COTAREG® : valsartan, hydrochlorothiazide


FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)
Comprimé pelliculé à 80 mg/12,5 mg (ovale, avec « HGH » imprimé sur une face du comprimé et « CG » sur l'autre face ; orange clair), à 160 mg/12,5 mg (ovale, avec « HHH » imprimé sur une face du comprimé et « CG » sur l'autre face ; rouge foncé) et à 160 mg/25 mg (ovale, avec « HXH » imprimé sur une face du comprimé et « NVR » sur l'autre face ; marron) :  Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées.

Modèles hospitaliers : Boîtes de 56.


COMPOSITION (début page)
Cotareg 80 mg/12,5 mg :p cp
Valsartan (DCI) 80 mg
Hydrochlorothiazide (DCI) 12,5 mg
Cotareg 160 mg/12,5 mg :p cp
Valsartan (DCI) 160 mg
Hydrochlorothiazide (DCI) 12,5 mg
Cotareg 160 mg/25 mg :p cp
Valsartan (DCI) 160 mg
Hydrochlorothiazide (DCI) 25 mg
Excipients (communs) : cellulose microcristalline, crospovidone, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre. Pelliculage : hypromellose, macrogol 8000 (ou 4000 pour le cp à 160 mg/25 mg), talc, dioxyde de titane E 171, oxyde de fer rouge E 172 ; oxyde de fer jaune (cp à 80 mg/12,5 mg et à 160 mg/25 mg), oxyde de fer noir (cp à 160 mg/25 mg).


DCINDICATIONS (début page)
Hypertension artérielle essentielle chez l'adulte.
Cotareg, association à dose fixe, est indiqué chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le valsartan ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie.

DCPOSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)
Posologie : 
La dose recommandée est 1 comprimé pelliculé une fois par jour. Une titration de la dose de chaque composant est recommandée. Dans chaque cas, l'augmentation de la dose d'un composant à la dose immédiatement supérieure doit être surveillée afin de réduire le risque d'hypotension et d'autres effets indésirables.
Lorsque cela est cliniquement approprié, un passage direct de la monothérapie à l'association fixe peut être envisagé chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le valsartan ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie, à condition que la séquence de titration recommandée de la dose de chaque composant soit suivie.
La réponse clinique à Cotareg doit être évaluée après le début du traitement et, si la pression artérielle n'est toujours pas contrôlée, la dose peut être augmentée en augmentant l'un des composants jusqu'à une posologie maximale de 320 mg/25 mg.
L'effet antihypertenseur est nettement perceptible en l'espace de 2 semaines.
Chez la plupart des patients, l'effet maximal est observé en l'espace de 4 semaines. Cependant, chez certains patients un traitement de 4 à 8 semaines peut être nécessaire. Ceci doit être pris en compte lors de la titration de la dose.
Coût du traitement journalier : 0,61 euro(s) (30 cp à 80 mg/12,5 mg) ; 0,57 euro(s) (90 cp à 80 mg/12,5 mg) ; 0,76 à 1,51 euro(s) (30 cp à 160 mg/12,5 mg) ; 0,71 à 1,42 euro(s) (90 cp à 160 mg/12,5 mg) ; 0,76 euro(s) (30 cp à 160 mg/25 mg) ; 0,71 euro(s) (90 cp à 160 mg/25 mg).


Mode d'administration : 
Cotareg peut être pris pendant ou en dehors des repas et doit être administré avec de l'eau.
Populations particulières :
Insuffisance rénale :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (débit de filtration glomérulaire [DFG] >= 30 ml/min). Du fait du composant hydrochlorothiazide, Cotareg est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min) et les patients présentant une anurie (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).
Insuffisance hépatique :
Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée, sans cholestase, la dose de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Aucun ajustement de la dose de l'hydrochlorothiazide n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En raison de la présence du valsartan, Cotareg est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ou présentant une cirrhose biliaire et une cholestase (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).
Sujet âgé :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.
Patient pédiatrique :
Cotareg n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité.

DCCONTRE-INDICATIONS (début page)
  • Hypersensibilité au valsartan, à l'hydrochlorothiazide, aux autres produits dérivés des sulfamides ou à l'un des excipients.
  • 2e et 3e trimestres de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Fertilité/Grossesse/Allaitement).
  • Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.
  • Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), anurie.
  • Hypokaliémie réfractaire, hyponatrémie, hypercalcémie et hyperuricémie symptomatique.

DCMISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)
Modifications des électrolytes sériques :
  • Valsartan :
    L'administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium ou d'autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc) est déconseillée. Un contrôle du potassium doit être mis en oeuvre le cas échéant.
  • Hydrochlorothiazide :
    Des cas d'hypokaliémie ont été rapportés pendant le traitement par des diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide. Une surveillance fréquente de la kaliémie est recommandée.
    L'administration de diurétiques thiazidiques, incluant l'hydrochlorothiazide, a été associée à une hyponatrémie et à une alcalose hypochlorémique. Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, augmentent l'excrétion urinaire du magnésium, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie. Les diurétiques thiazidiques diminuent l'excrétion du calcium, ce qui peut provoquer une hypercalcémie.
    Comme chez tout patient recevant un traitement diurétique, les taux d'électrolytes sériques doivent être contrôlés régulièrement à des intervalles appropriés.
Déplétion sodée et/ou volumique :
Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique doivent être surveillés chez les patients recevant des diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide.
Dans de rares cas, une hypotension artérielle symptomatique peut survenir après l'instauration du traitement par Cotareg chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou volumique sévère (par exemple, chez les patients recevant des doses élevées de diurétiques). Un déficit sodé et/ou volumique doit être corrigé avant le début d'un traitement par Cotareg.
Patients présentant une insuffisance cardiaque chronique sévère ou d'autres pathologies accompagnées d'une stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone :
Chez les patients dont la fonction rénale dépend de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple, patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive sévère), le traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë. L'utilisation de Cotareg chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique sévère n'a pas été établie.
Cependant, du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, il ne peut pas être exclu que l'utilisation de Cotareg puisse également être associée à une altération de la fonction rénale. Cotareg ne doit pas être administré chez ces patients.
Sténose de l'artère rénale :
Cotareg ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension chez les patients présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère rénale sur rein unique, compte tenu de l'augmentation possible de l'urée sanguine et de la créatinine sérique chez ces patients.
Hyperaldostéronisme primaire :
Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pas être traités par Cotareg car leur système rénine-angiotensine n'est pas activé.
Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique :
Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique ou mitrale ou une cardiomyopathie obstructive hypertrophique (CMOH).
Insuffisance rénale :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale dont la clairance de la créatinine est >= 30 ml/min (cf Posologie et Mode d'administration). Il est recommandé de surveiller régulièrement la kaliémie, la créatininémie et le taux d'acide urique en cas d'administration de Cotareg chez des patients présentant une insuffisance rénale.
Transplantation rénale :
Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité de Cotareg chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.
Insuffisance hépatique :
Cotareg doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique). Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou présentant une maladie hépatique progressive, car des modifications mineures de l'équilibre hydroélectrolytique peuvent déclencher un coma hépatique.
Lupus érythémateux :
Des cas d'exacerbation ou d'activation d'un lupus érythémateux disséminé ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques, incluant l'hydrochlorothiazide.
Autres troubles métaboliques :
Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent diminuer la tolérance au glucose et augmenter les taux sériques de cholestérol, de triglycérides et d'acide urique. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux chez les patients diabétiques.
Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'excrétion de calcium urinaire et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence de troubles connus du métabolisme calcique. Une hypercalcémie sévère peut être le signe d'une hyperparathyroïdie sous-jacente. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant les explorations de la fonction parathyroïdienne.
Photosensibilité :
Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (cf Effets indésirables). Il est recommandé d'arrêter le traitement en cas de survenue d'une réaction de photosensibilité. Si la réintroduction du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.
Grossesse :
Les antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (cf Contre-indications, Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Générales :
La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à d'autres antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II. Les patients allergiques et asthmatiques sont plus susceptibles de présenter des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide.
Glaucome aigu a angle fermé :
L'hydrochlorothiazide, une sulfonamide, a été associé à une réaction idiosyncratique conduisant à une myopie transitoire aiguë et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l'apparition brutale d'une diminution de l'acuité visuelle ou une douleur oculaire et surviennent typiquement dans les quelques heures à une semaine après l'initiation du médicament. En l'absence de traitement, le glaucome aigu à angle fermé peut provoquer une perte de vision permanente.
Le traitement initial est d'interrompre l'hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Un traitement médical ou chirurgical rapide peut être nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de développement d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure des antécédents d'allergie à la sulfonamide ou à la pénicilline.

DCINTERACTIONS (début page)
Interactions médicamenteuses : 

Liées à l'association : 


Déconseillées : 
  • Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de la toxicité ont été rapportées lors de l'administration concomitante d'IEC et de thiazide, notamment d'hydrochlorothiazide. En raison de l'absence d'expérience sur l'administration concomitante de valsartan et de lithium, cette association est déconseillée. Si cette association est nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.

Nécessitant des précautions d'emploi : 
  • Autres antihypertenseurs : Cotareg peut majorer les effets des autres agents ayant des effets antihypertenseurs (par exemple guanéthidine, méthyldopa, vasodilatateurs, IEC, ARAII, bêtabloquants, inhibiteurs calciques et inhibiteurs directs de la rénine).
  • Amines pressives (par exemple noradrénaline, adrénaline) : diminution possible de la réponse aux amines pressives. La signification clinique de cet effet est incertaine et insuffisante pour exclure leur utilisation.
  • Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour et les AINS non sélectifs : en cas d'administration concomitante, les AINS peuvent diminuer l'effet antihypertenseur des antagonistes de l'angiotensine II et de l'hydrochlorothiazide. De plus, la coadministration de Cotareg et d'AINS peut entraîner une détérioration de la fonction rénale et une augmentation de la kaliémie. Par conséquent, il convient de surveiller la fonction rénale en début de traitement et de maintenir un état d'hydratation approprié du patient.

Liées au valsartan : 


Déconseillées : 
  • Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substituts du sel contenant du potassium et autres substances pouvant augmenter les taux de potassium : une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium est recommandée en cas d'association jugée nécessaire de valsartan avec un médicament agissant sur les taux de potassium.
  • Absence d'interaction : dans les études d'interaction médicamenteuse avec valsartan, aucune interaction cliniquement significative n'a été observée entre le valsartan et l'une des substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide. La digoxine et l'indométacine pourraient interagir avec la composante hydrochlorothiazide de Cotareg (cf  infra liées à l'hydrochlorothiazide).

