FÉMARA® 2,5 mg comprimé : létrozole

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)

Comprimé pelliculé (rond ; faces légèrement biconvexes, bords biseautés ; gravé « FV » sur une face, « CG » sur l'autre ; jaune foncé) :  Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION (début page)

	p cp
Létrozole (DCI)	2,5 mg

Excipients : Noyau : silice colloïdale anhydre, cellulose microcristalline, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, amidon de maïs, carboxyméthylamidon sodique. Pelliculage : hypromellose, macrogol 8000, talc, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172).

DC	INDICATIONS (début page)

• Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs chez la femme ménopausée.
• Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par tamoxifène pendant 5 ans.
• Traitement de première intention du cancer du sein hormonodépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée.
• Traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée (ménopause naturelle ou artificielle), après rechute ou progression de la maladie chez les femmes antérieurement traitées par antiestrogènes.

L'efficacité du létrozole n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

DC	POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)

Adulte et patiente âgée :

La dose recommandée de létrozole est de 2,5 mg en une prise quotidienne. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez la patiente âgée.

Dans le cadre du traitement adjuvant, il est recommandé de poursuivre le traitement par Fémara en monothérapie pendant 5 ans ou jusqu'à la survenue d'une rechute de la tumeur, selon ce qui survient en premier.

Dans le cadre du traitement adjuvant dans l'étude pivot, environ 50 % des patientes du groupe Fémara ont été traitées pendant au moins 5 ans (cf Pharmacodynamie).

Dans le cadre du traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) pourrait également être envisagé (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).

Dans le cadre d'une prolongation du traitement adjuvant dans l'étude pivot, 44 % des patientes du groupe Fémara ont été traitées pendant 5 ans.

Chez les patientes ayant une maladie à un stade avancé ou métastatique, le traitement par Fémara doit être poursuivi jusqu'à progression documentée de la tumeur.

Coût du traitement journalier : 3,89 euro(s).

Enfant :

Sans objet.

Insuffisante hépatique et/ou rénale :

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez l'insuffisante rénale en cas de clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min.

Les données cliniques disponibles sont insuffisantes chez l'insuffisante rénale dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min ou chez la patiente atteinte d'une insuffisance hépatocellulaire sévère (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

DC	CONTRE-INDICATIONS (début page)

• Hypersensibilité au principe actif ou à l'un ou l'autre des excipients.
• Préménopause ; grossesse ; allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement, Sécurité préclinique).

DC	MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)

• Chez les patientes dont le statut ménopausique semble incertain, les taux sériques de LH, FSH et/ou estradiol doivent être mesurés avant d'initier le traitement afin d'établir clairement le statut ménopausique.
• Insuffisance rénale : Fémara n'a pas été étudié chez un effectif suffisant de patientes dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min. Le rapport bénéfice/risque doit être considéré avec précaution avant l'administration de Fémara chez ces patientes.
• Insuffisance hépatique : Fémara a été étudié seulement chez un nombre limité de patientes présentant une atteinte non métastatique de la fonction hépatique à des degrés variés : insuffisance hépatocellulaire légère à modérée et sévère. Chez des hommes volontaires non cancéreux présentant une insuffisance hépatocellulaire sévère (cirrhose hépatique et Child-Pugh score C), l'exposition systémique et la demi-vie d'élimination terminale sont approximativement 2 à 3 fois supérieures aux valeurs obtenues chez les volontaires sains. Ainsi, il convient d'administrer Fémara avec précaution et après évaluation du rapport bénéfice/risque chez de telles patientes (cf Pharmacocinétique).
• Effet osseux : Fémara est un agent puissant diminuant le taux d'estrogènes. Dans le cadre du traitement adjuvant et de la prolongation du traitement adjuvant, la durée médiane de suivi, respectivement de 73 et 62 mois, est désormais suffisante pour évaluer complètement le risque de fracture associé à l'utilisation à long terme de Fémara. Les femmes présentant des antécédents d'ostéoporose et/ou de fractures ou ayant un risque augmenté d'ostéoporose devront avoir une évaluation de la densité minérale osseuse par ostéodensitométrie avant de débuter le traitement adjuvant ou la prolongation du traitement adjuvant selon les recommandations en vigueur. Le développement d'une ostéoporose devra être recherchée pendant et après le traitement par létrozole. Un traitement curatif ou prophylactique de l'ostéoporose devra être initié si nécessaire et associé à une surveillance adaptée. Dans le cadre du traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) pourrait également être envisagé en fonction du profil de tolérance de la patiente (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).
• Les comprimés de Fémara contenant du lactose, Fémara n'est pas recommandé chez les patients présentant une maladie rare héréditaire telle qu'une intolérance au galactose, un déficit sévère en lactase, ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

DC	INTERACTIONS (début page)

Interactions médicamenteuses : 
Les études cliniques d'interaction ont montré que l'administration concomitante de Fémara avec la cimétidine et la warfarine ne provoque aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative.
L'analyse de la base de données des essais cliniques n'a pas mis en évidence d'autres interactions cliniquement significatives avec d'autres médicaments couramment prescrits.
On ne dispose à ce jour d'aucune expérience clinique concernant l'utilisation de Fémara en association avec d'autres agents anticancéreux.
In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme 2A6 et modérément l'isoenzyme 2C19 du cytochrome P450 (CYP). Néanmoins, il conviendra d'être prudent lors de l'administration concomitante de médicaments dont la biodisponibilité dépend principalement de ces isoenzymes et dont l'index thérapeutique est étroit.

DC	FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page)

Grossesse : 
Fémara est contre-indiqué chez la femme enceinte (cf Contre-indications, Sécurité préclinique).

