EMEND® : aprépitant

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)

Gélule à 80 mg (opaque, imprimée « 461 » et « 80 mg » ; blanche) :  Boîte de 2, sous blister.
Modèle hospitalier : Boîte de 5, sous blisters de 1.
Gélule à 125 mg (opaque, corps blanc et coiffe rose, imprimée « 462 » et « 125 mg ») :  Modèle hospitalier : Boîte de 5, sous blisters de 1.
Gélule à 80 mg et à 125 mg :  Boîtes de 1 gélule à 125 mg + 2 gélules à 80 mg, sous blister.

COMPOSITION (début page)

	p gélule
Aprépitant (DCI)	80 mg
ou	125 mg

Excipients (communs) : saccharose, cellulose microcristalline E 460, hydroxypropylcellulose E 463, laurylsulfate de sodium. Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane E 171, oxydes de fer rouge E 172 et jaune E 172 (gél à 125 mg). Encre d'imprimerie : gomme laque, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir E 172.
Teneur en saccharose : 80 mg/gél 80 mg ; 125 mg/gél 125 mg.

DC	INDICATIONS (début page)

• Prévention des nausées et des vomissements aigus et retardés associés à une chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante comprenant du cisplatine chez l'adulte.
• Prévention des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse moyennement émétisante chez l'adulte. 

Emend est administré en association à un schéma thérapeutique (cf Posologie et Mode d'administration).

DC	POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)

Posologie : 
Emend est administré durant 3 jours dans le cadre d'un schéma thérapeutique comportant un corticostéroïde et un antagoniste 5-HT3. La posologie recommandée d'Emend est de 125 mg par voie orale, une fois par jour, une heure avant le début de la chimiothérapie à J1 et de 80 mg par voie orale une fois par jour à J2 et J3. Le fosaprépitant 115 mg, une prodrogue lyophilisée de l'aprépitant, peut être substitué à Emend 125 mg par voie orale, 30 minutes avant la chimiothérapie, uniquement le jour 1 du schéma thérapeutique pour la prévention des nausées et vomissement induits par la chimiothérapie (NVIC), et administré en perfusion intraveineuse pendant 15 minutes. Se référer au Résumé des caractéristiques du produit du fosaprépitant 115 mg.
Coût du traitement journalier : 25,98 euro(s) (2 gél à 80 mg) ; 25,26 euro(s) (1 gél à 125 mg et 2 gél à 80 mg).

Au cours des études cliniques avec Emend, les schémas thérapeutiques suivants ont été utilisés pour la prévention des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse émétisante.

Schéma thérapeutique dans le cadre d'une chimiothérapie hautement émétisante :

	J1	J2	J3	J4
Emend	125 mg (voie orale)	80 mg (voie orale)	80 mg (voie orale)	-
Dexaméthasone	12 mg (voie orale)	8 mg (voie orale)	8 mg (voie orale)	8 mg (voie orale)
Ondansétron	32 mg IV	-	-	-

Emend a été administré par voie orale 1 heure avant le début de la chimiothérapie à J1 et le matin de J2 et de J3.
La dexaméthasone a été administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie à J1 et le matin de J2 à J4. La dose de dexaméthasone a été déterminée en tenant compte des interactions entre les substances actives.
L'ondansétron a été administré par voie intraveineuse 30 minutes avant le début de la chimiothérapie à J1.

Schéma thérapeutique dans le cadre d'une chimiothérapie moyennement émétisante :

	J1	J2	J3
Emend	125 mg (voie orale)	80 mg (voie orale)	80 mg (voie orale)
Dexaméthasone	12 mg (voie orale)	-	-
Ondansétron par voie orale	2 × 8 mg (voie orale)	-	-

Emend a été administré par voie orale 1 heure avant le début de la chimiothérapie à J1 et le matin de J2 et de J3.
La dexaméthasone a été administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie à J1. La dose de dexaméthasone a été déterminée en tenant compte des interactions entre les substances actives.
Une gélule à 8 mg d'ondansétron a été administrée 30 à 60 minutes avant le début de la chimiothérapie et une gélule à 8 mg a été administrée 8 heures après la première dose à J1.
Les données d'efficacité en association avec d'autres corticostéroïdes et d'autres antagonistes 5-HT3 sont limitées. Pour plus d'informations concernant l'administration simultanée avec des corticostéroïdes,cf Interactions.
Se référer aux Résumés des caractéristiques du produit des médicaments antiémétiques coadministrés.

Populations particulières :

Sujet âgé (>= 65 ans) :

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (cf Pharmacocinétique).

Sexe :

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe (cf Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale :

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale ou chez les patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une hémodialyse (cf Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique :

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. Les données disponibles chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée sont limitées, et aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'est disponible. L'aprépitant doit être utilisé avec prudence chez ces patients (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

Population pédiatrique :

La sécurité et l'efficacité d'Emend chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration : 
La gélule doit être avalée entière.
Emend peut être pris avec ou sans aliments.

DC	CONTRE-INDICATIONS (début page)

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (cf Composition).
• Coadministration avec le pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride (cf Interactions).

DC	MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)

Insuffisants hépatiques modérés à sévères :

Les données chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée sont limitées, et aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'est disponible. Emend doit être utilisé avec précaution chez ces patients (cf Pharmacocinétique).