Liées à l'hydrochlorothiazide : 


Nécessitant des précautions d'emploi : 
  • Médicaments agissant sur la kaliémie : l'effet hypokaliémiant de l'hydrochlorothiazide peut être augmenté par l'utilisation concomitante des diurétiques kaliurétiques, des corticoïdes, des laxatifs, de l'ACTH, de l'amphotéricine, de la carbénoxolone, de la pénicilline G, de l'acide salicylique et ses dérivés. Une surveillance de la kaliémie est recommandée si ces médicaments doivent être prescrits avec l'association valsartan-hydrochlorothiazide (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Médicaments qui pourraient induire des torsades de pointes : du fait du risque d'hypokaliémie, l'hydrochlorothiazide devrait être administré avec précaution lorsqu'il est associé à des médicaments qui pourraient induire des torsades de pointes, en particulier avec des antiarythmiques de classe Ia et de classe III et avec certains antipsychotiques.
  • Médicaments agissant sur la natrémie : l'effet hyponatrémique des diurétiques peut être accentué par l'utilisation concomitante des médicaments, tels que les antidépresseurs, les antipsychotiques, les antiépileptiques, etc. La prudence est recommandée si ces médicaments doivent être administrés au long cours.
  • Digitaliques : des effets indésirables d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie induites par les thiazidiques peuvent survenir et favoriser l'apparition d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Sels de calcium et vitamine D : l'administration de diurétiques thiazidiques, incluant l'hydrochlorothiazide, avec la vitamine D ou avec des sels de calcium peut majorer l'élévation de la calcémie. L'utilisation concomitante des diurétiques thiazidiques avec des sels de calcium peut induire une hypercalcémie chez les patients prédisposés à l'hypercalcémie (par exemple l'hyperparathyroïdie, les maladies cancéreuses ou liées à la vitamine D), par augmentation de la réabsorption tubulaire du calcium.
  • Antidiabétiques (agents oraux et insuline) : les diurétiques thiazidiques peuvent altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie du médicament antidiabétique. La metformine doit être utilisée avec prudence en raison du risque d'acidose lactique induite par l'éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide.
  • Bêtabloquants et diazoxide : le risque d'hyperglycémie peut être majoré en cas d'administration concomitante de diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, avec des bêtabloquants. Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent potentialiser l'effet hyperglycémiant du diazoxide.
  • Médicaments antigoutteux (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol) : il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments uricosuriques car l'hydrochlorothiazide peut augmenter le taux sérique d'acide urique. Une augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'incidence de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol peut être majorée en cas d'administration concomitante de diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide.
  • Anticholinergiques et autres médicaments affectant la motilité gastrique : les agents anticholinergiques (par exemple atropine, bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques, du fait apparemment de la diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique. A l'inverse, les médicaments prokinétiques, tels que le cisapride, pourraient diminuer la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.
  • Amantadine : les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent majorer le risque d'effets indésirables de l'amantadine.
  • Résines échangeuses d'ions : l'absorption des diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, est diminuée par la cholestyramine ou le colestipol. Cela pourrait entraîner des effets subthérapeutiques des diurétiques thiazidiques. Cependant, l'échelonnement des prises de l'hydrochlorothiazide et de la résine, de façon à ce que l'hydrochlorothiazide soit administré au moins 4 h avant ou 4 à 6 h après l'administration de résines, pourrait minimiser cette interaction.
  • Agents cytotoxiques : les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent diminuer l'excrétion rénale des agents cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide, méthotrexate) et potentialiser leurs effets myélosuppresseurs.
  • Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine) : les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, potentialisent l'action des myorelaxants comme les dérivés du curare.
  • Ciclosporine : le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte peut être majoré en cas d'administration concomitante avec la ciclosporine.
  • Alcool, barbituriques ou narcotiques : l'administration concomitante des diurétiques thiazidiques avec des substances qui ont un effet hypotenseur (par exemple par réduction de l'activité du système nerveux central sympathique ou par effet vasodilatateur direct) peut potentialiser l'hypotension orthostatique.
  • Méthyldopa : des cas isolés d'anémie hémolytique ont été rapportés chez des patients recevant de façon concomitante de la méthyldopa et de l'hydrochlorothiazide.
  • Produits de contraste iodés : en cas de déshydratation induite par les diurétiques, il existe un risque accru d'insuffisance rénale aiguë, en particulier en cas d'administration de doses élevées d'un produit de contraste iodé. Les patients doivent être réhydratés avant l'administration.

DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page)
Grossesse : 
Valsartan :
L'utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des inhibiteurs des récepteurs à l'angiotensine II (ARAII) au 1er trimestre de la grossesse ; cependant, un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.
L'exposition aux ARAII au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) : cf Sécurité préclinique.
En cas d'exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.
Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Hydrochlorothiazide :
Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, notamment pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Sur la base du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation pendant le 2e et le 3e trimestre de grossesse peut diminuer la perfusion foetoplacentaire et entraîner des effets foetaux et néonataux tels qu'ictère, déséquilibres électrolytiques et thrombopénie.

Allaitement : 
Aucune information n'est disponible sur l'utilisation de valsartan au cours de l'allaitement. L'hydrochlorothiazide passe dans le lait maternel en faible quantité. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses provoquant une diurèse intense peuvent inhiber la production de lait. Par conséquent, l'utilisation de Cotareg pendant l'allaitement est déconseillée. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré. Si Cotareg est utilisé pendant l'allaitement, la dose administrée doit rester la plus faible possible.

DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)
Les effets de Cotareg sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, en raison du risque occasionnel de sensation vertigineuse et de fatigue.

DCEFFETS INDÉSIRABLES (début page)
Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et les anomalies biologiques survenant plus fréquemment avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide qu'avec le placebo et les cas individuels rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation sont présentés ci-dessous par classe de système d'organe. Des effets indésirables connus pour survenir avec chaque composant administré seul mais qui n'ont pas été observés dans les études cliniques peuvent survenir au cours du traitement par l'association valsartan/hydrochlorothiazide.
Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Fréquence des effets indésirables avec valsartan/hydrochlorothiazide :
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
  • Peu fréquent : déshydratation.
Affections du système nerveux :
  • Peu fréquent : paresthésies.
  • Très rare : sensations vertigineuses
  • Fréquence indéterminée : syncope.
Affections oculaires :
  • Peu fréquent : vision trouble.
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
  • Peu fréquent : acouphènes.
Affections vasculaires :
  • Peu fréquent : hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
  • Peu fréquent : toux.
  • Fréquence indéterminée : oedème pulmonaire non cardiogénique.
Affections gastro-intestinales :
  • Très rare : diarrhées.
Affections musculosquelettiques et systémiques :
  • Peu fréquent : myalgies.
  • Très rare : arthralgies.
Affections du rein et des voies urinaires :
  • Fréquence indéterminée : fonction rénale altérée.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
  • Peu fréquent : fatigue.
Investigations :
  • Fréquence indéterminée : élévation du taux sérique d'acide urique, élévation de la bilirubinémie et de la créatininémie, hypokaliémie, hyponatrémie, élévation de l'urée sanguine, neutropénie.
Informations supplémentaires sur chaque composant :
Les effets indésirables rapportés antérieurement avec un des composants peuvent être des effets indésirables potentiels de Cotareg également, même s'ils n'ont pas été observés dans les études cliniques ou dans la période suivant la mise sur le marché.
Fréquence des effets secondaires avec valsartan :
Affections hématologiques et du système lymphatique :
  • Fréquence indéterminée : diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, thrombopénie.
Affections du système immunitaire :
  • Fréquence indéterminée : autres réactions d'hypersensibilité/allergies, y compris maladie sérique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
  • Fréquence indéterminée : augmentation du potassium sérique.
Affection de l'oreille et du labyrinthe :
  • Peu fréquent : vertige.
Affections vasculaires :
  • Fréquence indéterminée : vascularite.
Affections gastro-intestinales :
  • Peu fréquent : douleurs abdominales.
Affections hépatobiliaires :
  • Fréquence indéterminée : élévation des valeurs de la fonction hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
  • Fréquence indéterminée : angioedème, éruption cutanée, prurit.
Troubles rénaux et urinaires :
  • Fréquence indéterminée : insuffisance rénale.
Fréquence des effets secondaires avec hydrochlorothiazide :
L'hydrochlorothiazide est largement prescrit depuis de nombreuses années, souvent à des doses supérieures à celles administrées avec Cotareg. Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés chez des patients traités par des diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, en monothérapie.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
  • Rare : thrombopénie, parfois accompagnée de purpura.
  • Très rare : agranulocytose, leucopénie, anémie hémolytique, aplasie médullaire.
  • Fréquence indéterminée : anémie aplasique.
Affections du métabolisme et de la nutrition :
  • Très fréquent : hypokaliémie, augmentation du taux de lipides dans le sang (principalement à fortes doses).
  • Fréquent : hyponatrémie, hypomagnésémie, hyperuricémie.
  • Rare : hypercalcémie, hyperglycémie, glycosurie et aggravation de l'équilibre du diabète.
  • Très rare : alcalose hypochlorémique.
Affections du système immunitaire :
  • Très rare : réactions d'hypersensibilité.
Affections psychiatriques :
  • Rare : dépression, troubles du sommeil.
Affections du système nerveux :
  • Rare : céphalée, sensations vertigineuses, paresthésie.
Affections oculaires :
  • Rare : vision trouble.
  • Fréquence indéterminée : glaucome aigu à angle fermé.
Affections cardiaques :
  • Rare : arythmies cardiaques.
Affections vasculaires :
  • Fréquent : hypotension orthostatique.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
  • Très rare : détresse respiratoire, incluant pneumopathie et oedème pulmonaire.
Affections gastro-intestinales :
  • Fréquent : perte d'appétit, nausées et vomissements bénins.
  • Rare : constipation, gêne gastro-intestinale, diarrhée.
  • Très rare : pancréatite.
Affections hépatobiliaires :
  • Rare : cholestase intrahépatique ou ictère.
Affections du rein et des voies urinaires :
  • Fréquence indéterminée : dysfonction rénale, insuffisance rénale aiguë.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
  • Fréquent : urticaire et autres formes d'éruptions.
  • Rare : photosensibilisation.
  • Très rare : vascularite nécrosante et syndrome de Lyell, réactions de type lupus érythémateux cutané, réactivation d'un lupus érythémateux cutané.
  • Fréquence indéterminée : érythème polymorphe.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
  • Fréquence indéterminée : fièvre, asthénie.
Affections musculosquelettiques et systémiques :
  • Fréquence indéterminée : spasmes musculaires.
Affections des organes de reproduction et du sein :
  • Fréquent : impuissance.

