EMTRIVA® : emtricitabine

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)

Gélule à 200 mg (inscrit à l'encre noire « GILEAD » + logo sur le corps et « 200 mg » à l'extrémité ; corps blanc opaque et extrémité bleu clair opaque) :  Flacon de 30 muni d'un bouchon avec fermeture de sécurité enfants.
Solution buvable à 10 mg/ml (limpide, orange à orange foncé) :  Flacon de 170 ml muni d'un bouchon avec fermeture de sécurité enfants + godet doseur de 30 ml gradué tous les ml, boîte unitaire.

COMPOSITION (début page)

Gélule :	p gélule
Emtricitabine (DCI)	200 mg

Excipients : cellulose microcristalline (E 460), crospovidone, stéarate de magnésium (E 572), povidone (E 1201). Enveloppe de la gélule : gélatine, indigotine (E 132), dioxyde de titane (E 171). Encre d'impression : oxyde de fer noir (E 172), gomme laque (E 904).

Solution buvable :	p ml
Emtricitabine (DCI)	10 mg

Excipients : arôme barbe à papa, édétate disodique, acide chlorhydrique, parahydroxybenzoate de méthyle (E 218), propylène glycol, parahydroxybenzoate de propyle (E 216), hydroxyde de sodium, phosphate de sodium monobasique hydraté, jaune orangé S (E 110), eau purifiée, xylitol (E 967).
Teneur en sodium : 254 mg/dose (24 ml).
Teneur en parahydroxybenzoate de méthyle : 36 mg/dose (24 ml).
Teneur en parahydroxybenzoate de propyle : 3,6 mg/dose (24 ml).
Teneur en jaune orangé S : 1,2 mg/dose (24 ml).

DC	INDICATIONS (début page)

Emtriva est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des adultes et des enfants âgés de 4 mois et plus infectés par le VIH-1.
Cette indication est basée sur des études conduites chez des patients naïfs de traitement antirétroviral et des patients prétraités ayant une charge virale contrôlée. On ne dispose d'aucune expérience de l'utilisation d'Emtriva chez des patients en échec de leur traitement en cours ou en échec de plusieurs lignes de traitement antirétroviral (cf Pharmacodynamie).
Le recours à un nouveau traitement chez des patients pour lesquels un traitement antirétroviral antérieur a échoué devra s'appuyer sur l'analyse rigoureuse des profils de mutations associés aux différents médicaments ainsi que des antécédents thérapeutiques de chaque patient. Des tests de résistance pourront, le cas échéant, se révéler utiles.

DC	POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Posologie : 
Emtriva peut être pris avec ou sans nourriture.

• Emtriva 200 mg gélule est disponible pour les adultes, les adolescents et les enfants pesant au moins 33 kg et pouvant avaler des gélules.
• Emtriva solution buvable à 10 mg/ml est disponible pour le nourrisson âgé de 4 mois et plus, l'enfant, les patients ne pouvant pas avaler de gélule et pour les patients présentant une insuffisance rénale.
  Un godet doseur est fourni.

En raison d'une différence de biodisponibilité de l'emtricitabine entre les présentations gélule et solution, une concentration plasmatique similaire à celle observée après administration d'une gélule à 200 mg d'emtricitabine peut être atteinte avec 240 mg d'emtricitabine administrés sous forme de solution buvable (cf Pharmacocinétique).

Adulte :

• Gélule : la dose recommandée est de 200 mg (1 gélule), à prendre par voie orale une fois par jour.
• Solution buvable : la dose recommandée est de 240 mg (24 ml) une fois par jour.

Si un patient oublie de prendre une dose d'Emtriva et s'en aperçoit dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Emtriva dès que possible, avec ou sans nourriture, et poursuivre le traitement normalement. Si un patient oublie de prendre une dose d'Emtriva et s'en aperçoit plus de 12 heures après, et que l'heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement.

Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise d'Emtriva, il doit prendre une autre dose. Si le patient vomit plus d'une heure après la prise d'Emtriva, il est inutile qu'il prenne une autre dose.

