INEXIUM® injectable : ésoméprazole

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)

Poudre pour solution injectable IV ou pour perfusion à 40 mg (blanche à pratiquement blanche) :  Flacons de 5 ml, boîte de 10.

COMPOSITION (début page)

	p flacon
Ésoméprazole (DCI) sodique exprimé en ésoméprazole	40 mg

Excipients : édétate disodique dihydraté, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).
Un flacon contient moins de 1 mmol de sodium.

DC	INDICATIONS (début page)

Inexium, solution injectable ou pour perfusion, est indiqué comme :

Adulte :

Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n'est pas possible, par exemple dans :

• le reflux gastro-oesophagien (RGO) chez les patients ayant une oesophagite et/ou des symptômes sévères de reflux ;
• la cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS ;
• la prévention des ulcères gastroduodénaux associés à la prise d'AINS, chez les patients à risque.

Prévention de la récidive hémorragique après endoscopie thérapeutique pour un ulcère hémorragique gastrique ou duodénal.

Enfant et adolescent âgés de 1 à 18 ans :

Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n'est pas possible, par exemple dans :

• le reflux gastro-oesophagien (RGO) chez les patients ayant une oesophagite érosive par reflux et/ou des symptômes sévères de reflux.

DC	POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)

Posologie : 

Adulte :

Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n'est pas possible :

Les patients ne pouvant pas prendre le médicament par voie orale peuvent être traités par voie parentérale, à la posologie de 20 à 40 mg une fois par jour.

Chez les patients ayant une oesophagite par reflux gastro-oesophagien, la dose recommandée est de 40 mg une fois par jour. Chez les patients traités pour un reflux gastro-oesophagien symptomatique, la dose recommandée est de 20 mg une fois par jour.

Pour la cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS : 20 mg une fois par jour.

Pour la prévention des ulcères gastroduodénaux associés à la prise d'AINS chez les patients à risque : 20 mg une fois par jour.

Habituellement, la durée du traitement par voie intraveineuse est courte et le relais par la voie orale doit être fait dès que possible.

Prévention de la récidive hémorragique d'un ulcère gastrique ou duodénal :

Après endoscopie thérapeutique pour un ulcère hémorragique gastrique ou duodénal, une dose de 80 mg doit être administrée, sous forme d'un bolus en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes, suivie par une perfusion intraveineuse continue de 8 mg/h pendant 3 jours (72 heures).

Le traitement parentéral doit être suivi par un traitement antisécrétoire par voie orale.

Insuffisant rénal :

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.

En raison de l'expérience limitée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, l'utilisation d'Inexium devra être prudente chez ces patients (cf Pharmacocinétique).

Insuffisant hépatique :

• RGO : aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, il convient de ne pas dépasser la dose maximale de 20 mg d'Inexium (cf Pharmacocinétique).
• Ulcère hémorragique : aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. Pour les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, après un bolus initial de 80 mg d'Inexium pour perfusion, une dose de 4 mg/h en perfusion intraveineuse continue administrée pendant 71,5 heures peut être suffisante (cf Pharmacocinétique).

Sujet âgé :

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Population pédiatrique :

Enfant et adolescent âgés de 1 à 18 ans :

Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n'est pas possible :

Les patients qui ne peuvent pas prendre de médicament par voie orale peuvent être traités par voie parentérale une fois par jour, pour une partie de la durée totale du traitement pour le RGO (voir les doses dans le tableau ci-dessous).

Généralement, la durée du traitement intraveineux doit être courte et le relais par traitement oral doit être réalisé dès que possible.

Doses d'ésoméprazole recommandées pour la voie intraveineuse :

Âge	Traitement de l'oesophagite érosive par reflux	Traitement des symptômes de reflux (RGO)
1-11 ans	- Poids < 20 kg : 10 mg une fois par jour - Poids >= 20 kg : 10 mg ou 20 mg une fois par jour	10 mg une fois par jour
12-18 ans	40 mg une fois par jour	20 mg une fois par jour

Mode d'administration : 
Pour la préparation de la solution reconstituée, cf Modalités de manipulation et d'élimination.