Femme ayant un statut périménopausique ou fertile : 
Le médecin doit discuter la nécessité d'un test de grossesse avant d'initier Fémara et d'une contraception appropriée chez les femmes qui peuvent être enceintes (c'est-à-dire les femmes qui sont en périménopause ou qui ont été récemment ménopausées) jusqu'à ce que le statut de femme ménopausée soit complètement établi (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Sécurité préclinique).

Allaitement : 
Fémara est contre-indiqué chez la femme qui allaite (cf Contre-indications).

DC	CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)

Des cas de fatigue et d'étourdissement ayant été observés lors de l'administration de Fémara, et des cas de somnolence ayant été peu fréquemment rapportés, la prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation de machines.

DC	EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

Résumé du profil de tolérance :

Les fréquences des effets indésirables observés avec Fémara sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques.

Jusqu'à près d'un tiers des patientes en phase métastatique qui ont été traitées avec Fémara et approximativement 80 % des patientes qui ont reçu un traitement adjuvant (groupes Fémara et tamoxifène, avec une durée de traitement médiane de 60 mois) ainsi qu'un traitement adjuvant prolongé (groupes Fémara et placebo, avec une durée de traitement médiane de 60 mois pour Fémara) ont présenté des effets indésirables. La majorité de ces effets indésirables se sont produits au cours des premières semaines de traitement.

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques ont été les bouffées de chaleur, l'hypercholestérolémie, les arthralgies, la fatigue, l'hypersudation et les nausées.

Les effets indésirables supplémentaires importants qui peuvent se produire avec Fémara sont les suivants : effets osseux tels qu'une ostéoporose et/ou des fractures osseuses et événements cardiovasculaires (y compris événements cérébrovasculaires et thromboemboliques). La catégorie de fréquence de ces effets indésirables est décrite dans le tableau 1.

Dans le cadre du traitement adjuvant, à tout moment après la randomisation (suivi médian de 73 mois) sans tenir compte d'une relation au traitement, une incidence significativement supérieure a été observée avec Fémara par rapport au tamoxifène concernant les fractures osseuses (13,8 % versus 10,5 %), l'ostéoporose (5,1 % versus 2,7 %) tandis que des événements thromboemboliques et une hyperplasie/cancer de l'endomètre sont survenus significativement plus fréquemment avec le tamoxifène en monothérapie par rapport à Fémara (événements thromboemboliques 3,6 % versus 2,1 % ; hyperplasie/cancer de l'endomètre 2,9 % versus 0,4 %). Aucune autre différence significative n'a été rapportée concernant les autres événements cardiovasculaires/cérébrovasculaires, même si une incidence supérieure d'infarctus du myocarde a été observée avec Fémara par rapport au tamoxifène (1,5 % versus 1,0 %, RR 1,48, 95 % IC 0,89, 2,45).

Les effets indésirables suivants détaillés dans le tableau 1 ont été rapportés à partir des données des études cliniques et de l'expérience obtenue après commercialisation de Fémara.

Tableau 1 : Effets indésirables :

Les effets indésirables sont classés par organe et par ordre de fréquence, les plus fréquents en premier, en utilisant la convention suivante : très fréquent : >= 10 % ; fréquent : >= 1 %, < 10 % ; peu fréquent : >= 0,1 %, < 1 % ; rare : >= 0,01 %, < 0,1 % ; très rare : < 0,01 %, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes d'organes MedDRA Fréquences d'apparition/Effets indésirables
Infections et infestations
Peu fréquent	Infections urinaires
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Peu fréquent	Douleurs tumorales(1)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent	Leucopénie
Affections du système immunitaire
Indéterminé	Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent	Hypercholestérolémie
Fréquent	Anorexie, augmentation de l'appétit
Affections psychiatriques
Fréquent	Dépression
Peu fréquent	Anxiété (incluant nervosité), irritabilité
Affections du système nerveux
Fréquent	Céphalées, vertiges
Peu fréquent	Somnolence, insomnie, troubles de la mémoire, dysesthésie (incluant paresthésie, hypoesthésie), trouble du goût, accident vasculaire cérébral
Affections oculaires
Peu fréquent	Cataracte, irritation oculaire, vision trouble
Affections cardiaques
Peu fréquent	Palpitations(1), tachycardie, événements cardiaques ischémiques (incluant apparition de novo ou aggravation d'un angor, angor nécessitant une intervention chirurgicale, infarctus du myocarde et ischémie myocardique)
Affections vasculaires
Très fréquent	Bouffées de chaleur
Fréquent	Hypertension
Peu fréquent	Thrombophlébites (incluant thrombophlébites veineuses profondes et superficielles)
Rare	Embolie pulmonaire, thrombose artérielle, infarctus cérébral
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent	Dyspnée, toux
Affections gastro-intestinales
Fréquent	Nausées, dyspepsies(1), constipation, douleur abdominale, diarrhées, vomissements
Peu fréquent	Bouche sèche, stomatite(1)
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent	Enzymes hépatiques augmentées
Indéterminé	Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent	Hypersudation
Fréquent	Alopécie, rash (incluant éruptions érythémateuse, maculopapuleuse, psoriaforme et vésiculeuse), peau sèche
Peu fréquent	Prurit, urticaire
Indéterminé	Réaction anaphylactique, angioedème, épidermolyse bulleuse toxique, érythème polymorphe
Affections musculosquelettiques et systémiques
Très fréquent	Arthralgies
Fréquent	Myalgies, douleurs osseuses(1), ostéoporose, fractures osseuses
Peu fréquent	Arthrite
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent	Pollakiurie
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent	Saignement vaginal
Peu fréquent	Pertes vaginales, sécheresse vaginale, douleur du sein
Effets généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent	Fatigue (incluant asthénie, malaise)
Fréquent	OEdème périphérique
Peu fréquent	OEdème généralisé, sécheresse des muqueuses, soif, fièvre
Investigations
Fréquent	Prise de poids
Peu fréquent	Perte de poids

Note : « Le cadre du traitement adjuvant inclut le traitement adjuvant et la prolongation du traitement adjuvant ».