Populations particulières :

• Personnes âgées :
  Il n'y a pas de données de tolérance et d'efficacité disponibles chez les patients âgés de plus de 65 ans. Cependant, aucune adaptation de la dose quotidienne recommandée chez l'adulte ne devrait être nécessaire en l'absence d'insuffisance rénale.
• Insuffisance rénale :
  L'emtricitabine est éliminée par excrétion rénale et l'exposition à l'emtricitabine a été significativement augmentée chez les patients insuffisants rénaux (cf Pharmacocinétique). Une adaptation de la dose ou de l'intervalle entre les administrations est nécessaire chez tous les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  Les patients présentant une insuffisance rénale peuvent être traités par administration de la solution buvable d'Emtriva 10 mg/ml, ce qui permet d'adapter la dose journalière d'emtricitabine, ou par administration d'Emtriva 200 mg gélules en augmentant l'intervalle entre les prises.
  Le tableau ci-dessous donne, en fonction du degré d'insuffisance rénale, les recommandations d'adaptation de l'intervalle entre les administrations de gélule à 200 mg ainsi que la dose quotidienne d'Emtriva 10 mg/ml solution buvable. La tolérance et l'efficacité de ces recommandations d'adaptation de l'intervalle entre les administrations de gélules et des doses de la solution buvable n'ayant pas été cliniquement évaluées, la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez ces patients (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  
  

  Tableau 1a : Recommandations d'adaptation de l'intervalle entre les administrations de gélules à 200 mg en fonction de la clairance de la créatinine

  Clairance de la créatinine (CLcr) en ml/min
  >= 50	30-49	15-29	< 15 (insuffisants rénaux hémodialysés)*
  Intervalle recommandé entre les administrations de gélules à 200 mg :
  1 gél à 200 mg toutes les 24 h	1 gél à 200 mg toutes les 48 h	1 gél à 200 mg toutes les 72 h	1 gél à 200 mg toutes les 96 h

  
  

  Tableau 1b : Dose quotidienne d'Emtriva 10 mg/ml solution buvable adaptée en fonction de la clairance de la créatinine

  Clairance de la créatinine (CLcr) en ml/min
  >= 50	30-49	15-29	< 15 (insuffisants rénaux hémodialysés)*
  Dose recommandée de solution buvable à 10 mg/ml par 24 h :
  240 mg (24 ml)	120 mg (12 ml)	80 mg (8 ml)	60 mg (6 ml)

  
  ^* Sur la base d'une séance d'hémodialyse de 3 heures trois fois par semaine commençant au moins 12 heures après l'administration de la dernière dose d'emtricitabine.Les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) et traités par d'autres formes de dialyse comme la dialyse péritonéale ambulatoire n'ont pas été étudiés et aucune recommandation de dose ne peut être donnée.
• Insuffisance hépatique :
  Il n'y a pas de données disponibles permettant d'établir une recommandation posologique chez l'insuffisant hépatique. Cependant, en raison du faible métabolisme et de la voie d'élimination rénale de l'emtricitabine, il est peu probable qu'une adaptation de dose soit nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (cf Pharmacocinétique).
  Si Emtriva est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbations de l'hépatite (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Population pédiatrique :

Les enfants âgés de 4 mois et plus pesant au moins 33 kg peuvent prendre l'emtricitabine, soit sous la forme d'une gélule à 200 mg par jour, soit sous la forme de solution buvable jusqu'à 240 mg une fois par jour.

• Solution buvable : la dose recommandée est de 6 mg/kg jusqu'à un maximum de 240 mg (24 ml) une fois par jour.
• Gélule : la dose recommandée chez les enfants âgés de 4 mois et plus et les adolescents jusqu'à l'âge de 18 ans pesant au minimum 33 kg, capables d'avaler des gélules, est de 200 mg (une gélule) par voie orale, une fois par jour.

Il n'existe aucune donnée relative à l'efficacité et très peu de données relatives à la tolérance de l'emtricitabine chez le nourrisson de moins de 4 mois. C'est pourquoi il n'est pas recommandé d'utiliser Emtriva chez le nourrisson de moins de 4 mois (pour les données pharmacocinétiques dans ce groupe d'âge, cf Pharmacocinétique).

Aucune donnée permettant d'établir une recommandation posologique chez l'enfant insuffisant rénal n'est disponible.

Mode d'administration : 
Emtriva doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec ou sans nourriture.
Pour la solution buvable, un godet doseur est fourni.

DC	CONTRE-INDICATIONS (début page)

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

DC	MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)

Générales :

L'emtricitabine ne doit pas être utilisée en monothérapie pour le traitement de l'infection par le VIH. Ce médicament doit être utilisé en association avec d'autres antirétroviraux. Consulter les Résumés des caractéristiques du produit des autres spécialités antirétrovirales utilisées en association.

Administration concomitante d'autres médicaments :

Emtriva ne doit pas être pris avec d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine ou de la lamivudine.