Interactions avec le CYP3A4 :

• Emend doit être utilisé avec précaution chez les patients prenant de façon concomitante par voie orale des substances actives métabolisées principalement par le CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite, telles que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l'évérolimus, l'alfentanil, la diergotamine, l'ergotamine, le fentanyl et la quinidine (cf Interactions). De plus, l'administration concomitante avec l'irinotécan doit être envisagée avec une prudence toute particulière, cette association pouvant majorer sa toxicité.
• La coadministration d'Emend et d'alcaloïdes dérivés de l'ergot de seigle, qui sont des substrats du CYP3A4, peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces substances actives. Par conséquent, la prudence s'impose en raison du risque éventuel de toxicité lié à l'ergot de seigle.
• La coadministration d'Emend et de substances actives qui induisent fortement l'activité du CYP3A4 (telles que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital) doit être évitée, cette association entraînant une réduction des concentrations plasmatiques de l'aprépitant (cf Interactions). La coadministration d'Emend avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (hypericum perforatum) n'est pas recommandée.
• La coadministration d'Emend et de substances actives qui inhibent l'activité du CYP3A4 (telles que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone et les inhibiteurs de protéase) doit être envisagée avec précaution, une élévation des concentrations plasmatiques de l'aprépitant étant attendue avec cette association (cf Interactions).

Coadministration avec la warfarine (un substrat du CYP2C9) :

La coadministration d'Emend et de warfarine entraîne une diminution du temps de Quick, exprimé en INR (International Normalized Ratio). Chez les patients traités au long cours par la warfarine, l'INR doit être étroitement surveillé au cours du traitement par Emend et pendant 14 jours après chaque cure de 3 jours d'Emend (cf Interactions).

Coadministration avec les contraceptifs hormonaux :

L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l'administration d'Emend et au cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes de contraception alternatives ou complémentaires doivent être utilisées au cours du traitement par Emend et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise d'Emend (cf Interactions).

Excipients :

Emend contient du saccharose. Les patients ayant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose, ou de déficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

DC	INTERACTIONS (début page)

L'aprépitant (125 mg/80 mg) est un substrat, un inhibiteur modéré et un inducteur du CYP3A4. L'aprépitant est également un inducteur du CYP2C9. Au cours du traitement par Emend, le CYP3A4 est inhibé. Après la fin du traitement, Emend entraîne une induction transitoire légère du CYP2C9, du CYP3A4 et de la glucuronidation. L'aprépitant ne semble pas interagir avec le transporteur de la glycoprotéine P, comme le suggère l'absence d'interaction de l'aprépitant avec la digoxine.

Effet de l'aprépitant sur la pharmacocinétique d'autres substances actives :

Inhibition du CYP3A4 :

En tant qu'inhibiteur modéré du CYP3A4, l'aprépitant (125 mg/80 mg) peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques des substances actives administrées de façon concomitante et qui sont métabolisées par le CYP3A4. L'exposition totale de substrats du CYP3A4 administrés par voie orale peut augmenter jusqu'à 3 fois environ au cours du traitement de 3 jours par Emend ; l'effet attendu de l'aprépitant sur les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 administrés par voie intraveineuse est moindre. Emend ne doit pas être administré de façon concomitante avec le pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride (cf Contre-indications). L'inhibition du CYP3A4 par l'aprépitant pourrait entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces substances actives, susceptible de provoquer des réactions graves ou de mettre en jeu le pronostic vital. La prudence s'impose lors de la coadministration d'Emend et de substances actives administrées par voie orale, métabolisées principalement par le CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite, telles que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l'évérolimus, l'alfentanil, la diergotamine, l'ergotamine, le fentanyl et la quinidine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Corticostéroïdes :

• Dexaméthasone : la dose orale habituelle de dexaméthasone doit être réduite d'environ 50 % en cas de coadministration avec Emend selon le schéma posologique de 125 mg/80 mg. La dose de dexaméthasone au cours des essais cliniques portant sur les nausées et vomissements induits par une chimiothérapie a été choisie en tenant compte des interactions entre les substances actives (cf Posologie et Mode d'administration). L'administration d'Emend 125 mg en association à 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1, et l'administration d'Emend 80 mg/jour en association à 8 mg de dexaméthasone par voie orale de J2 à J5, a entraîné une élévation de l'ASC de la dexaméthasone, un substrat du CYP3A4, de 2,2 fois à J1 et J5.
• Méthylprednisolone : la dose habituelle de méthylprednisolone administrée par voie intraveineuse doit être réduite d'environ 25 %, et la dose orale habituelle de méthylprednisolone doit être réduite d'environ 50 % en cas de coadministration avec Emend selon le schéma posologique de 125 mg/80 mg. L'administration d'Emend, selon le schéma posologique de 125 mg à J1 et 80 mg/jour à J2 et J3, a augmenté l'ASC de la méthylprednisolone, un substrat du CYP3A4, de 1,3 fois à J1 et de 2,5 fois à J3, lors de la coadministration de 125 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse à J1 et de 40 mg par voie orale à J2 et J3.
• Au cours d'un traitement continu avec la méthylprednisolone, l'ASC de la méthylprednisolone peut diminuer ultérieurement, dans les 2 semaines qui suivent l'initiation du traitement par Emend, à cause de l'effet inducteur de l'aprépitant sur le CYP3A4. On peut s'attendre à ce que cet effet soit plus prononcé avec la méthylprednisolone administrée par voie orale.