⁽¹⁾  Effets indésirables rapportés uniquement en phase métastatique.

Description de certains effets indésirables :

Effets indésirables cardiaques :

Dans le cadre du traitement adjuvant, que l'effet indésirable ait été ou non attribué à Fémara, les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant le traitement ou au cours des 30 jours suivant l'arrêt du traitement (durée médiane du traitement, 5 ans) respectivement pour Fémara et pour le tamoxifène : infarctus du myocarde* (1,0 % versus 0,5 %) ; angor nécessitant une intervention chirurgicale (1,0 % versus 1,0 %) ; insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,6 %) ; hypertension (5,6 % versus 5,7 %) ; événement thromboembolique* (2,1 % versus 3,6 %) ; accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (2,1 % versus 1,9 %). Les événements marqués d'un * ont été statistiquement significativement différents dans les deux bras de traitement.

Dans le cadre d'une prolongation du traitement adjuvant, que l'effet indésirable ait été ou non attribué à Fémara, les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant le traitement ou au cours des 30 jours suivant l'arrêt du traitement respectivement pour Fémara (durée médiane du traitement, 5 ans) et pour le placebo (durée médiane du traitement, 3 ans) : angor nécessitant une intervention chirurgicale (0,8 % versus 0,6 %) ; apparition de novo ou aggravation d'un angor (1,4 % versus 1,0 %) ; infarctus du myocarde (1,0 % versus 0,7 %) ; événement thromboembolique* (0,9 % versus 0,3 %) ; accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire* (1,5 % versus 0,8 %). Les événements marqués d'un * ont été statistiquement significativement différents dans les deux bras de traitement.

Effets indésirables osseux :

Dans le cadre du traitement adjuvant, les fractures osseuses et l'ostéoporose ont été significativement plus fréquentes chez les patientes traitées par Fémara (fractures osseuses, 10,2 % et ostéoporose, 5,1 %) que chez les patientes traitées par le tamoxifène (respectivement 7,2 % et 2,7 %). La durée médiane de traitement a été de 5 ans. Quel que soit le traitement, les fractures osseuses et l'ostéoporose ont été plus fréquentes chez les patientes âgées >= 65 ans lors de l'inclusion et également plus fréquentes chez les patientes avec un antécédent de fractures osseuses et/ou d'ostéoporose.

Dans le cadre d'une prolongation du traitement adjuvant, significativement plus de patientes traitées par Fémara ont présenté des fractures osseuses ou une ostéoporose (fractures osseuses, 10,4 % et ostéoporose, 12,2 %) par rapport aux patientes du groupe placebo (respectivement 5,8 % et 6,4 %) pendant le traitement ou au cours des 30 jours suivant l'arrêt du traitement. La durée médiane du traitement a été de 5 ans pour Fémara contre 3 ans pour le placebo. Quel que soit le traitement, les fractures osseuses et l'ostéoporose ont été plus fréquentes chez les patientes âgées >= 65 ans lors de l'inclusion et également plus fréquentes chez les patientes avec un antécédent de fractures osseuses et/ou d'ostéoporose.

DC	SURDOSAGE (début page)

Des cas isolés de surdosage ont été observés. On ne connaît aucun traitement spécifique d'un tel surdosage ; le traitement sera symptomatique et de soutien.

PP	PHARMACODYNAMIE (début page)

Inhibiteur enzymatique (code ATC : L02BG04).
Inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase (inhibiteur de la synthèse des estrogènes) ; agent anticancéreux.

Effets pharmacodynamiques :

L'élimination de la stimulation des estrogènes est une condition préalable à une réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissu tumoral dépend de la présence des estrogènes et lorsqu'une hormonothérapie est instituée. Chez la femme ménopausée, la principale source des estrogènes provient de l'action d'une enzyme, l'aromatase, sur les androgènes d'origine surrénalienne (principalement l'androstènedione et la testostérone), qu'elle transforme en estrone et estradiol. La suppression de la biosynthèse des estrogènes au niveau des tissus périphériques et du tissu tumoral lui-même peut donc être obtenue par une inhibition spécifique de l'enzyme aromatase.

Le létrozole est un inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase. Il inhibe l'enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème du complexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de la biosynthèse des estrogènes au niveau de tous les tissus, où ce complexe est présent.

Chez la femme ménopausée saine, des doses uniques de 0,1, 0,5 et 2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériques d'estrone et d'estradiol de respectivement 75 à 78 % et 78 %, par rapport aux valeurs initiales. Une suppression maximale est obtenue en 48 à 78 heures.

Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg diminuent les concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75 à 95 % par rapport aux valeurs initiales, chez l'ensemble des patientes traitées. A des doses supérieures ou égales à 0,5 mg, la plupart des taux d'estrone et de sulfate d'estrone se situent au-dessous de la limite de détection des méthodes de dosage, ce qui indique qu'une suppression estrogénique plus marquée est obtenue avec ces doses. La suppression estrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez l'ensemble de ces patientes.

L'inhibition par le létrozole de l'action de l'aromatase est hautement spécifique. Aucune suppression de la stéroïdogenèse surrénalienne n'a été observée. Aucune modification cliniquement pertinente n'a été notée au niveau des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxy-progestérone ou d'ACTH, ni au niveau de l'activité de la rénine plasmatique, chez des patientes ménopausées traitées par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg. Une stimulation par l'ACTH, réalisée au bout de 6 et 12 semaines de traitement par des doses quotidiennes de 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5, et 5 mg, n'a indiqué aucune diminution de la production d'aldostérone ou de cortisol. De ce fait, aucune supplémentation en glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes n'est nécessaire.