Infections opportunistes :

L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous emtricitabine. Une surveillance clinique adaptée par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH demeure donc nécessaire.

Transmission du VIH :

Les patients doivent être informés qu'il n'a pas été prouvé que les traitements antirétroviraux, y compris l'emtricitabine, préviennent le risque de transmission du virus VIH par contacts sexuels ou par contamination sanguine. Les précautions adaptées doivent être prises. Les patients devront également être informés que l'emtricitabine ne permet pas de guérir l'infection par le VIH.

Fonction rénale :

L'emtricitabine est principalement éliminée par le rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. L'exposition à l'emtricitabine peut être fortement augmentée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min) traités par des doses quotidiennes de 200 mg d'emtricitabine administrées en gélule ou de 240 mg administrées en solution buvable. Par conséquent, une adaptation de l'intervalle entre les administrations, pour Emtriva 200 mg gélule, ou une diminution de la dose quotidienne d'emtricitabine, pour Emtriva 10 mg/ml solution buvable, est nécessaire chez tous les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min. Les recommandations d'adaptation de l'intervalle entre les administrations [gélule] ou les doses réduites [solution buvable] (cf Posologie et Mode d'administration) sont basées sur les résultats d'une étude pharmacocinétique en dose unique et de modélisation. La tolérance et l'efficacité de ces recommandations [gélule] ou de ces doses réduites [solution buvable] n'ont pas été cliniquement évaluées.

Une surveillance étroite de la réponse clinique au traitement et de la fonction rénale est donc nécessaire chez les patients traités par l'emtricitabine avec augmentation de l'intervalle entre les administrations (gélule), ou recevant une dose réduite d'emtricitabine (solution buvable) : cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique.

Une attention particulière est nécessaire lors de la coadministration d'emtricitabine avec des médicaments qui sont éliminés par sécrétion tubulaire active, cette coadministration pouvant conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques soit de l'emtricitabine, soit du médicament coadministré en raison de la compétition pour cette voie d'élimination (cf Interactions).

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Acidose lactique :

Une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et une stéatose hépatique, a été rapportée après administration d'analogues nucléosidiques. Les symptômes initiaux (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant une faiblesse musculaire). L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale. L'acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs mois de traitement.

Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie progressive ou d'élévation rapide des transaminases.

L'administration d'analogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'atteinte hépatique et de stéatose hépatique (y compris la prise de certains médicaments ou d'alcool). Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par interféron alpha et ribavirine sont particulièrement exposés.

Les patients à risque élevé devront faire l'objet d'une étroite surveillance.

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Lipodystrophie :

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées.

L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (cf Effets indésirables).

Fonction hépatique :

Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, incluant une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d'anomalies de la fonction hépatique lors de traitement par association d'antirétroviraux et devront faire l'objet d'une surveillance appropriée. Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique traités par une association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, consulter le Résumé des caractéristiques du produit de ces médicaments.

En cas de manifestations d'aggravation de l'atteinte hépatique chez ces patients, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) :

L'emtricitabine est active in vitro contre le VHB. On dispose de données limitées sur l'efficacité et la tolérance d'un traitement par l'emtricitabine (une gélule à 200 mg par jour) chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB. L'utilisation de l'emtricitabine chez des patients présentant une hépatite B chronique induit le même type de mutation au niveau du motif YMDD qu'un traitement par la lamivudine. La mutation YMDD confère une résistance à l'emtricitabine et à la lamivudine.

Les patients co-infectés par le VIH et le VHB devront être étroitement surveillés par des examens cliniques et biologiques pendant plusieurs mois au moins après l'arrêt du traitement par l'emtricitabine à la recherche d'une éventuelle aggravation de l'hépatite. De telles aggravations ont été observées après l'arrêt du traitement par l'emtricitabine chez des patients infectés par le VHB sans infection concomitante par le VIH et se sont traduites en premier lieu par des élévations des taux sériques d'alanine aminotransférases (ALAT) et la réémergence de l'ADN du VHB. Chez certains de ces patients, la réactivation du VHB a été associée à une maladie du foie plus sévère, incluant une décompensation et une insuffisance hépatique. Les données sont insuffisantes pour déterminer si la reprise du traitement par l'emtricitabine agit sur l'évolution des aggravations post-traitement de l'hépatite. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car une exacerbation de l'hépatite post-traitement pourrait entraîner une décompensation hépatique.

Atteinte mitochondriale :

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vivo et in vitro, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période postnatale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission maternofoetale du VIH.