Médicaments chimiothérapeutiques :

Lors d'études de pharmacocinétique, l'administration d'Emend à la posologie de 125 mg à J1 et de 80 mg/jour à J2 et J3, n'a pas modifié la pharmacocinétique du docétaxel administré par voie intraveineuse à J1 ou de la vinorelbine administrée par voie intraveineuse à J1 ou J8. L'effet d'Emend sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale étant supérieur à celui sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administrés par voie intraveineuse, une interaction avec les médicaments chimiothérapeutiques administrés par voie orale et métabolisés, principalement ou en partie par le CYP3A4 (par exemple l'étoposide, la vinorelbine), ne peut être exclue. Il est recommandé d'être prudent et une surveillance supplémentaire peut être appropriée chez les patients recevant ce type de médicament par voie orale (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Immunosuppresseurs :

Une augmentation transitoire modérée, suivie d'une légère diminution de l'exposition aux immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (tels que la ciclosporine, le tacrolimus, l'évérolimus et le sirolimus), est attendue au cours du traitement de 3 jours administré pour la prévention des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie (NVIC). La durée de traitement de 3 jours étant courte, les variations de l'exposition limitées et fonction du temps, aucune réduction de la dose de l'immunosuppresseur n'est recommandée pendant ces 3 jours d'administration concomitante avec Emend.

Midazolam :

Les effets potentiels des concentrations plasmatiques accrues du midazolam ou d'autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam) doivent être envisagés en cas de coadministration de ces médicaments avec Emend (125 mg/80 mg).

Emend a augmenté l'ASC du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, de 2,3 fois à J1 et de 3,3 fois à J5, lorsqu'une dose orale unique de 2 mg de midazolam a été associée à J1 et à J5 au schéma posologique d'Emend 125 mg à J1 et 80 mg/jour de J2 à J5.

Dans une autre étude réalisée avec le midazolam par voie intraveineuse, Emend a été administré à la posologie de 125 mg à J1 suivis de 80 mg/jour à J2 et J3, et 2 mg de midazolam ont été administrés par voie intraveineuse avant l'administration d'Emend selon le schéma posologique de 3 jours ainsi qu'à J4, J8 et J15. Emend a augmenté l'ASC du midazolam de 25 % à J4 et a diminué l'ASC du midazolam de 19 % à J8 et de 4 % à J15. Ces effets n'ont pas été considérés comme cliniquement importants.

Dans une troisième étude réalisée avec le midazolam par voie intraveineuse et par voie orale, Emend a été administré à la posologie de 125 mg à J1 suivis de 80 mg/jour à J2 et J3, associé à 32 mg d'ondansétron à J1, à 12 mg de dexaméthasone à J1 et 8 mg de dexaméthasone de J2 à J4. Cette association (c'est-à-dire Emend, ondansétron et dexaméthasone) a diminué l'ASC du midazolam administré par voie orale de 16 % à J6, 9 % à J8, 7 % à J15 et 17 % à J22. Ces effets n'ont pas été considérés comme cliniquement importants.

Une étude supplémentaire a été réalisée avec administration intraveineuse de midazolam et d'Emend. 2 mg de midazolam ont été administrés par voie intraveineuse 1 heure après une prise unique d'Emend 125 mg par voie orale. L'ASC plasmatique du midazolam a été augmentée de 1,5 fois. Cet effet n'a pas été considéré comme cliniquement important.

Induction :

En tant qu'inducteur léger du CYP2C9, du CYP3A4 et de la glucuronidation, l'aprépitant peut diminuer les concentrations plasmatiques des substrats éliminés par ces voies au cours des deux semaines suivant la mise en route du traitement. Cet effet peut n'apparaître qu'après la fin du traitement de 3 jours par Emend. Pour les substrats du CYP2C9 et du CYP3A4, l'induction est transitoire avec un effet maximal atteint 3 à 5 jours après la fin du traitement de 3 jours par Emend. L'effet persiste pendant quelques jours, diminue ensuite lentement et est cliniquement non significatif 2 semaines après la fin du traitement par Emend. Une induction légère de la glucuronidation est également constatée avec 80 mg d'aprépitant administrés par voie orale pendant 7 jours. Il n'y a pas de données concernant les effets sur le CYP2C8 et le CYP2C19. La prudence s'impose lors de l'administration pendant cette période de warfarine, d'acénocoumarol, de tolbutamide, de phénytoïne ou d'autres substances actives connues pour être métabolisées par le CYP2C9.

Warfarine :

Chez les patients sous traitement chronique par la warfarine, le temps de Quick (INR) doit être surveillé étroitement au cours du traitement par Emend et pendant les 2 semaines suivant chaque cure de 3 jours d'Emend pour la prévention des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Lors de l'administration d'une dose unique de 125 mg d'Emend à J1, et de 80 mg/jour à J2 et J3, à des sujets sains stabilisés traités au long cours par la warfarine, il n'y a pas eu d'effet d'Emend sur l'ASC plasmatique de la R(+) ou de la S(-) warfarine à J3 ; cependant, il y a eu une réduction de 34 % de la concentration résiduelle de la S(-) warfarine (un substrat du CYP2C9), accompagnée d'une diminution de 14 % de l'INR, 5 jours après la fin du traitement par Emend.

Tolbutamide :

Emend, administré à la dose de 125 mg à J1 et de 80 mg/jour à J2 et J3, a abaissé l'ASC du tolbutamide (un substrat du CYP2C9) de 23 % à J4, de 28 % à J8 et de 15 % à J15, lors de l'administration d'une dose orale unique de 500 mg de tolbutamide avant l'administration d'Emend selon le schéma posologique de 3 jours et à J4, J8 et J15.

Contraceptifs hormonaux :

L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l'administration d'Emend et au cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes de contraception alternatives ou complémentaires doivent être utilisées au cours du traitement par Emend et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise d'Emend.