Aucune modification n'a été observée au niveau des concentrations plasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) chez les femmes ménopausées saines après des doses uniques de 0,1, 0,5 et 2,5 mg de létrozole, ni au niveau des concentrations plasmatiques d'androstènedione, chez des patientes ménopausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthèse des estrogènes ne provoque pas d'accumulation des précurseurs androgènes. Les taux plasmatiques de LH et de FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4 et TSH.

Traitement adjuvant :

Étude BIG 1-98 :

L'étude BIG 1-98 était une étude multicentrique, en double aveugle, dans laquelle plus de 8000 patientes ménopausées ayant un cancer du sein à un stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs ont été randomisées dans l'un des groupes de traitement suivants : A. tamoxifène pendant 5 ans ; B. Fémara pendant 5 ans ; C. tamoxifène pendant 2 ans suivi de Fémara pendant 3 ans ; D. Fémara pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans.

Cette étude a été conçue pour répondre à deux questions principales : savoir si Fémara pendant 5 ans était supérieur au tamoxifène pendant 5 ans (analyse principale et analyse des bras de traitement en monothérapie) et si le changement de traitement hormonal à 2 ans était supérieur à la poursuite du même traitement pendant 5 ans au total (analyse des traitements séquentiels).

Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans maladie ; les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le délai de survenue de métastases à distance, la survie sans maladie à distance, la survie globale, la survie sans maladie systémique, le développement d'un cancer du sein controlatéral invasif et le délai de survenue d'une récidive de cancer du sein.

Résultats d'efficacité après un suivi médian de 26 mois :

Les résultats présentés dans le tableau 2 reflètent les résultats de l'analyse principale basée sur les données issues des bras de traitement en monothérapie (groupes A et B) et les données issues des bras de traitement séquentiel (groupes C et D) jusqu'à 30 jours après le changement de traitement. L'analyse initiale a été conduite après une durée médiane de traitement de 24 mois et un suivi médian de 26 mois.

Tableau 2 : Analyse principale : survie sans maladie et survie globale, après un suivi médian de 26 mois et un suivi médian de 60 mois (population en intention de traiter)

Analyse principale
	Fémara n = 4003	Tamoxifène n = 4007	HR(1) (95 % IC) P
	Suivi médian de 26 mois
Survie sans maladie (critère principal), événements (définition du protocole(2))	351	428	0,81 (0,70 ; 0,93) 0,003
Survie globale (critère secondaire)	166	192	0,86
Nombre de décès			(0,70 ; 1,06)
	Suivi médian de 60 mois
Survie sans maladie (critère principal), événements (définition du protocole(2))	585	664	0,86 (0,77 ; 0,96) 0,008
Survie globale (critère secondaire)	330	374	0,87
Nombre de décès			(0,75 ; 1,01)

HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance.

⁽¹⁾  Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non).

⁽²⁾  Événements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastases à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre qu'un cancer du sein, décès de toute cause sans antécédent de cancer.

Résultats d'efficacité de l'analyse des bras de traitement en monothérapie après un suivi médian de 73 mois :

L'analyse des bras de traitement en monothérapie (MAA), qui porte sur les données issues des bras de traitement en monothérapie, fournit l'actualisation à long terme cliniquement appropriée et spécifiée par le protocole de l'efficacité de Fémara en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie (durée médiane du traitement adjuvant : 5 ans) [tableau 3].

Après un suivi médian de 73 mois et une durée médiane de traitement de 60 mois, le risque de survenue d'un événement de survie sans maladie a été significativement réduit avec Fémara.

Tableau 3 : Analyse des bras de traitement en monothérapie : survie sans maladie et survie globale après un suivi médian de 73 mois (population en intention de traiter)

	Fémara N = 2463	Tamoxifène N = 2459	Hazard ratio(1) (95 % IC)	Valeur P
Événements de survie sans maladie (critère principal)(2)	509	565	0,88 (0,78, 0,99)	0,03
Délai de survenue de métastases à distance (critère secondaire)	257	298	0,85 (0,72, 1,00)
Survie globale (critère secondaire) - décès	303	343	0,87 (0,75, 1,02)
Analyse censurée de la survie sans maladie(3)	509	543	0,85 (0,75, 0,96)
Analyse censurée de la survie globale(3)	303	338	0,82 (0,70, 0,96)

⁽¹⁾  Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non).

⁽²⁾  Événements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastases à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre qu'un cancer du sein, décès de toute cause sans antécédent de cancer.

⁽³⁾  Observations dans le bras tamoxifène censurées au moment du passage sélectif au létrozole.

Analyse des traitements séquentiels :

L'analyse des traitements séquentiels est relative à la seconde question principale de l'étude BIG 1-98, à savoir si le traitement séquentiel par le tamoxifène suivi du létrozole est supérieur à la monothérapie. L'analyse principale des traitements séquentiels a été l'analyse principale des traitements séquentiels depuis le changement de traitement qui a été conduite après un suivi médian de 43 mois à partir du changement de traitement (ou échéance équivalente) [tableau 4].

Tableau 4 : Analyse des traitements séquentiels pour la survie sans maladie avec le létrozole comme traitement hormonal initial (population d'analyse des traitements séquentiels depuis le changement de traitement)

	N	Nombre d'événements(1)	Hazard ratio(2)	(97,5 % intervalle de confiance)	Modèle de Cox Valeur P
[Let->]Tam	1460	160	0,92	(0,72, 1,17)	0,42
Let	1463	178

⁽¹⁾  Définition du protocole, incluant les secondes tumeurs primitives autres qu'un cancer du sein, après le changement de traitement/au-delà de deux ans.