Adulte :

Injection :

• Dose de 40 mg : 5 ml de la solution reconstituée (8 mg/ml) doivent être administrés en injection intraveineuse pendant au moins 3 minutes.
• Dose de 20 mg : 2,5 ml ou la moitié de la solution reconstituée (8 mg/ml) doivent être administrés en injection intraveineuse pendant au moins 3 minutes. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Perfusion :

• Dose de 40 mg : la solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse pendant 10 à 30 minutes.
• Dose de 20 mg : la moitié de la solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse pendant 10 à 30 minutes. Toute solution non utilisée doit être jetée.
• Dose de 80 mg en bolus : la solution reconstituée doit être administrée sous forme d'une perfusion intraveineuse continue pendant 30 minutes.
• Dose de 8 mg/h : la solution reconstituée doit être administrée sous forme d'une perfusion intraveineuse continue pendant une durée de 71,5 heures (débit calculé de perfusion de 8 mg/h,cf Modalités de conservation : pour la durée de conservation de la solution reconstituée).

Population pédiatrique :

Injection :

• Dose de 40 mg : 5 ml de la solution reconstituée (8 mg/ml) doivent être administrés sous forme d'injection intraveineuse pendant au moins 3 minutes.
• Dose de 20 mg : 2,5 ml ou la moitié de la solution reconstituée (8 mg/ml) doivent être administrés sous forme d'injection intraveineuse pendant au moins 3 minutes. Toute solution non utilisée doit être jetée.
• Dose de 10 mg : 1,25 ml de la solution reconstituée (8 mg/ml) doit être administré sous forme d'injection intraveineuse pendant au moins 3 minutes. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Perfusion :

• Dose de 40 mg : la solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse pendant 10 à 30 minutes.
• Dose de 20 mg : la moitié de la solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse pendant 10 à 30 minutes. Toute solution non utilisée doit être jetée.
• Dose de 10 mg : un quart de la solution reconstituée doit être administré en perfusion intraveineuse pendant 10 à 30 minutes. Toute solution non utilisée doit être jetée.

DC	CONTRE-INDICATIONS (début page)

• Hypersensibilité connue à l'ésoméprazole, aux dérivés benzimidazolés ou à l'un des composants.
• L'ésoméprazole, comme les autres inhibiteurs de la pompe à protons, ne doit pas être administré avec l'atazanavir (cf Interactions).
• L'ésoméprazole ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec le nelfinavir (cf Interactions).

DC	MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)

En présence de l'un des symptômes d'alarme suivants (tels que perte de poids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie, hématémèse ou méléna), ou en cas de suspicion ou de présence d'un ulcère gastrique, l'éventualité d'une lésion maligne doit être exclue car Inexium peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.
Le traitement par IPP pourrait légèrement augmenter le risque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter (cf Pharmacodynamie).
L'association de l'ésoméprazole avec l'atazanavir n'est pas recommandée (cf Interactions). Si l'association de l'atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée associée à une augmentation de la dose d'atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; une dose maximale de 20 mg d'ésoméprazole ne doit pas être dépassée.
L'ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la fin d'un traitement avec l'ésoméprazole, le risque d'interactions avec les médicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interaction entre le clopidogrel et l'oméprazole a été observée (cf Interactions). La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution, l'utilisation concomitante d'ésoméprazole et de clopidogrel doit être déconseillée.

Interférence avec les tests de laboratoire :

Une augmentation du niveau de la chromogranine A (CgA) peut interférer lors des tests réalisés pour des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement avec l'ésoméprazole doit être momentanément arrêté pendant au moins cinq jours avant les mesures de la CgA.

DC	INTERACTIONS (début page)

Interactions médicamenteuses : 
Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes.

Effets de l'ésoméprazole sur la pharmacocinétique des autres médicaments : 

Médicaments dont l'absorption est dépendante du pH :

La diminution de l'acidité intragastrique au cours du traitement avec l'ésoméprazole peut diminuer ou augmenter l'absorption de médicaments si le mécanisme d'absorption est influencé par l'acidité gastrique.