Dans une étude clinique, des doses uniques d'un contraceptif oral contenant de l'éthinylestradiol et de la noréthindrone ont été administrées de J1 à J21 avec Emend pris selon le schéma posologique de 125 mg à J8 et 80 mg/jour à J9 et J10, associé à 32 mg d'ondansétron par voie intraveineuse à J8 et à la dexaméthasone par voie orale à la posologie de 12 mg à J8 et 8 mg/jour à J9, J10 et J11. Dans cette étude, il y a eu, de J9 à J21, une diminution allant jusqu'à 64 % des concentrations résiduelles d'éthinylestradiol et une diminution allant jusqu'à 60 % des concentrations résiduelles de noréthindrone.

Antagonistes 5-HT3 :

Au cours des études cliniques d'interaction, l'aprépitant n'a pas eu d'effet cliniquement important sur la pharmacocinétique de l'ondansétron, du granisétron ou de l'hydrodolasétron (le métabolite actif du dolasétron).

Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'aprépitant :

La coadministration d'Emend et de substances actives inhibant l'activité du CYP3A4 (telles que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone et les inhibiteurs de protéase) doit être envisagée avec précaution, une augmentation de plusieurs fois des concentrations plasmatiques d'aprépitant étant attendue avec cette association (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

La coadministration d'Emend et de substances actives induisant fortement l'activité du CYP3A4 (telles que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital) doit être évitée, une telle association entraînant des diminutions des concentrations plasmatiques de l'aprépitant, et donc une diminution de l'efficacité d'Emend. La coadministration d'Emend et de préparation à base de plantes contenant du millepertuis (hypericum perforatum) n'est pas recommandée.

Kétoconazole :

Lors de l'administration d'une dose unique de 125 mg d'aprépitant à J5 d'un schéma posologique de 10 jours de 400 mg/jour de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, l'ASC de l'aprépitant a augmenté d'environ 5 fois et la demi-vie terminale moyenne de l'aprépitant a augmenté d'environ 3 fois.

Rifampicine :

Lors de l'administration d'une dose unique de 375 mg d'aprépitant à J9 d'un schéma posologique de 14 jours de 600 mg/jour de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, l'ASC de l'aprépitant a diminué de 91 % et la demi-vie terminale moyenne a diminué de 68 %.

DC	FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page)

Contraception chez les hommes et les femmes : 
L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l'administration d'Emend et au cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes de contraception alternatives ou complémentaires doivent être utilisées au cours du traitement par Emend et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise d'Emend (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions).

Grossesse : 
Il n'y a pas de données cliniques disponibles sur l'utilisation de l'aprépitant chez la femme enceinte. La toxicité potentielle de l'aprépitant sur la reproduction n'a pas été complètement décrite, car les niveaux d'exposition supérieurs à ceux obtenus chez l'homme en thérapeutique à la dose de 125 mg/80 mg n'ont pu être atteints dans les études chez l'animal. Ces études n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement postnatal (cf Sécurité préclinique). Les effets potentiels des altérations de la régulation de la neurokinine sur la reproduction ne sont pas connus. Emend ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement : 
L'aprépitant est excrété dans le lait des rates allaitantes. On ne sait pas si l'aprépitant est excrété dans le lait maternel humain ; par conséquent, il n'est pas recommandé d'allaiter au cours d'un traitement par Emend.
Fécondité : 
Les effets potentiels de l'aprépitant sur la fécondité n'ont pas été pleinement définis car les niveaux d'exposition supérieurs à l'exposition chez l'homme n'ont pu être atteints dans les études chez l'animal. Ces études de fertilité n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la procréation, la fertilité, le développement embryonnaire ou foetal, ou le nombre de spermatozoïdes et leur motilité (cf Sécurité préclinique).

DC	CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)

Emend peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements et une fatigue peuvent survenir après la prise d'Emend (cf Effets indésirables).

DC	EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

Résumé du profil de sécurité :

Le profil de sécurité de l'aprépitant a été évalué chez environ 6500 sujets.

Les événements indésirables les plus fréquents, rapportés avec une incidence supérieure chez les patients traités par l'aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre d'une chimiothérapie hautement émétisante (CHE), ont été : hoquet (4,6 % versus 2,9 %), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) [2,8 % versus 1,5 %], dyspepsie (2,6 % versus 2,0 %), constipation (2,4 % versus 2,0 %), céphalées (2,0 % versus 1,8 %) et perte de l'appétit (2,0 % versus 0,5 %). L'événement indésirable le plus fréquent, rapporté avec une incidence supérieure chez les patients traités par l'aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre d'une chimiothérapie moyennement émétisante (CME), a été la fatigue (1,4 % versus 0,9 %).

Liste des événements indésirables présentée sous forme de tableau :

Les événements indésirables suivants ont été observés avec une incidence supérieure chez les patients traités par l'aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard d'après les analyses poolées des études cliniques réalisées avec des chimiothérapies hautement ou moyennement émétisantes (CHE ou CME), ou depuis la mise sur le marché.