DCSURDOSAGE (début page)
Symptômes :
Le surdosage avec valsartan peut se manifester par une hypotension importante pouvant aller jusqu'à une diminution du niveau de conscience, un collapsus cardiovasculaire et/ou un état de choc. De plus, les signes et symptômes suivants peuvent survenir du fait du surdosage du composant hydrochlorothiazide : nausées, somnolence, hypovolémie et déséquilibres électrolytiques accompagnés d'arythmies cardiaques et de spasmes musculaires.
Traitement :
Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l'ingestion et du type et de la sévérité des symptômes ; la stabilisation de l'état circulatoire est d'importance primordiale.
En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position couchée et une supplémentation hydrosodée doit être administrée rapidement.
Le valsartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, tandis que l'hydrochlorothiazide est dialysable.

PPPHARMACODYNAMIE (début page)
Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes de l'angiotensine II et diurétiques, valsartan et diurétiques ; code ATC : C09DA03.
Valsartan/hydrochlorothiazide :
Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre comparateur actif menée chez des patients qui n'étaient pas suffisamment contrôlés par l'hydrochlorothiazide 12,5 mg, des diminutions significativement plus importantes de la pression artérielle moyenne systolique et diastolique ont été observées :
  • avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) par rapport à l'hydrochlorothiazide 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) et à l'hydrochlorothiazide 25 mg (6,8/5,7 mmHg). De plus, le pourcentage de patients présentant une réponse tensionnelle (PA diastolique < 90 mmHg ou réduction >= 10 mmHg) a été significativement plus élevé avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide 80/12,5 mg (60 %) qu'avec l'hydrochlorothiazide 12,5 mg (25 %) et l'hydrochlorothiazide 25 mg (27 %) ;
  • avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) par rapport à l'hydrochlorothiazide 25 mg (5,6/2,1 mmHg). De plus, le pourcentage de patients présentant une réponse tensionnelle (PA < 140/90 mmHg ou réduction de la PAS >= 20 mmHg ou réduction de la PAD >= 10 mmHg) a été significativement plus élevé avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide 160/12,5 mg (50 %) qu'avec l'hydrochlorothiazide 25 mg (25 %).
Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre comparateur actif menée chez des patients qui n'étaient pas suffisamment contrôlés par :
  • le valsartan 80 mg, des diminutions significativement plus importantes de la pression artérielle moyenne systolique et diastolique ont été observées avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) par rapport au valsartan 80 mg (3,9/5,1 mmHg) et au valsartan 160 mg (6,5/8,2 mmHg). De plus, le pourcentage de patients présentant une réponse tensionnelle (PA diastolique < 90 mmHg ou réduction >= 10 mmHg) a été significativement plus élevé avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide 80/12,5 mg (51 %) qu'avec le valsartan 80 mg (36 %) et le valsartan 160 mg (37 %) ;
  • le valsartan 160 mg, des diminutions significativement plus importantes de la pression artérielle moyenne systolique et diastolique ont été observées avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) et valsartan/hydrochlorothiazide 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) par rapport au valsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). La différence dans les réductions de la PA entre les doses 160/25 mg et 160/12,5 mg a également atteint la significativité statistique. De plus, le pourcentage de patients présentant une réponse tensionnelle (PA diastolique < 90 mmHg ou réduction >= 10 mmHg) a été significativement plus élevé avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide 160/25 mg (68 %) et 160/12,5 mg (62 %) qu'avec le valsartan 160 mg (49 %).
Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre placebo à plan factoriel menée pour comparer différents dosages de l'association valsartan/hydrochlorothiazide par rapport à chacun des composants individuels, des réductions moyennes significativement plus importantes de la PA systolique et diastolique ont été observées avec :
  • l'association valsartan/hydrochlorothiazide 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) par rapport au placebo (1,9/4,1 mmHg) et à l'hydrochlorothiazide 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) et au valsartan 80 mg (8,8/8,6 mmHg). De plus, le pourcentage de patients présentant une réponse tensionnelle (PA diastolique < 90 mmHg ou réduction >= 10 mmHg) a été significativement plus élevé avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide 80/12,5 mg (64 %) qu'avec le placebo (29 %) et l'hydrochlorothiazide (41 %) ;
  • l'association valsartan/hydrochlorothiazide 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) et 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) par rapport au placebo (1,9/4,1 mmHg) et aux monothérapies respectives, c'est-à-dire hydrochlorothiazide 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorothiazide 25 mg (12,7/9,3 mmHg) et valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). De plus, le pourcentage de patients présentant une réponse tensionnelle (PA diastolique <  90 mmHg ou réduction >= 10 mmHg) a été significativement plus élevé avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide 160/25 mg (81 %) et valsartan/hydrochlorothiazide 160/12,5 mg (76%) qu'avec le placebo (29 %) et les monothérapies respectives, c'est-à-dire hydrochlorothiazide 12,5 mg (41 %), hydrochlorothiazide 25 mg (54 %) et valsartan 160 mg (59 %).
Des diminutions dose-dépendantes de la kaliémie ont été observées dans les études cliniques contrôlées menées avec le valsartan plus hydrochlorothiazide. Les réductions de la kaliémie ont été plus fréquentes chez les patients recevant 25 mg d'hydrochlorothiazide que chez ceux qui recevaient la dose de 12,5 mg. Dans les études cliniques contrôlées menées avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide, l'effet hypokaliémiant de l'hydrochlorothiazide a été atténué par l'effet d'épargne potassique du valsartan.