Syndrome de restauration immunitaire :

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré, si nécessaire.

Ostéonécrose :

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Chez la personne âgée :

Emtriva n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L'administration d'Emtriva à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière.

Population pédiatrique :

En plus des effets indésirables rapportés chez les adultes, l'anémie et la dyschromie cutanée sont survenues plus fréquemment dans les études cliniques portant sur des patients pédiatriques infectés par le VIH (cf Effets indésirables).

Solution buvable :

La solution buvable d'Emtriva contient du jaune orangé S (E 110) qui peut provoquer des réactions allergiques, du parahydroxybenzoate de méthyle (E 218) et du parahydroxybenzoate de propyle (E 216) qui peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées) : cf Composition. Ce médicament contient du sodium (cf Composition) : à prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

DC	INTERACTIONS (début page)

Interactions médicamenteuses : 
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

• Lors des études in vitro, l'emtricitabine n'a pas inhibé le métabolisme médié par les isoenzymes du CYP450 humain suivantes : 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. L'emtricitabine n'a pas inhibé l'enzyme responsable de la glucuronidation. Sur la base des résultats de ces expériences in vitro et des voies d'élimination connues de l'emtricitabine, le risque d'interactions médiées par le CYP450 entre l'emtricitabine et d'autres médicaments est faible.
• Il n'y a pas d'interactions cliniquement significatives en cas de coadministration d'emtricitabine et d'indinavir, de zidovudine, de stavudine, de famciclovir ou de fumarate de ténofovir disoproxil.
• L'emtricitabine est principalement excrétée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. A l'exception du famciclovir et du fumarate de ténofovir disoproxil, l'effet de la coadministration d'emtricitabine et d'autres médicaments excrétés par voie rénale ou de médicaments connus pour affecter la fonction rénale, n'a pas été évalué. La coadministration d'emtricitabine et de médicaments éliminés par sécrétion tubulaire active peut conduire à une augmentation des concentrations sériques soit de l'emtricitabine, soit du médicament coadministré en raison de la compétition pour cette voie d'élimination.
• On ne dispose actuellement d'aucune expérience clinique de la coadministration d'analogues de la cytidine. L'usage de l'emtricitabine en association avec la lamivudine ou la zalcitabine pour le traitement de l'infection par le VIH ne peut donc être recommandé à ce jour.

DC	FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page)

Grossesse : 
Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le foetus ou le nouveau-né associé à l'emtricitabine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction. La prescription d'emtricitabine peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.

Allaitement : 
Il a été montré que l'emtricitabine est excrétée dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'emtricitabine chez les nouveau-nés/nourrissons. Par conséquent, Emtriva ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
En règle générale, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leur enfant quelles que soient les circonstances, de manière à éviter la transmission du virus au nouveau-né.
Fertilité : 
Aucune donnée relative à l'effet de l'emtricitabine sur la fertilité chez l'être humain n'est actuellement disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'emtricitabine sur la fertilité.

DC	CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois être informés que des vertiges ont été rapportés au cours du traitement par l'emtricitabine.

DC	EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

Résumé du profil de sécurité d'emploi :

Dans des études cliniques menées chez des patients adultes infectés par le VIH, les effets indésirables dus à l'emtricitabine survenant le plus fréquemment ont été la diarrhée (14,0 %), les céphalées (10,2 %), l'élévation de la créatine kinase (10,2 %) et les nausées (10,0 %). En plus des effets indésirables rapportés chez les adultes, l'anémie (9,5 %) et la dyschromie cutanée (31,8 %) sont survenues plus fréquemment dans les études cliniques portant sur des patients pédiatriques infectés par le VIH.

Des cas d'acidose lactique, d'hépatomégalie sévère avec stéatose et de lipodystrophie ont été associés à l'emtricitabine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi et ci-après : Description de certains effets indésirables particuliers).

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

L'arrêt du traitement par Emtriva chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Tableau récapitulatif des effets indésirables :

L'évaluation des effets indésirables à partir des données d'études cliniques est basée sur l'expérience acquise au cours de trois études chez l'adulte (n = 1479) et de trois études pédiatriques (n = 169). Dans les études menées chez l'adulte, 1039 patients naïfs de traitement antirétroviral et 440 patients prétraités ont reçu l'emtricitabine (n = 814) ou un médicament de comparaison (n = 665) pendant 48 semaines en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.

Les effets indésirables d'imputabilité au moins possible chez les adultes dans l'expérience acquise dans les études cliniques et depuis la commercialisation sont énumérés dans le tableau 2 ci-dessous par classe d'organe et fréquence. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10) ou peu fréquent (>= 1/1000, < 100).

Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés à l'emtricitabine sur la base de l'expérience acquise dans les études cliniques et depuis la commercialisation

Fréquence	Emtricitabine
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent	Neutropénie
Peu fréquent	Anémie(1)
Affections du système immunitaire :
Fréquent	Réaction allergique
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent	Hypertriglycéridémie, hyperglycémie
Affections psychiatriques :
Fréquent	Insomnie, rêves anormaux
Affections du système nerveux :
Très fréquent	Céphalées
Fréquent	Vertiges
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent	Diarrhée, nausées
Fréquent	Élévation de l'amylase, y compris de l'amylase pancréatique, élévation des lipases sériques, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie
Affections hépatobiliaires :
Fréquent	Élévation des taux d'ASAT (aspartate aminotransférases) et/ou d'ALAT (alanine aminotransférases), hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent	Éruption vésiculobulleuse, éruption pustuleuse, éruption maculopapuleuse, rash, prurit, urticaire, dyschromie cutanée (augmentation de la pigmentation)(1)(2)
Peu fréquent	Angioedème(3)
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Très fréquent	Élévation de la créatine kinase
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent	Douleurs, asthénie

⁽¹⁾  L'anémie était fréquente et la dyschromie cutanée (augmentation de la pigmentation) était très fréquente lorsque l'emtricitabine était administrée à des patients pédiatriques (voir ci-dessous le paragraphe Population pédiatrique).

⁽²⁾  Cf ci-après « Description de certains effets indésirables particuliers » pour plus de précisions.

⁽³⁾  Cet effet indésirable, qui a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation, n'a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées d'emtricitabine chez des patients adultes ni lors des études cliniques chez des patients pédiatriques infectés par le VIH. La catégorie de fréquence de type peu fréquent a été estimée d'après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l'emtricitabine dans ces études cliniques (n = 1563).

Description de certains effets indésirables particuliers :

Dyschromie cutanée (augmentation de la pigmentation) :

La dyschromie cutanée, qui se traduit par une hyperpigmentation essentiellement de la paume des mains et/ou de la plante des pieds, était généralement légère, asymptomatique et cliniquement peu significative. Le mécanisme est inconnu.

Lipides, lipodystrophie et anomalies métaboliques :

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Syndrome de restauration immunitaire :

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Ostéonécrose :

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose :

Des cas d'acidose lactique, généralement associés à une stéatose hépatique, ont été rapportés lors de l'administration d'analogues nucléosidiques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Population pédiatrique :

L'évaluation des effets indésirables chez les patients pédiatriques à partir des données d'études cliniques est basée sur l'expérience acquise au cours de trois études pédiatriques (n = 169) dans lesquelles des enfants infectés par le VIH, naïfs (n = 123) et prétraités (n = 46) âgés de 4 mois à 18 ans ont été traités par l'emtricitabine en association avec d'autres antirétroviraux.

En plus des effets indésirables rapportés chez les adultes (cf ci-dessus : Tableau récapitulatif des effets indésirables), les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment chez les patients pédiatriques : l'anémie était fréquente (9,5 %) et la dyschromie cutanée (augmentation de la pigmentation) était très fréquente (31,8 %) chez les patients pédiatriques.

Autre(s) population(s) particulière(s) :

Personne âgée :

Emtriva n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L'administration d'Emtriva à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (cf Posologie et Mode d'administration).

Patients présentant une insuffisance rénale :

L'emtricitabine est éliminée par excrétion rénale et l'exposition à l'emtricitabine a été significativement augmentée chez les patients insuffisants rénaux. Une adaptation de la dose ou de l'intervalle entre les administrations est nécessaire chez tous les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

Patients VIH co-infectés par le VHB :

Le profil des effets indésirables chez les patients co-infectés par le VHB est comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection par le VHB ; toutefois, comme attendu pour cette catégorie de patients, les élévations des taux d'ASAT et d'ALAT ont été plus fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.

Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement :

Chez les patients VIH co-infectés par le VHB, une exacerbation de l'hépatite peut se produire après l'arrêt du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

DC	SURDOSAGE (début page)

L'administration de doses d'emtricitabine allant jusqu'à 1200 mg a été associée à la survenue des effets indésirables mentionnés ci-dessus (cf Effets indésirables).
En cas de surdosage le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en oeuvre.
On peut éliminer jusqu'à 30 % de la dose d'emtricitabine par hémodialyse. On ignore si l'emtricitabine peut être éliminée par dialyse péritonéale.