Définition des fréquences : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100) ; rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations :
Rare	Candidose, infection à staphylocoques
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Peu fréquent	Neutropénie fébrile, anémie
Affections du système immunitaire :
Fréquence indéterminée	Réactions d'hypersensibilité incluant réactions anaphylactiques
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent	Perte de l'appétit
Rare	Polydipsie
Affections psychiatriques :
Peu fréquent	Anxiété
Rare	Désorientation, humeur euphorique
Affections du système nerveux :
Fréquent	Céphalées
Peu fréquent	Étourdissements, somnolence
Rare	Troubles cognitifs, léthargie, dysgueusie
Affections oculaires :
Rare	Conjonctivite
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Rare	Acouphènes
Affections cardiaques :
Peu fréquent	Palpitations
Rare	Bradycardie, troubles cardiovasculaires
Affections vasculaires :
Peu fréquent	Bouffées de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquent	Hoquet
Rare	Douleur oropharyngée, éternuement, toux, écoulement rétronasal, irritation de la gorge
Affections gastro-intestinales :
Fréquent	Constipation, dyspepsie
Peu fréquent	Éructation, nausées*, vomissements*, reflux gastro-oesophagien, douleur abdominale, bouche sèche, flatulence
Rare	Perforations d'ulcère duodénal, stomatite, distension abdominale, selles dures, colite neutropénique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Peu fréquent	Rash, acné
Rare	Réaction de photosensibilité, hyperhydrose, séborrhée, lésions cutanées, rash pruritique, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell
Fréquence indéterminée	Prurit, urticaire
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Rare	Faiblesse musculaire, spasmes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent	Dysurie
Rare	Pollakiurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent	Fatigue
Peu fréquent	Asthénie, malaise
Rare	OEdème, gêne thoracique, modifications de la démarche
Investigations :
Fréquent	Élévation des ALAT
Peu fréquent	Élévation des ASAT, élévation des phosphatases alcalines sanguines
Rare	Présence de globules rouges dans les urines, diminution du sodium sanguin, perte de poids, diminution du nombre de neutrophiles, présence de glucose dans les urines, augmentation de la diurèse

^*  Les nausées et vomissements étaient des paramètres d'efficacité au cours des 5 premiers jours suivant la chimiothérapie et n'étaient rapportés comme événements indésirables qu'ensuite.

Description de certains événements indésirables :

Les profils des événements indésirables, observés lors de l'extension à des cycles multiples d'études dans le cadre de chimiothérapies hautement et moyennement émétisantes (CHE et CME), allant jusqu'à 6 cycles supplémentaires de chimiothérapie, ont été généralement similaires à ceux observés au cours du cycle 1.

Dans une étude clinique supplémentaire contrôlée versus comparateur actif, réalisée chez 1169 patients recevant de l'aprépitant et une chimiothérapie hautement émétisante (CHE), le profil des événements indésirables a été généralement similaire à celui observé au cours des autres études réalisées avec l'aprépitant dans le cadre de chimiothérapies hautement émétisantes (CHE).

D'autres événements indésirables ont été rapportés chez des patients traités par l'aprépitant pour des nausées et vomissements postopératoires (NVPO) avec une incidence supérieure à celle observée chez les patients traités par l'ondansétron : douleur abdominale haute, bruits intestinaux anormaux, constipation^*, dysarthrie, dyspnée, hypoesthésie, insomnie, myosis, nausées, troubles sensoriels, gêne stomacale, subiléus^*, baisse de l'acuité visuelle, respiration sifflante^*.

^*  Rapporté chez des patients prenant une plus forte dose d'aprépitant.

DC	SURDOSAGE (début page)

En cas de surdosage, Emend doit être arrêté et des mesures générales symptomatiques ainsi qu'une surveillance clinique doivent être mises en oeuvre. En raison de l'activité antiémétique de l'aprépitant, les médicaments provoquant des vomissements peuvent ne pas être efficaces. 
L'aprépitant ne peut être éliminé par hémodialyse.

PP	PHARMACODYNAMIE (début page)

Groupe pharmacothérapeutique : antiémétiques et antinauséeux (code ATC : A04AD12).
L'aprépitant est un antagoniste sélectif à haute affinité pour les récepteurs de la substance P neurokinine 1 (NK1) humaine.

Traitement de 3 jours par l'aprépitant :

Au cours de deux études randomisées en double aveugle incluant un total de 1094 patients sous chimiothérapie, avec une dose de cisplatine >= 70 mg/m², l'aprépitant en association à un schéma posologique ondansétron/dexaméthasone (cf Posologie et Mode d'administration) a été comparé à un schéma posologique standard (placebo + 32 mg d'ondansétron administrés en intraveineux à J1 + 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1 et 8 mg par voie orale 2 fois par jour de J2 à J4).

L'efficacité a été évaluée sur la base du critère composite suivant : réponse complète (définie par l'absence d'épisodes émétiques et l'absence de recours à un traitement de secours), principalement au cours du cycle 1. Les résultats ont été évalués individuellement pour chaque étude ainsi que pour les deux études combinées.

Un résumé des résultats clés issus de l'analyse combinée des études est donné dans le tableau 1.

Tableau 1 : Dans le cadre d'une chimiothérapie hautement émétisante, pourcentage de patients répondeurs par groupe et phase de traitement - cycle 1

Critères composites	Aprépitant (N = 521)* %	Traitement standard (N = 524)* %	Différences** % (IC 95 %)
Réponse complète (pas de vomissements ; pas de traitement de secours)
Total (0-120 h)	67,7	47,8	19,9 (14,0 ; 25,8)
0 - 24 h	86,0	73,2	12,7 (7,9 ; 17,6)
25 - 120 h	71,5	51,2	20,3 (14,5 ; 26,1)

Critères individuels	Aprépitant (N = 521)* %	Traitement standard (N = 524)* %	Différences** % (IC 95 %)
Pas de vomissements (pas d'épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours)
Total (0 - 120 h)	71,9	49,7	22,2 (16,4 ; 28,0)
0 - 24 h	86,8	74,0	12,7 (8,0 ; 17,5)
25 - 120 h	76,2	53,5	22,6 (17,0 ; 28,2)
Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm)
Total (0 - 120 h)	72,1	64,9	7,2 (1,6 ; 12,8)
25 - 120 h	74,0	66,9	7,1 (1,5 ; 12,6)

^*  Un patient dans le groupe aprépitant a été exclu de l'analyse globale et de celle de la phase retardée, ses données n'étant disponibles que pour la phase aiguë ; un patient recevant le traitement standard a été exclu de l'analyse globale et de celle de la phase aiguë, ses données n'étant disponibles que pour la phase retardée.