Comme lors de l'administration concomitante avec d'autres antisécrétoires gastriques ou avec des antiacides, l'absorption du kétoconazole et de l'itraconazole peut être diminuée, et l'absorption de la digoxine peut augmenter pendant le traitement avec l'ésoméprazole. Un traitement concomitant avec de l'oméprazole (20 mg par jour) et de la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilité de la digoxine de 10 % (jusqu'à 30 % chez deux des dix sujets). La toxicité de la digoxine a été rarement rapportée. Cependant une attention particulière doit être portée lorsque l'ésoméprazole est donné à fortes doses chez des patients âgés. La surveillance thérapeutique de la digoxine doit donc être renforcée.

Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéases ont été rapportées. L'importance clinique et le mécanisme de ces interactions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastrique observée lors d'un traitement par oméprazole peut modifier l'absorption des inhibiteurs de protéases.

Il existe d'autres mécanismes d'interactions qui se font via l'inhibition du CYP2C19. Pour l'atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentrations plasmatiques a été rapportée lorsqu'ils sont associés à l'oméprazole ; l'administration concomitante d'oméprazole et de ces médicaments n'est donc pas recommandée. L'oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré en association avec l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez des volontaires sains, a entraîné une diminution substantielle des concentrations plasmatiques d'atazanavir (approximativement une diminution de 75 % de l'ASC, Cmax et Cmin). L'augmentation de la posologie de l'atazanavir à 400 mg n'a pas compensé l'effet de l'oméprazole sur les concentrations plasmatiques de l'atazanavir.

L'association d'oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l'atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminué approximativement de 30 % l'exposition à l'atazanavir en comparaison à l'exposition observée avec l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour administré seul. L'association d'oméprazole (40 mg une fois par jour), a diminué de 36-39 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinavir et de 75-92 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de son métabolite pharmacologiquement actif M8.

Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de la concentration plasmatique (80-100 %) a été rapportée en association avec l'oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l'oméprazole 20 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition au darunavir (associé au ritonavir), ni celle à l'amprénavir (associé au ritonavir).

Un traitement avec l'ésoméprazole 20 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition à l'amprénavir (associé ou non au ritonavir). Un traitement avec l'oméprazole 40 mg n'a pas modifié l'exposition au lopinavir (associé au ritonavir).

Du fait de la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques de l'oméprazole et de l'ésoméprazole, une administration concomitante d'ésoméprazole et d'atazanavir n'est pas recommandée, et une administration concomitante d'ésoméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19 :

L'ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principale enzyme de métabolisation de l'ésoméprazole. De ce fait, lors d'une administration concomitante avec des médicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram, l'imipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc., les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction des doses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièrement pris en compte lorsque l'ésoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande.

Une administration concomitante de 30 mg d'ésoméprazole par voie orale et de diazépam entraîne une diminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par le CYP2C19.

L'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole par voie orale et de phénytoïne conduit à une augmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les patients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en oeuvre ou à l'arrêt du traitement avec l'ésoméprazole. L'oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat du CYP2C19), avec une Cmax et une ASC_tau augmentées respectivement de 15 et 41 %.

Un essai clinique a montré que lors de l'administration orale de 40 mg d'ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps de coagulation restent dans les valeurs normales. Cependant, depuis la mise sur le marché, quelques cas d'élévation de I'INR cliniquement significatifs ont été rapportés lors d'un traitement concomitant. Une surveillance est recommandée à l'initiation et à la fin du traitement concomitant de l'ésoméprazole avec la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques.

Chez les volontaires sains, l'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole et du cisapride conduit à une augmentation de 32 % de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de 31 % de la demi-vie d'élimination (T½) sans augmentation significative du pic plasmatique du cisapride. La légère prolongation de l'espace QTc observée après administration du cisapride seul n'est pas majorée lors de l'administration concomitante du cisapride avec l'ésoméprazole.

L'ésoméprazole n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'amoxicilline ou de la quinidine.

Aucune étude d'interaction in vivo n'a été réalisée avec des fortes doses d'Inexium intraveineux à la posologie de 80 mg, puis de 8 mg/h. L'effet de l'ésoméprazole sur les médicaments métabolisés par le CYP2C19 peut être plus prononcé durant ce traitement et les patients doivent être surveillés attentivement pour les effets indésirables pendant la période de trois jours de traitement intraveineux.