PP	PHARMACODYNAMIE (début page)

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (code ATC : J05AF09).

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques :

L'emtricitabine est un analogue nucléosidique synthétique de la cytidine, dotée d'une activité spécifique sur le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l'hépatite B (VHB).

L'emtricitabine est phosphorylée par les enzymes cellulaires pour former l'emtricitabine-5'-triphosphate. L'emtricitabine-5'-triphosphate inhibe de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. L'emtricitabine est un faible inhibiteur des polymérases alpha, ß et epsi de l'ADN des mammifères et de la polymérase gamma de l'ADN mitochondrial.

Lors des études in vitro, l'emtricitabine n'a pas fait preuve de cytotoxicité vis-à-vis des cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP), des lignées cellulaires établies de lymphocytes et de monocytes-macrophages ou des cellules souches de la moelle osseuse. Aucune manifestation de toxicité mitochondriale n'a été observée in vitro ou in vivo.

Activité antivirale in vitro :

La concentration inhibitrice 50 % (CI50) de l'emtricitabine vis-à-vis d'isolats expérimentaux et cliniques du VIH-1 a été comprise entre 0,0013 µmol/l et 0,5 µmol/l. Dans les études ayant associé l'emtricitabine et des inhibiteurs de protéase, des inhibiteurs nucléosidiques, nucléotidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH, des effets additifs à synergiques ont été observés. La plupart de ces associations médicamenteuses n'ont toutefois pas été étudiées chez l'être humain.

Vis-à-vis de souches expérimentales du VHB, la concentration inhibitrice 50 % (CI50) de l'emtricitabine a été comprise entre 0,01 µmol/l et 0,04 µmol/l.

Résistance :

Une résistance du VIH-1 à l'emtricitabine se développe à la suite de modifications au niveau du codon 184, qui se traduisent par la transformation de la méthionine en une valine (un intermédiaire isoleucine a également été observé) de la transcriptase inverse du VIH. Cette mutation du VIH-1 a été observée in vitro et chez des patients infectés par le VIH-1.

Les virus résistants à l'emtricitabine ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité aux autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) [zidovudine, stavudine, ténofovir, abacavir, didanosine et zalcitabine], à tous les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) et à tous les inhibiteurs de protéase (IP). Les virus résistants à la zidovudine, à la zalcitabine, à la didanosine et aux INNTI ont conservé leur sensibilité à l'emtricitabine (CI50 = 0,002 à 0,08 µmol/l).

Efficacité et sécurité cliniques :

L'emtricitabine administrée en association avec d'autres antirétroviraux, y compris des analogues nucléosidiques, des analogues non nucléosidiques et des inhibiteurs de protéase, s'est révélée efficace dans le traitement de l'infection par le VIH chez des patients naïfs de traitement ou prétraités et ayant une charge virale contrôlée. L'utilisation de l'emtricitabine chez des patients en échec de leur traitement en cours ou en échec de plusieurs lignes de traitement antirétroviral n'a pas été évaluée.

Chez les adultes naïfs de traitement antirétroviral, l'emtricitabine s'est révélée significativement supérieure à la stavudine lorsque les deux médicaments ont été administrés en association avec la didanosine et l'efavirenz pendant 48 semaines. L'analyse phénotypique n'a mis en évidence aucune modification significative de la sensibilité à l'emtricitabine sauf en cas de développement de la mutation M184V/I.

Chez les adultes prétraités, virologiquement contrôlés, l'emtricitabine, administrée en association avec un INTI (stavudine ou zidovudine) et un inhibiteur de protéase (IP) ou un INNTI, s'est montrée non inférieure à la lamivudine en terme de proportion de patients répondant au traitement (< 400 copies/ml) à 48 semaines (77 % emtricitabine, 82 % lamivudine). Par ailleurs, dans une seconde étude randomisée, des adultes prétraités et stables bénéficiant d'un protocole de traitement antirétroviral hautement actif (HAART) comprenant un IP recevaient soit un traitement en une prise par jour contenant l'emtricitabine, soit poursuivaient le traitement initial (IP-HAART). A 48 semaines, le protocole de traitement contenant l'emtricitabine a permis d'obtenir une proportion équivalente de patient avec un ARN-VIH < 400 copies/ml (94 % emtricitabine versus 92 %) et une proportion plus élevée de patients avec un ARN-VIH < 50 copies/ml (95 % emtricitabine versus 87 %) par comparaison avec les patients qui continuaient leur HAART à base d'IP.