^**  Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction du sexe et des chimiothérapies concomitantes, lesquels avaient été pris en compte dans l'analyse primaire du risque relatif et des modèles logistiques.

Dans l'analyse combinée, le temps estimé jusqu'au premier vomissement est donné par la courbe de Kaplan-Meier sur la figure 1.

Figure 1 : Pourcentage de patients recevant une chimiothérapie hautement émétisante et indemnes de vomissements - cycle 1 :

Des différences statistiquement significatives dans l'efficacité ont également été observées individuellement dans chacune des deux études.

Dans le cadre de ces deux mêmes études cliniques, 851 patients ont poursuivi une extension de l'évaluation lors des cycles ultérieurs allant jusqu'à 5 cycles supplémentaires de chimiothérapie. L'efficacité du schéma aprépitant s'est apparemment maintenue durant tous les cycles.

Dans une étude randomisée, en double aveugle, réalisée sur un total de 866 patients (864 femmes, 2 hommes) recevant une chimiothérapie comprenant soit du cyclophosphamide 750-1500 mg/m², soit du cyclophosphamide 500-1500 mg/m² et de la doxorubicine (<= 60 mg/m²) ou de l'épirubicine (<= 100 mg/m²), l'aprépitant en association à un traitement ondansétron/dexaméthasone (cf Posologie et Mode d'administration) a été comparé à un traitement standard (placebo + 8 mg d'ondansétron par voie orale [2 fois à J1 et toutes les 12 heures à J2 et J3] + 20 mg de dexaméthasone 20 mg par voie orale à J1).

L'efficacité a été évaluée sur la base du critère composite : réponse complète (définie par l'absence d'épisodes émétiques et l'absence de recours à un traitement de secours), principalement au cours du cycle 1.

Un résumé des résultats clés de l'étude est donné dans le tableau 2.

Tableau 2 : Dans le cadre d'une chimiothérapie moyennement émétisante, pourcentage de patients répondeurs par groupe et phase de traitement - cycle 1

Critères composites	Aprépitant (N = 433)* %	Traitement standard (N = 424) %	Différences** % (IC 95 %)
Réponse complète (pas de vomissements ; pas de traitement de secours)
Total (0 - 120 h)	50,8	42,5	8,3 (1,6 ; 15,0)
0 - 24 h	75,7	69,0	6,7 (0,7 ; 12,7)
25 - 120 h	55,4	49,1	6,3 (- 0,4 ; 13,0)

Critères individuels	Aprépitant (N = 433)* %	Traitement standard (N = 424) %	Différences** % (IC 95 %)
Pas de vomissements (pas d'épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours)
Total (0 - 120 h)	75,7	58,7	17,0 (10,8 ; 23,2)
0 - 24 h	87,5	77,3	10,2 (5,1 ; 15,3)
25 - 120 h	80,8	69,1	11,7 (5,9 ; 17,5)
Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm)
Total (0 - 120 h)	60,9	55,7	5,3 (- 1,3 ; 11,9)
0 - 24 h	79,5	78,3	1,3 (- 4,2 ; 6,8)
25 - 120 h	65,3	61,5	3,9 (- 2,6 ; 10,3)

^*  Un patient dans le groupe aprépitant a été exclu de l'analyse globale et de celle de la phase retardée, ses données n'étant disponibles que pour la phase aiguë.

^**  Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction de la tranche d'âge (< 55 ans, >= 55 ans) et du groupe d'investigateur, lesquels avaient été pris en compte dans l'analyse primaire du risque relatif et des modèles logistiques.

Dans le cadre de cette même étude clinique, 744 patients ont poursuivi une extension de l'évaluation lors des cycles ultérieurs allant jusqu'à 3 cycles supplémentaires de chimiothérapie. L'efficacité du schéma aprépitant s'est apparemment maintenue durant tous les cycles.

Dans une seconde étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, sur des groupes parallèles, l'aprépitant a été comparé au traitement standard chez 848 patients (652 femmes, 196 hommes) recevant une chimiothérapie qui comportait une administration intraveineuse, quelle qu'en soit la dose, d'oxaliplatine, de carboplatine, d'épirubicine, d'idarubicine, d'ifosfamide, d'irinotécan, de daunorubicine, de doxorubicine ; du cyclophosphamide par voie intraveineuse (< 1500 mg/m²) ; ou de la cytarabicine par voie intraveineuse (> 1 g/m²). Les patients sous aprépitant recevaient une chimiothérapie pour divers types de tumeurs dont 52 % de cancers du sein, 21 % de cancers gastro-intestinaux y compris le cancer colorectal, 13 % de cancers pulmonaires et 6 % de cancers gynécologiques. L'aprépitant en association à un traitement ondansétron/dexaméthasone (cf Posologie et Mode d'administration) a été comparé au traitement standard (placebo associé à 8 mg d'ondansétron par voie orale [2 fois à J1 et toutes les 12 heures à J2 et J3] plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1).