Les effets bénéfiques supplémentaires du valsartan en association avec l'hydrochlorothiazide sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaires sont actuellement inconnus.
Des études épidémiologiques ont montré qu'un traitement au long cours par l'hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires.
Valsartan :
Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant et spécifique du récepteur de l'angiotensine II. Il inhibe de manière sélective le récepteur AT1, responsable des effets connus de l'angiotensine II. L'augmentation des concentrations plasmatiques d'angiotensine II secondaire au blocage du récepteur AT1 pourrait stimuler le récepteur AT2 non bloqué, ce qui semble compenser l'effet du récepteur AT1. Aucune activité agoniste partielle sur le récepteur AT1 n'a été mise en évidence pour le valsartan dont l'affinité pour le récepteur AT1 est beaucoup plus forte (environ 20 000 fois) que pour le récepteur AT2. Le valsartan ne se lie à aucun autre récepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dont l'importance pour la régulation cardiovasculaire soit connue.
Le valsartan n'a pas d'action inhibitrice sur l'ECA (également appelée kinase II) qui convertit l'angiotensine l en angiotensine II et qui dégrade la bradykinine. Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas provoquer de toux, dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme de conversion et ne potentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un IEC ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p <  0,05) sous valsartan que sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Au cours d'une étude clinique incluant des patients ayant des antécédents de toux sèche sous IEC, cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sous valsartan et chez 19,0 % de ceux sous diurétique thiazidique contre 68,5 % de ceux sous IEC (p < 0,05).
L'administration de valsartan à des patients hypertendus diminue la pression artérielle sans toutefois influencer la fréquence cardiaque. Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heures après administration d'une dose orale unique, la réduction maximale de la pression artérielle étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant 24 heures suivant la prise. Lors de l'administration répétée, la réduction maximale de la pression artérielle avec toute dose est généralement obtenue en 2 à 4 semaines et se maintient lors du traitement à long terme. L'association de valsartan et d'hydrochlorothiazide permet d'obtenir une réduction supplémentaire significative de la pression artérielle.
L'interruption subite du traitement avec valsartan n'a pas été associée à un rebond de l'hypertension ou à d'autres événements cliniques indésirables.
Il a été montré que le valsartan diminuait l'excrétion urinaire d'albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une microalbuminurie. L'étude MARVAL (Micro Albuminuria Réduction with Valsartan) évaluait la diminution de l'excrétion urinaire d'albumine (EUA) sous un traitement par valsartan (80 à 160 mg une fois par jour) en comparaison à l'amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour), chez 332 patients diabétiques de type 2 (âge moyen : 58 ans ; 265 hommes) présentant une microalbuminurie (valsartan : 58 µg/min ; amlodipine : 55,4 µg/min), hypertendus ou non, avec une fonction rénale préservée (créatininémie < 120 µmol/l). A 24 semaines, l'EUA était abaissée (p <  0,001) de 42 % (- 24,2 µg/min ; IC 95 % : - 40,4 à - 19,1) pour le valsartan et d'environ 3 % (- 1,7 µg/min ; IC 95 % : - 5,6 à 14,9) pour l'amlodipine en dépit d'une baisse de pression artérielle similaire dans les deux groupes. L'étude DROP (Diovan Réduction of Proteinuria) a examiné plus en détail l'efficacité du valsartan sur la réduction de l'EUA chez 391 patients hypertendus (PA = 150/88 mmHg) diabétiques de type 2, albuminuriques (moyenne = 102 µg/min ; 20-700 µg/min) et dont la fonction rénale était préservée (créatininémie moyenne = 80 µmol/l). Les patients ont été randomisés pour recevoir l'une des 3 doses de valsartan (160, 320 ou 640 mg une fois par jour) et ont été traités pendant 30 semaines. L'objectif de cette étude était de déterminer la dose optimale de valsartan afin de réduire l'EUA chez les patients hypertendus diabétiques de type 2. A 30 semaines, le pourcentage de variation de l'EUA était significativement réduit de 36 % par rapport à l'inclusion sous valsartan 160 mg (IC à 95 % : 22 à 47 %), et de 44 % sous valsartan 320 mg (IC à 95 % : 31 à 54 %). Il a été conclu que 160 à 320 mg de valsartan entraînaient des réductions cliniquement pertinentes de l'EUA chez les patients hypertendus diabétiques de type 2.
Hydrochlorothiazide :
Le tube contourné distal du rein est le site d'action principal des diurétiques thiazidiques. Il a été démontré qu'un récepteur à haute affinité présent dans le cortex rénal est le site de liaison principal pour l'action diurétique des thiazidiques et l'inhibition du transport du NaCl dans les tubes contournés distaux. On pense que le mode d'action des thiazidiques est l'inhibition du cotransporteur du Na+Cl-, peut-être par compétition pour le site Cl-, ce qui affecte ainsi les mécanismes de réabsorption des électrolytes : directement en augmentant l'excrétion de sodium et de chlorure en quantités sensiblement égales et indirectement en réduisant le volume plasmatique par cette action diurétique, avec par conséquent une augmentation de l'activité rénine plasmatique (ARP), de la sécrétion d'aldostérone et de la perte de potassium urinaire et une diminution du potassium sérique. L'angiotensine II étant responsable du lien rénine-aldostérone, la diminution de la kaliémie est moins prononcée en cas de coadministration de valsartan que celle qui est observée avec l'hydrochlorothiazide en monothérapie.