Dans une étude clinique en cross-over, le clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie de 75 mg par jour) a été administré seul ou en association avec l'oméprazole (80 mg en prise simultanée avec le clopidogrel) pendant 5 jours. Lors de l'administration concomitante de clopidogrel et d'oméprazole, l'exposition au métabolite actif du clopidogrel a diminué de 46 % à J1 et de 42 % à J5. Lors de l'administration concomitante de clopidogrel et d'oméprazole, l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire a diminué de 47 % à J1 et de 30 % à J5. Une autre étude a montré que la prise de clopidogrel et d'oméprazole à différents moments n'a pas évité cette interaction qui est probablement liée à l'effet inhibiteur de l'oméprazole sur le CYP2C19. Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK)/pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d'événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques.

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'ésoméprazole : 

L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4.
L'administration concomitante d'ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) conduit à un doublement de l'aire sous la courbe (ASC) de l'ésoméprazole.
L'administration concomitante d'ésoméprazole et d'un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4 peut entraîner une augmentation de plus du double du Cmax et de l'ASC de l'ésoméprazole.
Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4 a entraîné une augmentation de l'ASC_tau de l'oméprazole de 280 %.
Un ajustement systématique de la dose d'ésoméprazole n'est pas nécessaire dans l'une ou l'autre de ces situations.
Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, et si un traitement au long cours est indiqué.
Des médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux (comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent conduire à une diminution des taux sériques d'ésoméprazole par augmentation du métabolisme de l'ésoméprazole.

DC	FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page)

Grossesse : 
Il existe des données cliniques limitées avec l'ésoméprazole au cours de la grossesse.
Les études chez l'animal avec l'ésoméprazole n'ont révélé aucun effet direct ou indirect malformatif ou foetotoxique. Les études chez l'animal avec le mélange racémique n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects quant à la grossesse, l'accouchement ou le développement postnatal. Inexium doit être prescrit avec précaution au cours de la grossesse.

Allaitement : 
L'excrétion dans le lait maternel de l'ésoméprazole n'est pas connue. Il n'y a pas d'étude chez la femme allaitante. En conséquence, Inexium ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.

DC	CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)

Il est peu probable qu'Inexium ait des effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

DC	EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au cours des essais cliniques de l'ésoméprazole administré par voie orale ou intraveineuse et depuis sa mise sur le marché lors de l'administration par voie orale. Aucun des effets n'a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classés par fréquence : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000), très rare < 1/10 000), inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique :

• Rare : leucopénie, thrombocytopénie.
• Très rare : agranulocytose, pancytopénie.

Affections du système immunitaire :

• Rare : Réactions d'hypersensibilité telles que fièvre, angio-oedème, réaction/choc anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

• Peu fréquent : oedème périphérique.
• Rare : hyponatrémie.
• Très rare : hypomagnésémie.

Affections psychiatriques :

• Peu fréquent : insomnie.
• Rare : agitation, confusion, dépression.
• Très rare : agressivité, hallucinations.

Affections du système nerveux :

• Fréquent : céphalées.
• Peu fréquent : étourdissements, paresthésie, somnolence.
• Rare : troubles du goût.

Affections oculaires :

• Peu fréquent : vision trouble.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

• Peu fréquent : vertiges.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

• Rare : bronchospasme.

Affections gastro-intestinales :

• Fréquent : douleurs abdominales, constipation, diarrhée, flatulence, nausées /vomissements.
• Peu fréquent : sécheresse buccale.
• Rare : stomatite et candidose gastro-intestinale.

Affections hépatobiliaires :

• Peu fréquent : augmentation des enzymes hépatiques.
• Rare : hépatite avec ou sans ictère.
• Très rare : insuffisance hépatique, encéphalopathie chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère préexistante.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

• Fréquent : réactions au site d'administration^*.
• Peu fréquent : dermatite, prurit, rash, urticaire.
• Rare : alopécie, photosensibilisation.
• Très rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

• Rare : arthralgies, myalgies.
• Très rare : faiblesses musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires :

• Très rare : néphrite interstitielle.