L'efficacité était basée sur l'évaluation du critère primaire et du principal critère secondaire suivants : pas de vomissements pendant toute la période (de 0 à 120 heures après la chimiothérapie), évaluation de la sécurité d'emploi et de la tolérance de l'aprépitant pour le traitement des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie (NVIC) ainsi que la réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours) pendant toute la période (0 à 120 heures après la chimiothérapie). De plus, le critère « Pas de nausées significatives pendant toute la période (0-120 h après la chimiothérapie) » a été évalué à titre exploratoire et dans les phases aiguë et retardée sous forme d'analyse post-hoc.

Un résumé des résultats clés de l'étude est donné dans le tableau 3.

Tableau 3 : Dans le cadre d'une chimiothérapie moyennement émétisante, pourcentage de patients répondeurs par groupe et phase de traitement pour l'étude 2 - cycle 1

	Aprépitant (N = 425) %	Traitement standard (N = 406) %	Différences(1) % (IC 95 %)
Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours)
Total (0-120 h)	68,7	56,3	12,4 (5,9 ; 18,9)
0 - 24 h	89,2	80,3	8,9 (4,0 ; 13,8)
25 - 120 h	70,8	60,9	9,9 (3,5 ; 16,3)
Pas de vomissements (pas d'épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours)
Total (0 - 120 h)	76,2	62,1	14,1 (7,9 ; 20,3)
0 - 24 h	92,0	83,7	8,3 (3,9 ; 12,7)
25 - 120 h	77,9	66,8	11,1 (5,1 ; 17,1)
Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm)
Total (0 - 120 h)	73,6	66,4	7,2 (1,0 ; 13,4)
0 - 24 h	90,9	86,3	4,6 (0,2 ; 9,0)
25 - 120 h	74,9	69,5	5,4 (- 0,7 ; 11,5)

⁽¹⁾  Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction du sexe et de la localisation de la tumeur, lesquels avaient été pris en compte dans l'analyse primaire utilisant des modèles logistiques.

Le bénéfice du traitement par l'aprépitant associé au traitement standard dans la population totale de l'étude est principalement dû aux résultats observés chez les patients faiblement contrôlés par le traitement standard tels que les femmes, même si les résultats sont supérieurs en nombre quels que soient l'âge, le type de tumeur ou le sexe. La réponse complète à l'aprépitant et au traitement standard a été atteinte chez respectivement 209/324 (65 %) et 161/320 (50 %) des femmes et chez 83/101 (82 %) et 68/87 (78 %) des hommes.

Population pédiatrique :

Les études évaluant l'utilisation de l'aprépitant dans la population pédiatrique sont en cours (cf Posologie et Mode d'administration pour toute information sur l'usage pédiatrique).

PP	PHARMACOCINÉTIQUE (début page)

L'aprépitant présente une pharmacocinétique non linéaire. La clairance et la biodisponibilité absolue diminuent toutes deux avec l'augmentation de la dose.

Absorption :

La biodisponibilité absolue moyenne de l'aprépitant par voie orale est de 67 % pour la gélule de 80 mg et de 59 % pour la gélule de 125 mg. Le pic moyen de concentration plasmatique (Cmax) de l'aprépitant est survenu aux environs de la 4^e heure (Tmax). L'administration orale de la gélule avec un petit déjeuner standard d'environ 800 kcal a entraîné une augmentation de 40 % de l'ASC de l'aprépitant. Cette augmentation n'est pas jugée pertinente sur le plan clinique.

La pharmacocinétique de l'aprépitant est non linéaire sur l'éventail des doses cliniques. Chez le jeune adulte sain, l'augmentation de l'ASC0-infini a été de 26 % supérieure à la proportionnalité de la dose, pour des doses uniques de 80 et de 125 mg administrées non à jeun.

Après administration orale d'une dose unique de 125 mg d'Emend à J1 et de 80 mg une fois par jour à J2 et J3, l'ASC0-24 h (moyenne ± ET) a été de 19,6 µg × h/ml ± 2,5 et de 21,2 µg × h/ml ± 6,3 à J1 et J3 respectivement. La Cmax a été de 1,6 µg/ml ± 0,36 et de 1,4 µg/ml ± 0,22 à J1 et J3 respectivement.

Distribution :

L'aprépitant se lie fortement aux protéines, avec une moyenne de 97 %. La moyenne géométrique du volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) est d'environ 66 l chez l'homme.

Biotransformation :

L'aprépitant subit un métabolisme important. Chez le jeune adulte sain, l'aprépitant représente environ 19 % de la radioactivité mesurée au niveau du plasma durant les 72 heures qui suivent l'administration d'une dose intraveineuse unique de 100 mg de fosaprépitant, une prodrogue de l'aprépitant, marquée au [¹⁴C], ce qui indique une présence substantielle de métabolites au niveau du plasma. Douze métabolites de l'aprépitant ont été identifiés dans le plasma humain. Le métabolisme de l'aprépitant intervient largement via l'oxydation au niveau du cycle de la morpholine et de ses chaînes latérales, les métabolites qui en résultent n'étant que faiblement actifs. Les études réalisées in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que l'aprépitant est tout d'abord métabolisé au niveau du CYP3A4, et potentiellement dans une moindre proportion par les CYP1A2 et CYP2C19.