⁽²⁾  Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie.

Les analyses exploratoires pour l'analyse des traitements séquentiels conduite après un suivi médian de 67 mois depuis la randomisation ont été qualifiées d'analyse des traitements séquentiels depuis la randomisation (tableau 5).

Tableau 5 : Analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation pour la survie sans maladie (population en intention de traiter des analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation)

	Let => Tam	Létrozole
Nombre de patientes	1540	1546
Nombre de patientes avec des événements de survie sans maladie (définition du protocole)	236	248
Hazard ratio(1) (99 % IC)	0,96 (0,76, 1,21)
	Let => Tam	Tamoxifène(2)
Nombre de patientes	1540	1548
Nombre de patientes avec des événements de survie sans maladie (définition du protocole)	236	269
Hazard ratio(1) (99 % IC)	0,87 (0,69, 1,09)

⁽¹⁾  Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non).

⁽²⁾  624 (40 %) patientes sont passées sélectivement au létrozole après la levée de l'aveugle sur le bras tamoxifène en 2005.

Données de tolérance après une durée médiane de traitement de 60 mois (analyse de tolérance de l'analyse des bras de traitement en monothérapie) :

Après une durée médiane de traitement de 60 mois, les effets indésirables observés concordaient avec le profil de tolérance établi du létrozole. La plupart des effets indésirables ont été de grade 1 ou de grade 2 selon les classifications internationales : critères communs de toxicité, version 2.0/critères communs de terminologie pour les événements indésirables, version 3.0 (Common Toxicity Criteria version 2.0/Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0). Une incidence significativement plus élevée d'événements a été observée avec Fémara par rapport au tamoxifène concernant l'hypercholestérolémie (52 % versus 29 %), les fractures (10,1 % versus 7,1 %), l'infarctus du myocarde (1,0 % versus 0,5 %), l'ostéoporose (5,1 % versus 2,7 %) et les arthralgies (25,2 % versus 20,4 %). Une incidence significativement plus faible a été observée avec Fémara par rapport au tamoxifène concernant les bouffées de chaleur, les sueurs nocturnes, le saignement vaginal, la constipation, les événements thromboemboliques, l'hyperplasie/cancer de l'endomètre et les troubles de prolifération endométriale.

Information de tolérance de l'analyse des traitements séquentiels :

Pendant le traitement de l'étude ainsi qu'à tout moment après la randomisation, les fractures osseuses sont survenues significativement plus fréquemment dans le groupe de traitement par Fémara en monothérapie que dans le groupe de traitement séquentiel Fémara => tamoxifène, tandis que les troubles de prolifération endométriale/cancers ont été significativement plus fréquents dans les groupes de traitement séquentiels Fémara => tamoxifène et tamoxifène => Fémara que dans le groupe Fémara en monothérapie. L'hypercholestérolémie a été rapportée significativement moins souvent avec les deux séquences qu'avec Fémara en monothérapie, tandis que les bouffées de chaleur et le saignement vaginal ont été rapportés significativement plus souvent avec les deux séquences qu'avec Fémara en monothérapie.

Le schéma de traitement séquentiel doit être envisagé en fonction du profil de tolérance de la patiente.

Étude D2407 :

L'étude D2407 est une étude de phase II, multicentrique, randomisée, en ouvert, conçue comme une étude de tolérance destinée à comparer les effets du traitement adjuvant par le létrozole et par le tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO), les marqueurs osseux et les profils lipidiques sériques à jeun. Au total, 262 femmes ménopausées ayant un cancer du sein primitif réséqué avec récepteurs hormonaux positifs ont été randomisées pour recevoir soit le létrozole 2,5 mg par jour pendant 5 ans, soit le tamoxifène 20 mg par jour pendant 2 ans suivi du létrozole 2,5 mg par jour pendant 3 ans.

A 24 mois, il y a eu une différence statistiquement significative pour le critère principal d'évaluation : la DMO au niveau du rachis lombaire a montré une diminution médiane de 4,1 % dans le groupe létrozole contre une augmentation médiane de 0,3 % dans le groupe tamoxifène. Aucune patiente avec une DMO initiale normale n'a développé d'ostéoporose pendant les 2 ans de traitement et 1 seule patiente avec une ostéopénie initiale (T score de - 1,9) a développé une ostéoporose au cours de la période de traitement (évaluation par revue centrale). Les résultats de DMO au niveau de la hanche totale étaient comparables à ceux du rachis lombaire, mais moins prononcés.

Au cours de la période de traitement de 2 ans, il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements en ce qui concerne le taux des fractures - 15 % dans le groupe létrozole et 17 % dans le groupe tamoxifène. Les différences des taux médians de cholestérol total étaient statistiquement significatives entre les 2 groupes, en faveur du tamoxifène, à chaque échéance jusqu'à 24 mois.

Prolongation du traitement adjuvant (MA-17) :

Au cours d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (MA-17), plus de 5100 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou inconnus et ayant terminé un traitement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées pour recevoir soit Fémara, soit un placebo pendant 5 ans.

Le critère principal d'évaluation était la survie sans maladie, définie comme le délai de survenue du premier événement parmi la récidive locorégionale, les métastases à distance ou le cancer du sein controlatéral.

La première analyse intermédiaire prévue, menée après un suivi médian d'environ 28 mois (25 % des patientes ayant été suivies pendant au moins 38 mois), a montré que Fémara réduisait significativement le risque de récidive du cancer du sein de 42 % par comparaison au placebo (HR 0,58 ; 95 % IC 0,45, 0,76 ; P = 0,00003). Le bénéfice statistiquement significatif en termes de survie sans maladie en faveur du létrozole a été observé quel que soit le statut ganglionnaire - ganglions négatifs : hazard ratio 0,48 ; 95 % IC 0,30, 0,78 : P = 0,002 ; ganglions positifs : hazard ratio 0,61 ; 95 % IC 0,44, 0,83 ; P = 0,002.