PPPHARMACOCINÉTIQUE (début page)
Valsartan/hydrochlorothiazide :
La disponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est diminuée d'environ 30 % en cas de coadministration avec le valsartan. L'administration concomitante d'hydrochlorothiazide ne modifie pas significativement la cinétique du valsartan. Cette interaction observée n'a pas d'effet sur l'administration du valsartan et de l'hydrochlorothiazide en association, puisque les études cliniques contrôlées ont montré un effet antihypertenseur net, supérieur à celui obtenu avec une des deux substances actives administrées en monothérapie ou avec le placebo.
Valsartan :
Absorption :
Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration plasmatique de valsartan sont atteints après 2 à 4 heures. La biodisponibilité absolue moyenne est de 23 %. Les concentrations sanguines de valsartan (mesurées par l'AUC) et les pics plasmatiques (Cmax) diminuent respectivement d'environ 40 % et 50 % si le valsartan est administré au cours d'un repas, mais les taux plasmatiques sont similaires 8 heures après la prise, que le patient ait été à jeun ou non. Toutefois, cette réduction de l'AUC n'est pas associée à une diminution cliniquement significative de l'effet thérapeutique, c'est pourquoi le valsartan peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Distribution :
Le volume de distribution à l'état d'équilibre du valsartan après administration intraveineuse est d'environ 17 litres, ce qui indique qu'il n'y a pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ; il se lie principalement à l'albumine.
Biotransformation :
Le valsartan n'est pas largement biotransformé puisque seuls 20 % de la dose sont retrouvés sous forme de métabolites. De faibles concentrations plasmatiques d'un métabolite hydroxy ont été retrouvées (moins de 10 % de l'AUC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le plan pharmacologique.
Élimination :
Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétique multiexponentielle (t½alpha < 1 h et t½ß d'environ 9 h). L'excrétion du valsartan se fait principalement par voie biliaire dans les fèces (environ 83 % de la dose) mais également par voie rénale dans les urines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan est d'environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0,62 l/h (environ 30 % de la clairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.
Hydrochlorothiazide :
Absorption :
Après administration d'une dose orale, l'hydrochlorothiazide est absorbé rapidement (Tmax d'environ 2  heures). L'augmentation de l'AUC moyenne est linéaire et proportionnelle à la dose dans l'intervalle thérapeutique.
L'effet du repas sur l'absorption de l'hydrochlorothiazide, le cas échéant, a peu de répercussions cliniques. Après administration orale, la biodisponibilité absolue de l'hydrochlorothiazide est de 70 %.
Distribution :
Le volume apparent de distribution est de 4 à 8 l/kg.
L'hydrochlorothiazide circulant est lié aux protéines sériques (40 % à 70 %), essentiellement à l'albumine sérique. L'hydrochlorothiazide s'accumule également dans les érythrocytes à une concentration représentant environ 3 fois la concentration plasmatique.
Élimination :
L'hydrochlorothiazide est excrété principalement sous forme inchangée. L'élimination de l'hydrochlorothiazide du plasma se fait avec une demi-vie moyenne de 6 à 15 heures en phase d'élimination terminale. La pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide n'est pas modifiée après des administrations répétées et l'accumulation est minime lorsque le médicament est pris une fois par jour. Plus de 95 % de la dose absorbée est excrétée sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale implique une filtration passive et une sécrétion active dans les tubules rénaux.
Populations particulières :
Sujets âgés :
Chez certaines personnes âgées, une exposition sanguine au valsartan légèrement plus élevée que chez des sujets jeunes a été constatée, sans toutefois que cela ait une signification clinique.
Des données limitées semblent indiquer que la clairance systémique de l'hydrochlorothiazide est diminuée chez les sujets âgés sains ou hypertendus par rapport à des volontaires sains jeunes.
Insuffisance rénale :
A la posologie recommandée de Cotareg, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients ayant un débit de filtration glomérulaire (DFG) compris entre 30 et 70 ml/min.
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de Cotareg chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min) et chez les patients sous dialyse. Le valsartan est fortement lié aux protéines plasmatiques et il ne peut pas être éliminé par dialyse, tandis que l'hydrochlorothiazide est dialysable.
En cas d'insuffisance rénale, le pic moyen de concentrations plasmatiques et les valeurs de l'AUC de l'hydrochlorothiazide sont augmentés et le taux d'excrétion urinaire est réduit. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, une augmentation de l'AUC (x 3) de l'hydrochlorothiazide a été observée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, une augmentation de l'AUC (x 8) de l'hydrochlorothiazide a été observée. L'hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (cf Contre-indications).
Insuffisance hépatique :
Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (n = 6) à modérée (n = 5), l'exposition au valsartan a été multipliée par 2 environ par rapport à des volontaires sains (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du valsartan chez les patients atteints de dysfonctionnement hépatique sévère (cf Contre-indications). La pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide n'est pas significativement modifiée en cas d'hépatopathie.

PPSÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page)
La toxicité potentielle de l'association valsartan/hydrochlorothiazide après administration orale a été étudiée chez le rat et le ouistiti dans des études durant jusqu'à 6 mois. Il n'a pas été observé de données excluant l'utilisation de doses thérapeutiques chez l'homme.
Il est très probable que les modifications produites par l'association dans les études de toxicité chronique ont été causées par le composant valsartan. L'organe cible des toxicités a été le rein, la réaction étant plus prononcée chez le ouistiti que chez le rat. L'association a provoqué des lésions rénales (néphropathie avec basophilie tubulaire, augmentation de l'urémie, de la créatininémie et de la kaliémie, augmentation du volume mictionnel et des électrolytes urinaires à partir de 30 mg/kg/jour de valsartan + 9 mg/kg/jour d'hydrochlorothiazide chez le rat et de 10 mg/kg/jour + 3 mg/kg/jour chez le ouistiti, probablement du fait d'une altération de l'hémodynamique rénale. Chez le rat, ces doses représentent respectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) sur une base mg/m2. Chez le ouistiti, elles représentent respectivement 0,3 et 1,2 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de valsartan et d'hydrochlorothiazide sur une base mg/m2. (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan en association avec 25 mg/jour d'hydrochlorothiazide chez un patient de 60 kg.)
L'administration de doses élevées de l'association valsartan/hydrochlorothiazide a entraîné une diminution des indices érythrocytaires (numération érythrocytaire, hémoglobine, hématocrite, à partir des doses de 100 + 31 mg/kg/jour chez le rat et 30 + 9 mg/kg/jour chez le ouistiti). Chez le rat, ces doses représentent respectivement 3,0 et 12 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de valsartan et d'hydrochlorothiazide sur une base mg/m2. Chez le ouistiti, elles représentent respectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de valsartan et d'hydrochlorothiazide sur une base mg/m2. (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan en association avec 25 mg/jour d'hydrochlorothiazide chez un patient de 60 kg.)
Des lésions de la muqueuse gastrique ont été observées chez le ouistiti (à partir de 30 + 9 mg/kg/jour). Dans le rein, l'association a également provoqué une hyperplasie des artérioles afférentes (à la dose de 600 + 188 mg/kg/jour chez le rat et à partir de 30 + 9 mg/kg/jour chez le ouistiti). Chez le ouistiti, ces doses représentent respectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de valsartan et d'hydrochlorothiazide sur une base mg/m2. Chez le rat, elles représentent respectivement 18 et 73 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de valsartan et d'hydrochlorothiazide sur une base mg/m2. (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan en association avec 25 mg/jour d'hydrochlorothiazide chez un patient de 60 kg.)
Les effets mentionnés ci-dessus semblent être dus aux effets pharmacologiques du valsartan à doses élevées (blocage de l'inhibition par l'angiotensine II de la libération de rénine, avec stimulation des cellules productrices de rénine) et ils surviennent également avec les IEC. Ces données ne semblent pas pertinentes en cas d'administration de doses thérapeutiques de valsartan chez l'homme.
Il n'a pas été mené d'études de mutagénicité, cassures chromosomiques ou cancérogenèse avec l'association valsartan-hydrochlorothiazide car il n'a pas été mis en évidence d'interactions entre les deux substances. Cependant, ces études ont été conduites séparément avec le valsartan et l'hydrochlorothiazide et elles n'ont pas révélé de signes de mutagénicité, cassures chromosomiques ou cancérogenèse.
Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans les derniers jours de la gestation et de la lactation ont entraîné une survie et un gain pondéral inférieurs ainsi qu'un retard de développement (décollement de l'auricule, ouverture du conduit auditif) chez la progéniture (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ 18 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de mg/m2 (les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des résultats comparables ont été observés avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide chez le rat et le lapin. Les études de développement embryo-foetal (segment II) menées avec le valsartan/hydrochlorothiazide chez le rat et le lapin n'ont pas révélé de tératogénicité, mais une foetotoxicité associée à la toxicité maternelle a été observée.

DPMODALITÉS DE CONSERVATION (début page)
Durée de conservation :
  • Comprimé pelliculé à 80 mg/12,5 mg et à 160 mg/12,5 mg : 3 ans.
  • Comprimé pelliculé à 160 mg/25 mg : 2 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)
LISTE I
AMM3400938155822 (1997) 30 cp 80 mg/12,5 mg.
3400938156072 (1997) 56 cp 80 mg/12,5 mg.
3400938156362 (1997) 90 cp 80 mg/12,5 mg.
3400938156652 (2003) 30 cp 160 mg/12,5 mg.
3400938156881 (2003) 56 cp 160 mg/12,5 mg.
3400938157024 (2003) 90 cp 160 mg/12,5 mg.
3400938157314 (2002) 30 cp 160 mg/25 mg.
3400938157543 (2002) 56 cp 160 mg/25 mg.
3400938157772 (2002) 90 cp 160 mg/25 mg.
RCP révisés le 20.06.2012.
  
Prix :18,16 euros (30 comprimés à 80 mg/12,5 mg).
51,15 euros (90 comprimés à 80 mg/12,5 mg).
22,72 euros (30 comprimés à 160 mg/12,5 mg).
64,03 euros (90 comprimés à 160 mg/12,5 mg).
22,72 euros (30 comprimés à 160 mg/25 mg).
64,03 euros (90 comprimés à 160 mg/25 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Modèles hospitaliers : Collect.


Novartis Pharma SAS
2-4, rue Lionel-Terray. 92500 Rueil-Malmaison
Tél : 01 55 47 60 00
Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00

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Site web : http://www.novartis.fr 

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