Population pédiatrique :

Chez les enfants âgés de plus de 4 mois, la majorité a obtenu ou maintenu la suppression complète de l'ARN du VIH-1 plasmatique à la semaine 48 (89 % ont atteint un taux <= 400 copies/ml et 77 % un taux <= 50 copies/ml).

Aucune expérience clinique sur l'utilisation de l'emtricitabine chez le nourrisson de moins de 4 mois n'est disponible.

PP	PHARMACOCINÉTIQUE (début page)

Absorption :

L'emtricitabine est absorbée de manière rapide et importante après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes en 1 à 2 heures après l'administration. Chez 20 sujets infectés par le VIH traités par 200 mg d'emtricitabine sous forme de gélule une fois par jour, les concentrations plasmatiques maximales d'emtricitabine à l'état d'équilibre (Cmax), les concentrations résiduelles (Cmin) et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps sur un intervalle de 24 heures entre les administrations (ASC) ont été respectivement de 1,8 µg/ml ± 0,7, 0,09 µg/ml ± 0,07 et 10,0 µg × h/ml ± 3,1. Les concentrations plasmatiques résiduelles à l'état d'équilibre ont atteint des valeurs environ quatre fois supérieures aux valeurs de la CI90 in vitro pour l'activité anti-VIH.

La biodisponibilité absolue de l'emtricitabine a été estimée à 93 % après administration d'Emtriva 200 mg gélule et à 75 % après administration d'Emtriva 10 mg/ml solution buvable.

Dans une étude pilote chez l'enfant et une étude de bioéquivalence chez l'adulte, on a observé que la biodisponibilité d'Emtriva 10 mg/ml solution buvable représentait environ 80 % de celle d'Emtriva 200 mg gélule. La raison de cette différence de biodisponibilité entre ces formulations n'est pas connue. Compte tenu de cette différence de biodisponibilité, 240 mg d'emtricitabine administrés sous forme de solution buvable permettraient d'obtenir des concentrations plasmatiques similaires à celles observées après administration d'une gélule de 200 mg. C'est pourquoi les enfants qui pèsent au moins 33 kg peuvent prendre soit une gélule à 200 mg par jour, soit la solution buvable jusqu'à une dose maximale de 240 mg (24 ml), une fois par jour.

L'administration d'Emtriva 200 mg gélule au cours d'un repas riche en graisses ou d'Emtriva 10 mg/ml solution buvable au cours d'un repas pauvre ou riche en graisses, n'a pas affecté l'exposition systémique (ASC0-infini ) à l'emtricitabine ; Emtriva 200 mg gélule et Emtriva 10 mg/ml solution buvable peuvent donc être administrés avec ou sans nourriture.

Distribution  :

La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été < 4 % et indépendante de la concentration sur l'intervalle 0,02-200 µg/ml. Le rapport moyen des concentrations plasma/sang a été d'environ 1,0 et le rapport moyen des concentrations sperme/plasma a été d'environ 4,0.

Le volume apparent de distribution après administration intraveineuse d'emtricitabine a été de 1,4 l/kg ± 0,3, ce qui indique que l'emtricitabine diffuse largement dans l'ensemble de l'organisme vers les compartiments liquidiens aussi bien intracellulaires qu'extracellulaires.

Biotransformation :

Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la dose) et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4 % de la dose).

L'emtricitabine n'a pas inhibé in vitro le métabolisme des médicaments médié par les isoenzymes du CYP450 humain suivantes : 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4.

L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine-5'-diphosphoglucuronyl transférase (UDP-GT), l'enzyme responsable de la glucuronidation.

Élimination :

L'emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). 13 % de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine a été en moyenne de 307 ml/min (4,03 ml/min/kg). Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.

Linéarité/non-linéarité :

La pharmacocinétique de l'emtricitabine est proportionnelle à la dose sur l'intervalle de doses 25-200 mg après administration unique ou réitérée.

Pharmacocinétique intracellulaire :

Dans une étude clinique, la demi-vie intracellulaire de l'emtricitabine-triphosphate dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) a été de 39 heures. Les taux intracellulaires de triphosphate ont augmenté avec la dose mais ont atteint un plateau aux doses de 200 mg et plus.