Affections des fonctions reproductives et du sein :

• Très rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

• Rare : malaise, augmentation de la sudation.

^* Les réactions au site d'administration ont principalement été observées dans une étude avec une exposition à de fortes doses pendant 3 jours (72 heures) : cf Sécurité préclinique.Des cas d'atteintes visuelles irréversibles pouvant aller jusqu'à la cécité ont été décrits chez un nombre isolé de patients présentant une altération sévère de leur état général et ayant reçu de l'oméprazole (le racémique) par voie intraveineuse, essentiellement à fortes doses, sans qu'un lien de causalité n'ait été établi.

Population pédiatrique :

Une étude multinationale en ouvert, randomisée, a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de doses intraveineuses répétées d'ésoméprazole une fois par jour pendant 4 jours chez les patients pédiatriques âgés de 0 à 18 ans (cf Pharmacocinétique). Un total de 57 patients (8 enfants âgés de 1 à 5 ans) ont été inclus pour l'évaluation de la tolérance. Les résultats de tolérance sont en accord avec le profil de tolérance connu de l'ésoméprazole et aucun nouveau signal de tolérance n'a été identifié.

DC	SURDOSAGE (début page)

A ce jour, l'expérience relative à un surdosage volontaire est très limitée. Les symptômes décrits lors d'une prise d'une dose 280 mg par voie orale sont des symptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Des doses orales uniques de 80 mg par jour et des doses de 308 mg d'ésoméprazole sur 24 heures par voie intraveineuse ont été bien tolérées. Il n'existe pas d'antidote spécifique connu. L'ésoméprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques et donc n'est pas aisément dialysable. En cas de surdosage le traitement sera symptomatique et des mesures générales de support devront être utilisées.

PP	PHARMACODYNAMIE (début page)

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteur de la pompe à protons (code ATC : A02BC05).
L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole et diminue la sécrétion gastrique acide par un mécanisme d'action spécifiquement ciblé. C'est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellule pariétale. Les deux isomères R et S de l'oméprazole ont une activité pharmacodynamique similaire.

Site et mécanisme d'action :

L'ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en forme active dans l'environnement acide des canalicules sécrétoires des cellules pariétales, où il inhibe l'enzyme H⁺K⁺-ATPase (la pompe à protons), la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.

Activité antisécrétoire :

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant en moyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un reflux gastro-oesophagien (RGO) symptomatique. Les effets sont similaires, que l'ésoméprazole soit administré par voie orale ou par voie intraveineuse.

En utilisant l'aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, une relation entre l'inhibition de la sécrétion gastrique acide et l'aire sous la courbe (ASC) a été démontrée après administration par voie orale d'ésoméprazole.

Chez le volontaire sain, durant l'administration intraveineuse d'un bolus de 80 mg d'ésoméprazole pendant 30 minutes suivi d'une perfusion intraveineuse continue de 8 mg/h pendant 23,5 heures, un pH intragastrique supérieur à 4 et un pH intragastrique supérieur à 6 ont été maintenus en moyenne pendant respectivement 21 heures et 11-13 heures sur 24 heures.

Effets thérapeutiques de l'action antisécrétoire :

La cicatrisation de l'oesophagite par reflux gastro-oesophagien avec l'ésoméprazole 40 mg est obtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines et chez 93 % des patients après 8 semaines de traitement.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, des patients avec une hémorragie ulcéreuse gastroduodénale confirmée par endoscopie (Forrest Ia, Ib, IIa ou IIb, pour respectivement 9 %, 43 %, 38 % et 10 % des patients) ont été randomisés pour recevoir Inexium solution pour perfusion (n = 375) ou un placebo (n = 389). Après hémostase endoscopique, les patients recevaient soit 80 mg d'ésoméprazole en perfusion intraveineuse de 30 minutes suivi par une perfusion continue de 8 mg/h pendant 72 heures, soit un placebo. Après la période initiale de 72 heures, tous les patients recevaient Inexium 40 mg per os en ouvert pendant 27 jours pour réduire la sécrétion acide. La survenue d'une récidive hémorragique dans les 3 jours était de 5,9 % dans le groupe traité par Inexium, comparé à 10,3 % dans le groupe placebo. Après 30 jours de traitement, la survenue d'une récidive hémorragique dans le groupe traité par Inexium était de 7,7 % versus 13,6 % dans le groupe placebo.