Dans la première analyse intermédiaire du critère secondaire d'évaluation de la survie globale, 113 décès au total ont été rapportés (51 avec Fémara ; 62 avec le placebo). Dans l'ensemble, il n'y a pas eu de différence significative de la survie globale entre les traitements (hazard ratio 0,82 ; 95 % IC 0,56, 1,19, P = 0,29).

Suite à la première analyse intermédiaire, l'étude s'est poursuivie après la levée de l'aveugle (c'est-à-dire en ouvert) et en accord avec le Comité de surveillance et de suivi, les patientes du groupe placebo ont pu passer à Fémara, si elles le souhaitaient (à condition qu'elles soient indemnes de maladie au moment de la levée de l'aveugle). Plus de 60 % des patientes du groupe placebo éligibles pour le changement de traitement sont passées à Fémara (population de prolongation tardive du traitement adjuvant). L'analyse finale a inclus 1551 femmes passées du placebo à Fémara après une durée médiane de 31 mois (de 12 à 106 mois) suivant la fin du traitement adjuvant par le tamoxifène. La durée médiane du traitement par Femara après le changement de traitement a été de 40 mois.

L'analyse finale conduite après un suivi médian de 62 mois a confirmé la réduction significative du risque de récidive du cancer du sein avec Fémara.

Tableau 6 : Survie sans maladie et survie globale (population en intention de traiter modifiée)

	Létrozole n = 2582	Placebo(1) n = 2586	HR(2) (95 % IC)(2) Valeur P
	Suivi médian de 28 mois
Survie sans maladie(3)
Événements	92 (3,6 %)	155 (6,0 %)	0,58 (0,45, 0,76) 0,00003
Taux de survie sans maladie à 4 ans	94,4 %	89,8 %
Survie sans maladie, incluant les décès de toute cause
Événements	122 (4,7 %)	193 (7,5 %)	0,62 (0,49, 0,78)
Taux de survie sans maladie à 5 ans	90,5 %	80,8 %
Métastases à distance
Événements	57 (2,2 %)	93 (3,6 %)	0,61 (0,44, 0,84)
Survie globale
Décès	51 (2,0 %)	62 (2,4 %)	0,82 (0,56, 1,19)
Décès(4)	-	-	-
Cancer du sein controlatéral
Invasif (total)	15 (0,6 %)	25 (1,0 %)	0,60 (0,31, 1,14) 0,117
	Suivi médian de 62 mois
Survie sans maladie(3)
Événements	209 (8,1 %)	286 (11,1 %)	0,75 (0,63, 0,89)
Taux de survie sans maladie à 4 ans	94,4 %	91,4 %
Survie sans maladie, incluant les décès de toute cause
Événements	344 (13,3 %)	402 (15,5 %)	0,89 (0,77, 1,03)
Taux de survie sans maladie à 5 ans	88,8 %	86,7 %
Métastases à distance
Événements	142 (5,5 %)	169 (6,5 %)	0,88 (0,70, 1,10)
Survie globale
Décès	236 (9,1 %)	232 (9,0 %)	1,13 (0,95, 1,36)
Décès(4)	236(5) (9,1 %)	170(6) (6,6 %)	0,78 (0,64, 0,96)
Cancer du sein controlatéral
Invasif (total)	33 (1,3 %)	51 (2,0 %)	0,64 (7) (0,41, 1,00) 0,049

HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance.

⁽¹⁾  Lorsque l'aveugle de l'étude a été levé en 2003, 1551 patientes du groupe placebo (60 % des patientes éligibles au changement de traitement, c'est-à-dire indemnes de maladie) sont passées au létrozole après une période médiane de 31 mois après la randomisation. Les analyses présentées ici ignorent le changement de traitement sélectif.

⁽²⁾  Stratifié en fonction du statut des récepteurs, du statut ganglionnaire et de la chimiothérapie adjuvante antérieure.

⁽³⁾  Définition des événements de survie sans maladie selon le protocole : récidive locorégionale, métastases à distance ou cancer du sein controlatéral.

⁽⁴⁾  Analyse exploratoire, avec censure des durées de suivi à la date du changement de traitement (le cas échéant) dans le groupe placebo.

⁽⁵⁾  Suivi médian de 62 mois.

⁽⁶⁾  Suivi médian jusqu'au changement de traitement (le cas échéant) de 37 mois.

⁽⁷⁾  Odds ratio et 95 % IC pour l'odds ratio.

Dans l'analyse finale, comme le montre le tableau 6, il y a eu une réduction à la limite de la significativité statistique du risque de développement d'un cancer du sein controlatéral invasif avec Fémara comparativement au placebo, bien que 60 % des patientes du groupe placebo soient passées à Fémara. Il n'y a eu aucune différence significative de la survie globale.

Les résultats actualisés (durée médiane de suivi de 61 mois) de la sous-étude sur la densité minérale osseuse (DMO) [226 patientes incluses] ont montré qu'à 2 ans les patientes ayant reçu le létrozole présentaient, par rapport à la valeur initiale, une diminution médiane plus forte de la DMO de la hanche (de 3,8 % contre 2,0 % dans le groupe placebo, P = 0,022, ajusté en fonction du traitement par bisphosphonates, P = 0,018). Les patientes ayant reçu le létrozole ont été associées à une plus forte diminution de la DMO lombaire, les différences entre traitements étant cependant non statistiquement significatives. Un apport supplémentaire concomitant en calcium et en vitamine D était obligatoire dans la sous-étude de la DMO.