Adulte insuffisant rénal :

Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés après administration d'une dose unique de 200 mg d'emtricitabine sous forme de gélule à 30 sujets non infectés par le VIH présentant des degrés divers d'insuffisance rénale. Les sujets étaient groupés selon la valeur initiale de la clairance de la créatinine (fonction rénale normale : > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère : 50-80 ml/min ; insuffisance rénale modérée : 30-49 ml/min ; insuffisance rénale sévère : < 30 ml/min ; ou sujet fonctionnellement anéphrique nécessitant une hémodialyse : < 15 ml/min).

L'exposition systémique à l'emtricitabine (moyenne ± écart type) est passée de 11,8 µg × h/ml ± 2,9 chez les sujets à fonction rénale normale à 19,9 µg × h/ml ± 1,1, 25,0 µg × h/ml ± 5,7 et 34,0 µg × h/ml ± 2,1 chez les patients atteints d'insuffisance rénale respectivement légère, modérée et sévère.

Chez les patients atteints d'IRT sous hémodialyse, environ 30 % de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans le dialysat sur une période de dialyse de 3 heures ayant débuté dans un délai de 1,5 heure après l'administration de l'emtricitabine (débit sanguin de 400 ml/min et débit du dialysat d'environ 600 ml/min).

Insuffisance hépatique :

La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des sujets non infectés par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les sujets infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les sujets sains et chez les sujets infectés par le VIH.

Age :

On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique chez le sujet âgé (de plus de 65 ans).

Sexe :

Bien que les Cmax et Cmin moyennes aient été environ 20 % supérieures et que l'ASC moyenne ait été 16 % supérieure chez les femmes que chez les hommes, cette différence n'a pas été considérée comme cliniquement significative.

Origine ethnique :

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante due à l'origine ethnique n'a été identifiée.

Population pédiatrique :

D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez l'enfant et l'adolescent (âgé de 4 mois à 18 ans) a été comparable à celle observée chez l'adulte.

L'ASC moyenne chez 77 enfants et adolescents, recevant 6 mg/kg d'emtricitabine une fois par jour sous forme de solution buvable ou 200 mg d'emtricitabine une fois par jour sous forme de gélule, était similaire à l'ASC moyenne de 10,0 µg × h/ml obtenue chez 20 adultes recevant une gélule à 200 mg, une fois par jour.

Dans une étude en ouvert, non comparative, des données pharmacocinétiques ont été obtenues chez 20 nouveau-nés de mères infectées par le VIH, lesquels ont reçu deux cures de 4 jours de solution buvable d'emtricitabine, à la dose de 3 mg/kg une fois par jour, entre l'âge d'une semaine et de 3 mois. Cette dose correspond à la moitié de la dose autorisée chez le nourrisson âgé de 4 mois et plus (6 mg/kg). La clairance corporelle totale apparente à l'état d'équilibre (CL/F) a augmenté avec l'âge sur la période d'étude de 3 mois, avec une diminution correspondante de l'ASC. L'exposition plasmatique à l'emtricitabine (ASC) chez les nourrissons âgés de 3 mois au plus, ayant reçu 3 mg/kg d'emtricitabine une fois par jour, était similaire à celle observée avec des doses quotidiennes de 6 mg/kg chez des adultes et des enfants âgés de 4 mois et plus infectés par le VIH.

PP	SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page)

Pour l'emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de cancérogenèse, et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

DP	MODALITÉS DE CONSERVATION (début page)

Gélule :

Durée de conservation :

3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Solution buvable :

Durée de conservation :

3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Après ouverture :

45 jours ; conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

DP	MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION (début page)

Gélule :

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Solution buvable :

Les patients doivent être informés que toute solution restant dans le flacon 45 jours après la première ouverture doit être éliminée conformément à la réglementation en vigueur ou retournée à la pharmacie.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)

LISTE I

Prescription initiale hospitalière annuelle.
Renouvellement non restreint.
AMM	EU/1/03/261/001 ; CIP 3400936225640 (RCP rév 27.07.2011) gél.
	EU/1/03/261/003 ; CIP 3400936344846 (RCP rév 27.07.2011) sol buv.

Prix :	180,32 euros (30 gélules).
	45,37 euros (flacon de 170 ml).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9256238 (gélule) : 4,925 euros.
	UCD 9256221 (flacon solution buvable) : 34,47 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Titulaire de l'AMM : Gilead Sciences International Limited, Cambridge, CB21 6GT, Royaume-Uni.

GILEAD Sciences
65, quai Georges-Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Tél : 01 46 09 41 00 (standard)
Tél : 01 46 09 42 02 (service clientèle)
Fax : 01 46 09 41 72
Tél (n° Vert) : 08 00 44 53 23