Autres effets de l'action antisécrétoire :

Au cours du traitement par les antisécrétoires, la concentration de gastrine dans le sérum augmente en réponse à la réduction de la sécrétion gastrique acide. La chromogranine A (CgA) augmente également à cause de la diminution de l'acidité gastrique.

Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avec l'augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observée chez certains patients traités au long cours avec l'ésoméprazole administré par voie orale.

Lors d'un traitement oral au long cours avec des antisécrétoires, des kystes glandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquence légèrement augmentée. Ces modifications, qui sont une conséquence physiologique d'une inhibition prononcée de la sécrétion acide, sont bénignes et apparaissent réversibles.

La diminution de la sécrétion acide gastrique quelle qu'en soit la cause notamment celle induite par les IPP augmente la quantité de bactéries gastriques normalement présentes dans le tube digestif. Le traitement par IPP pourrait légèrement augmenter le risque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels que salmonella et campylobacter.

Population pédiatrique :

Dans une étude contrôlée versus placebo (98 patients âgés de 1 à 11 mois), l'efficacité et la tolérance ont été évaluées chez des patients ayant des signes et des symptômes de RGO. L'ésoméprazole 1 mg/kg une fois par jour a été administré par voie orale pendant 2 semaines (phase ouverte) et 80 patients ont été inclus pour une durée de 4 semaines supplémentaires (double aveugle, phase d'arrêt de traitement). Il n'y a pas eu de différence significative entre l'ésoméprazole et le placebo pour le critère principal (délai jusqu'à l'arrêt du traitement pour une aggravation des symptômes).

Dans une étude contrôlée versus placebo (52 patients âgés de moins de 1 mois), l'efficacité et la tolérance ont été évaluées chez des patients ayant des symptômes de RGO. L'ésoméprazole 0,5 mg/kg une fois par jour a été administré par voie orale pendant un minimum de 10 jours. Il n'y a pas eu de différence significative entre l'ésoméprazole et le placebo pour le critère principal (modification du nombre d'épisodes de symptômes de RGO par rapport à l'état de base).

Les résultats des études pédiatriques montrent également que l'ésoméprazole à la posologie de 0,5 mg/kg et de 1 mg/kg chez respectivement les nourrissons âgés de moins de 1 mois et entre 1 et 11 mois réduit le pourcentage moyen du temps passé avec un pH intra-oesophagien < 4.

Le profil de tolérance apparaît similaire à celui observé chez les adultes.

PP	PHARMACOCINÉTIQUE (début page)

Distribution :

Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre chez le sujet sain est d'environ 0,22 l/kg. La liaison de l'ésoméprazole aux protéines plasmatiques est de 97 %.

Métabolisme et élimination :

L'ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). La majeure partie de son métabolisme est dépendante de l'enzyme polymorphe CYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl de l'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'une autre isoenzyme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole, principal métabolite plasmatique.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinétique chez les individus ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel ou qui sont dits « métaboliseurs rapides ».

La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une dose unique et d'environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatique d'élimination est d'environ 1,3 heure après administrations répétées d'une prise par jour. L'exposition totale (ASC) augmente avec des administrations répétées d'ésoméprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en une relation dose-aire sous la courbe (ASC) non linéaire après administrations répétées. Cet effet temps-dépendant et dose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance systémique probablement causée par inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'ésoméprazole et/ou son métabolite sulfone.

L'ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deux administrations sans tendance à l'accumulation lors d'une prise par jour.

Après administrations répétées de doses de 40 mg par voie intraveineuse, le pic moyen de concentration plasmatique est d'environ 13,6 µmol/l. Le pic moyen de concentration plasmatique après administration de doses identiques par voie orale est d'environ 4,6 µmol/l. Une augmentation moindre (d'environ 30 %) de l'exposition totale peut être observée après une administration par voie intraveineuse en comparaison à une administration par voie orale.

