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez l'animal afin d'évaluer l'effet sur la fertilité. Un effet indésirable sur la fécondité féminine est cependant prévisible, car des études de la toxicité par administration réitérée chez l'animal ont révélé une inhibition de la maturation des follicules ovariens, une raréfaction ou absence des corps jaunes et une diminution associée du poids des ovaires et de l'utérus ainsi qu'une réduction du nombre de cycles menstruels.
Le bévacizumab s'est révélé embryotoxique et tératogène après administration chez le lapin. Les effets observés incluaient des diminutions du poids corporel maternel et foetal, un nombre accru de résorptions foetales et une majoration de l'incidence d'altérations foetales squelettiques et macroscopiques spécifiques. Une issue foetale défavorable a été observée à toutes les doses examinées, dont la plus basse a résulté en des concentrations sériques moyennes près de 3 fois plus élevées que chez des patients recevant 5 mg/kg toutes les 2 semaines.

DP	INCOMPATIBILITÉS (début page)

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubriqueModalités de manipulation et d'élimination.
Un profil de dégradation concentration dépendant a été observé pour le bévacizumab après dilution dans des solutions de glucose (5 %).

DP	MODALITÉS DE CONSERVATION (début page)

Durée de conservation :

2 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Après dilution :

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 48 heures entre 2 °C et 30 °C dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). D'un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée. Si le produit n'est pas utilisé immédiatement après reconstitution, les délais et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions d'asepsie contrôlées.

DP	MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION (début page)

Avastin doit être préparé par un professionnel de santé en respectant les règles d'asepsie afin d'assurer la stérilité de la solution préparée.
Le volume de bévacizumab nécessaire à la préparation doit être prélevé et dilué dans le volume d'administration requis avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La concentration de la solution finale de bévacizumab doit être maintenue entre 1,4 et 16,5 mg/ml.
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter des particules et des décolorations avant leur administration.
Avastin est à usage unique compte tenu qu'il ne contient pas de conservateur. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Aucune incompatibilité entre Avastin et les poches ou les dispositifs de perfusion en chlorure de polyvinyle ou en polyoléfine n'a été observée.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)

LISTE I

Médicament réservé à l'usage hospitalier. Prescription réservée aux médecins spécialistes ou compétents en oncologie ou en cancérologie.
AMM	EU/1/04/300/001 ; CIP3400956620074 (RCP rév 30.08.2012) 4 ml.
	EU/1/04/300/002 ; CIP3400956620135 (RCP rév 30.08.2012) 16 ml.

Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD9261104 (flacon de 4 ml) : 295,881 euros.
	UCD9261110 (flacon de 16 ml) : 1088,792 euros.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

Titulaire de l'AMM : Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Royaume-Uni.

ROCHE
30, cours de l'île Seguin. 92100 Boulogne-Billancourt
Tél  : 01 47 61 40 00. Fax : 01 47 61 77 00
Info médic et pharma : Tél : 01 47 61 47 61
Pharmacovigilance :
Tél : 01 47 61 47 00. Fax : 01 47 61 77 77
Logistique produits :
Tél : 01 49 35 80 37. Fax : 01 49 35 80 01