Élimination  :

L'aprépitant n'est pas excrété sous forme inchangée dans les urines. Les métabolites sont excrétés dans les urines et, par voie biliaire, dans les fèces. Après administration à des sujets sains d'une dose intraveineuse unique de 100 mg de fosaprépitant, une prodrogue de l'aprépitant marquée au [¹⁴C], 57 % de la radioactivité ont été récupérés dans les urines et 45 % dans les fèces.

La clairance plasmatique de l'aprépitant est dose-dépendante et décroît avec l'augmentation de la dose, allant de 60 à 72 ml/min environ dans la fourchette des doses thérapeutiques. La demi-vie terminale varie d'environ 9 à 13 heures.

Pharmacocinétique chez des populations particulières :

• Sujet âgé : après administration orale d'une dose unique de 125 mg d'aprépitant à J1 et de 80 mg une fois par jour de J2 à J5, l'ASC0-24 h de l'aprépitant a été supérieure de 21 % à J1 et de 36 % à J5 chez les sujets âgés (>= 65 ans), comparée aux jeunes adultes. La Cmax a été supérieure de 10 % à J1 et de 24 % à J5 chez les sujets âgés, comparée aux jeunes adultes. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique d'Emend n'est nécessaire chez les patients âgés.
• Sexe : après administration orale d'une dose unique de 125 mg d'aprépitant, la Cmax de l'aprépitant a été supérieure de 16 % chez les femmes, comparée aux hommes. La demi-vie de l'aprépitant a été inférieure de 25 % chez les femmes, comparée aux hommes, et son Tmax survient approximativement au même moment. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique d'Emend n'est nécessaire en fonction du sexe.
• Insuffisance hépatique : une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) n'affecte pas la pharmacocinétique de l'aprépitant de façon cliniquement significative. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients en insuffisance hépatique légère. On ne peut pas tirer de conclusions concernant l'influence d'une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique de l'aprépitant à partir des données actuellement disponibles. On ne dispose d'aucune donnée clinique ni pharmacocinétique chez les patients en insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
• Insuffisance rénale : une dose unique de 240 mg d'aprépitant a été administrée à des patients en insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min) et à des patients atteints de néphropathie à un stade terminal nécessitant une hémodialyse. Chez les patients en insuffisance rénale sévère, l'ASC0-infini de l'aprépitant total (lié ou non aux protéines) a diminué de 21 % et la Cmax a diminué de 32 % comparé à des sujets sains. Chez les patients atteints de néphropathie à un stade terminal et sous hémodialyse, l'ASC0-infini de l'aprépitant total a diminué de 42 % et la Cmax a diminué de 32 %. En raison d'une baisse modeste de la liaison protéique de l'aprépitant chez les patients atteints de néphropathie, l'ASC de l'aprépitant non lié et pharmacologiquement actif n'est pas affectée de façon significative chez les patients insuffisants rénaux comparés aux sujets sains. Une hémodialyse réalisée entre 4 et 48 heures après la prise n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'aprépitant ; moins de 0,2 % de la dose a été récupérée au niveau du dialysat. Aucun ajustement posologique d'Emend n'est nécessaire chez les patients en insuffisance rénale ni chez les patients atteints d'une néphropathie à un stade terminal sous hémodialyse.
• Relation effet/dose : à l'aide d'un traceur hautement spécifique du récepteur NK1, des études par tomographie par émission de positrons (TEP), menées auprès de jeunes hommes sains, ont montré que l'aprépitant pénètre dans le cerveau et se lie aux récepteurs NK1 de façon dose et concentration plasmatique dépendantes. Les concentrations plasmatiques de l'aprépitant obtenues avec le schéma posologique de 3 jours d'Emend permettent d'envisager un taux de liaison aux récepteurs cérébraux NK1 supérieur à 95 %.

PP	SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page)

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme, sur la base des études conventionnelles de toxicité à doses unique et multiple, de génotoxicité, du potentiel cancérigène, et de toxicité sur la fonction de reproduction. Toutefois, il convient de noter que l'exposition systémique chez des rongeurs a été comparable, voire inférieure, à l'exposition chez l'homme à des doses thérapeutiques de 125 mg/80 mg. En particulier, bien qu'aucun effet indésirable n'ait été noté lors des études sur la fonction de reproduction à des niveaux d'exposition humaine, les expositions chez l'animal ne sont pas suffisantes pour permettre une évaluation adéquate du risque chez l'homme.

DP	MODALITÉS DE CONSERVATION (début page)

Durée de conservation :

4 ans.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

DP	MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION (début page)

Pas d'exigences particulières.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)

LISTE I

AMM	EU/1/03/262/002 ; CIP 3400936350700 (RCP rév 19.12.2011) 2 gél à 80 mg.
	EU/1/03/262/003 ; CIP 3400956493081 (RCP rév 19.12.2011) 5 gél à 80 mg.
	EU/1/03/262/005 ; CIP 3400956493142 (RCP rév 19.12.2011) 5 gél à 125 mg.
	EU/1/03/262/006 ; CIP 3400936351189 (RCP rév 19.12.2011) 1 gél à 125 mg et 2 gél à 80 mg.

Prix :	51,96 euros (2 gélules à 80 mg).
	75,78 euros (1 gélule à 125 mg et 2 gélules à 80 mg).
Remb Séc soc à 65 % selon la procédure des médicaments d'exception (prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique). Collect.
Modèles hospitaliers : Collect.

Titulaire de l'AMM : Merck Sharp & Dohme Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Royaume-Uni.

MSD France
34, av Léonard-de-Vinci. 92400 Courbevoie
Info médic, pharmacovigilance : Tél : 01 80 46 40 40