Après une administration intraveineuse d'ésoméprazole (40 mg, 80 mg ou 120 mg) sous forme d'une perfusion de 30 minutes suivie d'une perfusion continue (4 mg/h ou 8 mg/h) pendant 23,5 heures, il existe une augmentation de l'exposition totale proportionnelle à la dose administrée.

Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur la sécrétion gastrique acide. Environ 80 % d'une dose d'ésoméprazole administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans les urines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la molécule mère est retrouvé dans les urines.

Populations spécifiques :

Environ 2,9 % ± 1,5 de la population sont déficients en enzyme CYP2C19 fonctionnel et sont appelés « métaboliseurs lents ». Chez ces individus, le métabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé principalement par le CYP3A4. Après administrations répétées d'une prise orale de 40 mg d'ésoméprazole par jour, l'exposition totale moyenne est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel (métaboliseurs rapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d'environ 60 %.

Des différences similaires ont été observées lors d'administration intraveineuse d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie de l'ésoméprazole.

Le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifié chez le sujet âgé (71-80 ans).

Après administration orale d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, l'exposition totale moyenne est d'environ 30 % supérieure chez la femme comparativement à l'homme. Aucune différence entre les sexes n'a été observée après administrations répétées quotidiennes d'ésoméprazole. Des différences similaires ont été observées lors d'administration intraveineuse d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie de l'ésoméprazole.

Le métabolisme de l'ésoméprazole des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisation est diminué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, résultant en un doublement de l'exposition totale de l'ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mg ne doit pas être dépassée chez les patients atteints de RGO ayant une insuffisance hépatique sévère.

Pour les patients avec un ulcère hémorragique ayant une insuffisance hépatique sévère, après un bolus initial de 80 mg, une dose maximale de 4 mg/h en perfusion intraveineuse continue administrée pendant 71,5 heures peut être suffisante.

L'ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas de tendance à l'accumulation avec une seule prise par jour.

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonction rénale altérée.

Comme le rein est responsable de l'élimination des métabolites de l'ésoméprazole mais pas de l'élimination de la molécule mère, le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas modifié chez les patients avec insuffisance rénale.

Population pédiatrique :

Dans une étude multinationale randomisée en ouvert de doses répétées, l'ésoméprazole a été administré en injection de 3 minutes, une fois par jour pendant 4 jours. Cette étude a inclus un total de 59 patients pédiatriques âgés de 0 à 18 ans, parmi lesquels 50 patients (7 enfants âgés de 1 à 5 ans) ont terminé l'étude afin d'évaluer la pharmacocinétique de l'ésoméprazole.

Le tableau ci-dessous décrit l'exposition systémique à l'ésoméprazole après une administration intraveineuse de 3 minutes chez les patients pédiatriques et chez les sujets adultes sains.

Les valeurs de ce tableau sont les moyennes géométriques (valeurs extrêmes).

La dose de 20 mg pour un adulte a été administrée sous forme de perfusion de 30 minutes.

La C_{ss, max} a été mesurée 5 minutes après administration dans tous les groupes pédiatriques et 7 minutes après administration chez les adultes à la dose de 40 mg et après l'arrêt de la perfusion chez les adultes à la dose de 20 mg.

Âge	Dose	AUC (µmol**h/l)	Css, max (µmol/l)
0-1 mois**	0,5 mg/kg (n=6)	7,5 (4,5-20,5)	3,7 (2,7-5,8)
1-11 mois**	1,0 mg/kg (n=6)	10,5 (4,5-22,2)	8,7 (4,5-14,0)
1-5 ans	10 mg (n=7)	7,9 (2,9-16,6)	9,4 (4,4-17,2)
6-11 ans	10 mg (n=8)	6,9 (3,5-10,9)	5,6 (3,1-13,2)
	20 mg (n=8) 20 mg (n=6)***	14,4 (7,2-42,3) 10,1 (7,2-13,7)	8,8 (3,4-29,4) 8,1(3,4-29,4)
12-17 ans	20 mg (n=6)	8,1 (4,7-15,9)	7,1 (4,8-9,0)
	40 mg (n=8)	17,6 (13,1-19,8)	10,5 (7,8-14,2)
Adulte	20 mg (n=22)	5,1 (1,5-11,8)	3,9 (1,5-6,7)
	40 mg (n=41)	12,6 (4,8-21,7)	8,5 (5,4-17,9)