Les résultats actualisés (durée médiane de suivi 62 mois) de la sous-étude sur le profil lipidique (347 patientes incluses) n'ont pas montré de différence significative entre les groupes Fémara et placebo sur le taux de cholestérol total et sur les différentes fractions lipidiques.

Dans la sous-étude de qualité de vie, des différences faibles (écart type < 0,2) mais statistiquement significatives ont été observées dans les mesures du fonctionnement physique, des douleurs corporelles, de la vitalité, des items sexuels et vasomoteurs. Lorsque l'analyse a été limitée aux femmes ayant reçu Fémara ou un placebo/aucun traitement pendant au moins 3 ans, il n'y a pas eu de différences significatives entre les traitements en ce qui concerne le score global aux composantes physiques ou le score global aux composantes mentales, ou le score à chacun des domaines de l'échelle SF-36. Si l'on prend en compte toutes les femmes de la sous-étude et que l'on examine les symptômes individuels de l'échelle MENQOL, il y a significativement plus de femmes ayant reçu Fémara que de femmes ayant reçu le placebo qui ont été gênées (généralement au cours de la première année de traitement) par les symptômes associés à la privation estrogénique - bouffées de chaleur et sécheresse vaginale. Le symptôme ayant le plus gêné les patientes dans les deux groupes de traitement (mais significativement plus souvent dans le groupe Fémara que dans le groupe placebo) a été les douleurs musculaires.

Traitement de première intention :

Un essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé le létrozole (Fémara) 2,5 mg et le tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé. Chez 907 patientes, le létrozole est supérieur au tamoxifène en termes de durée de survie sans progression (critère principal), de réponse objective, de temps jusqu'à échec du traitement et de bénéfice clinique.

Les résultats obtenus sont décrits dans le tableau 7.

Tableau 7 : Résultats du suivi médian de 32 mois

Variable	Statistique	Létrozole n = 453	Tamoxifène n = 454
Durée de survie sans progression	Médiane	9,4 mois	6,0 mois
	(95 % IC pour la médiane)	(8,9-11,6 mois)	(5,4-6,3 mois)
	Hazard ratio	0,78
	(95 % IC pour hazard ratio)	(0,62-0,83)
	P	< 0,0001
Réponse objective (RC + RP)	(RC + RP)	145 (32 %)	95 (21 %)
	(95 % IC pour le taux)	(28-36 %)	(17-25 %)
	Odds ratio	1,78
	(95 % IC pour odds ratio)	(1,32-2,40)
	P	0,0002

La durée de survie sans progression et le taux de réponse étaient significativement plus élevés pour létrozole quelle que soit l'administration préalable ou non d'une hormonothérapie adjuvante par anti-estrogène. La durée de survie sans progression était significativement plus longue pour létrozole quel que soit le site de la maladie. La durée de survie médiane sans progression a été de : Fémara 12,1 mois ; tamoxifène 6,4 mois, chez les patientes ayant une atteinte des tissus mous uniquement et : médiane de 8,3 mois pour Fémara ; 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patientes ayant des métastases viscérales.

Dans le protocole de l'étude, il était prévu de proposer aux patientes en progression soit de passer en cross-over (changer de traitement pour recevoir l'autre hormonothérapie), soit de sortir de l'étude. Environ 50 % des patientes ayant participé au cross-over ont reçu 36 mois de traitement. Le temps médian du cross-over était de 17 mois pour les patientes traitées par le létrozole suivi du tamoxifène et de 13 mois pour les patientes traitées par du tamoxifène suivi de létrozole.

Le traitement de première ligne chez les patientes ayant un cancer du sein à un stade avancé par le létrozole a permis d'obtenir une survie globale médiane de 34 mois comparée à 30 mois avec le tamoxifène (logrank test p = 0,53, non significatif). L'absence d'un avantage du létrozole sur la survie pourrait s'expliquer par le design de l'étude qui proposait un cross-over.

Traitement de seconde intention :

Deux essais cliniques contrôlés ont été réalisés comparant deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à l'acétate de mégestrol et à l'aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant un cancer du sein avancé antérieurement traité par antiestrogènes.

La durée de survie sans progression n'était pas statistiquement différente entre le létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol (p = 0,07). Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2,5 mg comparé à l'acétate de mégestrol en termes de taux de réponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, p = 0,04) et en termes de temps jusqu'à échec du traitement (p = 0,04). La survie globale n'est pas significativement différente entre les deux bras (p = 0,2).

Dans la seconde étude, la différence de taux de réponse entre le létrozole 2,5 mg et l'aminoglutéthimide n'est pas statistiquement significative (p = 0,06). Le létrozole 2,5 mg était statistiquement supérieur à l'aminoglutéthimide en termes de survie sans progression (p = 0,008), de survie jusqu'à échec du traitement (p = 0,003) et de survie globale (p = 0,002).

PP	PHARMACOCINÉTIQUE (début page)

Absorption :

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif (biodisponibilité moyenne absolue : 99,9 %). L'ingestion d'aliments diminue légèrement la vitesse d'absorption (Tmax médian : 1 heure à jeun versus 2 heures en postprandial ; et Cmax moyenne : 129 nmol/l ± 20,3 à jeun versus 98,7 nmol/l ± 18,6 en postprandial) mais ne modifie pas le degré d'absorption (AUC). Cet effet mineur sur la vitesse d'absorption étant considéré comme non pertinent sur le plan clinique, le létrozole peut donc être pris sans tenir compte de l'heure des repas.

Distribution :

La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques est de 60 % environ et concerne principalement l'albumine (55 %). La concentration du létrozole au niveau des hématies représente 80 % environ de la concentration plasmatique. Après administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué, environ 82 % de la radioactivité plasmatique correspondent au produit inchangé. L'exposition systémique aux métabolites est donc faible. La distribution tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1,87 l/kg ± 0,47.

Métabolisme et élimination :

La clairance métabolique en un métabolite carbinol dépourvu d'action pharmacologique est la principale voie d'élimination du létrozole (Cl_m = 2,1 l/h), mais elle est relativement lente comparée au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avérées capables de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites mineurs non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directe, ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination globale du létrozole. Dans les 2 semaines qui ont suivi l'administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué à des volontaires ménopausées saines, 88,2 % ± 7,6 de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3,8 % ± 0,9 dans les fèces. Au moins 75 % de la radioactivité retrouvée dans les urines sur 216 heures (84,7 % ± 7,8 de la dose) ont été attribués au glucuroconjugué du métabolite carbinol, environ 9  % à deux métabolites non identifiés et 6 % au létrozole inchangé.

La demi-vie d'élimination terminale apparente au niveau du plasma est d'environ 2 jours. Après une administration quotidienne de 2,5 mg, les taux d'équilibre sont atteints en 2 à 6 semaines. A l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques sont environ 7 fois supérieures aux concentrations mesurées après une dose unique de 2,5 mg, et sont environ 1,5 à 2 fois supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre estimées à partir des concentrations mesurées après une dose unique, ce qui indique une légère non-linéarité de la pharmacocinétique du létrozole en cas d'administration quotidienne à la dose de 2,5 mg. Les taux d'équilibre étant constants dans le temps, on peut conclure à l'absence d'accumulation continue du létrozole.

L'âge n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.

Groupes particuliers de patientes :

Lors d'une étude menée auprès de 19 volontaires présentant divers degrés de fonction rénale (clairance de la créatinine des 24 heures allant de 9 à 116 ml/min), aucun effet n'a été retrouvé sur la pharmacocinétique du létrozole après l'administration d'une dose unique de 2,5 mg.

Lors d'une étude analogue conduite chez des sujets présentant des degrés variés de fonction hépatique, les valeurs moyennes de l'AUC des volontaires souffrant d'insuffisance hépatocellulaire modérée (Child-Pugh score B) ont été de 37 % supérieures à celles des sujets normaux, mais sont restées dans les limites des valeurs observées chez les sujets à fonction hépatique normale. Dans une étude comparant la pharmacocinétique du létrozole après une administration orale unique chez 8 sujets masculins atteints d'une cirrhose du foie sévère avec insuffisance hépatocellulaire sévère (Child-Pugh score C), à des volontaires sains (N = 8), l'AUC et la demi-vie augmentent respectivement de 95 % et 187  %. Ainsi Fémara devra être administré avec précaution et après évaluation du rapport bénéfice/risque chez de telles patientes.

PP	SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page)

De nombreuses études de sécurité précliniques ont été menées chez les espèces animales habituelles, sans mettre en évidence d'intolérance locale, de toxicité générale ou vis-à-vis d'organes cible.
Le létrozole a présenté un faible degré de toxicité aiguë chez les rongeurs exposés à des doses atteignant 2000 mg/kg. Chez le chien, le létrozole a provoqué des signes de toxicité modérée à la dose de 100 mg/kg.
Lors d'études de toxicité par administration réitérée menées chez le rat et le chien sur des périodes allant jusqu'à 12 mois, les principaux résultats observés ont pu être attribués à l'action pharmacologique du produit. La dose dénuée d'effet indésirable a été de 0,3 mg/kg pour les deux espèces.
Des effets pharmacologiques du létrozole ont été observés au niveau squelettique, neuroendocrinien et de l'appareil reproducteur au cours d'une étude chez le rat juvénile. La croissance et la maturation osseuses étaient diminuées à la plus faible dose (0,003 mg/kg/jour) chez les mâles et augmentées pour cette même dose chez les femelles. La densité minérale osseuse (DMO) n'était pas modifiée chez les mâles, cependant des diminutions réversibles ont été observées chez les femelles. Dans la même étude, une diminution de la fertilité à toutes les doses était accompagnée d'une hypertrophie de l'hypophyse, de modifications testiculaires incluant une dégénérescence de l'épithélium des tubes séminifères et d'une atrophie de l'appareil reproducteur femelle. Tous les effets observés liés au létrozole se sont avérés partiellement réversibles, à l'exception de ceux sur la masse osseuse chez les femelles et les modifications morphologiques testiculaires.
Les études in vitro et in vivo du potentiel mutagène du létrozole n'ont mis en évidence aucune génotoxicité.
Lors d'une étude de 104 semaines chez le rat, aucune tumeur imputable au traitement n'a été observée chez les rats mâles. Chez les rats femelles, une moindre incidence de tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observée avec toutes les doses de létrozole.
L'administration orale du létrozole à des rates gestantes a provoqué une légère augmentation de l'incidence des malformations foetales chez ces animaux traités. Cependant, il n'a pas pu être démontré que cela était une conséquence des propriétés pharmacologiques (inhibiteur de la synthèse des estrogènes) ou d'un effet propre du létrozole (cf recommandations dans les rubriques Contre-indications, Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Les observations précliniques se sont limitées à celles prévisibles, liées à l'effet pharmacologique du produit, et constituent le seul problème de tolérance extrapolable à l'homme.

DP	MODALITÉS DE CONSERVATION (début page)

Durée de conservation :

5 ans.

A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, à l'abri de l'humidité et à une température ne dépassant pas + 30 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)

LISTE I

AMM	3400934147425 (1997, RCP rév 17.04.2012).

Mis sur le marché en 1997.

Prix :	116,84 euros (30 comprimés).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Novartis Pharma SAS
2-4, rue Lionel-Terray. 92500 Rueil-Malmaison
Tél : 01 55 47 60 00
Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00

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