^**  Un patient dans le groupe d'âge de 0 à 1 mois était défini comme un patient avec un âge corrigé >= 32 semaines complètes et < 44 semaines complètes, où l'âge corrigé était la somme de l'âge gestationnel et de l'âge après la naissance et était exprimé en semaines complètes. Un patient dans le groupe d'âge de 1 à 11 mois avait un âge corrigé >= 44 semaines complètes.

^***  Deux patients ont été exclus : un probable métaboliseur lent du CYP2C19 et un patient ayant pris un traitement concomitant avec un inhibiteur du CYP3A4.

Les modèles prédictifs indiquent que la C_{ss, max} après administration intraveineuse d'ésoméprazole en perfusions de 10 minutes, 20 minutes et 30 minutes sera réduite en moyenne d'environ 37 % à 49 %, 54 % à 66 % et 61 % à 72 %, respectivement, dans toutes les tranches d'âges et groupes de dose par rapport à la dose administrée par injection d'une durée de 3 minutes.

PP	SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page)

Les études précliniques n'ont pas révélé de risque particulier chez l'homme, à partir des études classiques de toxicité de doses uniques et répétées, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction.
Les études de carcinogenèse par voie orale chez le rat avec le mélange racémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes. Chez le rat, ces modifications gastriques sont le résultat d'une hypergastrinémie prolongée et importante, secondaire à la réduction de la sécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animal lors de traitement au long cours avec des inhibiteurs de la sécrétion acide.
Dans le programme préclinique utilisant la formulation d'ésoméprazole intraveineux, il n'a pas été mis en évidence d'irritation des vaisseaux, mais une légère réaction inflammatoire tissulaire au site d'injection après injection sous cutanée (périveineux) a été observée (cf Effets indésirables).

DP	INCOMPATIBILITÉS (début page)

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés en Modalités de manipulation et d'élimination.

DP	MODALITÉS DE CONSERVATION (début page)

Durée de conservation :

2 ans dans toutes les zones climatiques.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C, dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
Cependant, les flacons peuvent être conservés à la lumière en dehors de leur emballage extérieur jusqu'à 24 heures.

Après reconstitution :

La stabilité physicochimique du produit reconstitué a été démontrée pendant 12 heures à 30 °C. Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

DP	MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION (début page)

La solution reconstituée doit être contrôlée visuellement pour s'assurer de l'absence de particules ou de coloration anormale avant administration. Seule une solution claire doit être utilisée.

Pour usage unique seulement :

Si la totalité de la solution reconstituée contenue dans le flacon n'est pas nécessaire, toute la solution non utilisée doit être jetée conformément à la réglementation en vigueur.

Injection IV 40 mg :

La solution pour injection IV (8 mg/ml) est préparée en ajoutant 5 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour voie intraveineuse au flacon d'ésoméprazole 40 mg.

La solution pour injection IV reconstituée est claire et incolore à jaune très pâle.

Perfusion 40 mg :

La solution pour perfusion est préparée en dissolvant le contenu d'un flacon d'ésoméprazole 40 mg dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour voie intraveineuse.

Perfusion 80 mg :

La solution pour perfusion est préparée en dissolvant le contenu de deux flacons d'ésoméprazole 40 mg dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour voie intraveineuse.

La solution pour perfusion reconstituée est claire et incolore à jaune très pâle.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)

LISTE II

AMM	3400936444072 (2004, RCP rév 15.03.2012).

Collect dans les indications chez l'adulte.

Non agréé Collect chez l'enfant et l'adolescent âgés de 1 à 18 ans à la date du 15.03.2012 dans les indications : Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n'est pas possible, par exemple dans : le reflux gastro-oesophagien (RGO) chez les patients ayant une oesophagite érosive par reflux et/ou des symptômes sévères de reflux.

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