MONOCRIXO® LP une prise quotidienne : tramadol

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)

Gélule à libération prolongée à 100 mg (turquoise), à 150 mg (turquoise et blanche) ou à 200 mg (turquoise et transparente) :  Boîtes de 15, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION (début page)

	p gélule
Tramadol (DCI) chlorhydrate	100 mg
ou	150 mg
ou	200 mg

Excipients (communs) : cellulose microcristalline, stéarate de saccharose, hypromellose, talc, polysorbate 80, dispersion de polyacrylate à 30 % (Eudragit NE 30D), siméticone, stéarate de magnésium.Enveloppe de la gélule : indigotine (E 132), dioxyde de titane (E 171), gélatine.

Teneur en stéarate de saccharose : 7 mg/gél de 100 mg, 10,5 mg/gél de 150 mg, 14 mg/gél de 200 mg.

DC	INDICATIONS (début page)

Traitement des douleurs modérées à sévères (voir exemples en rubrique Pharmacodynamie).

DC	POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)

Les gélules de Monocrixo doivent être administrées toutes les 24 heures. Les gélules doivent être avalées entières sans les mâcher.
Comme pour tous les antalgiques, la posologie de tramadol devra être adaptée à l'intensité de la douleur et à la réponse individuelle de chaque patient. La posologie adaptée est celle qui soulage la douleur pendant 24 heures sans avoir d'effet indésirable ou avec des effets indésirables d'un niveau acceptable.
Pour les patients traités auparavant par le tramadol à libération immédiate, leur dose totale quotidienne doit être calculée, et le traitement doit être initié avec la dose de Monocrixo la plus proche. La posologie doit être augmentée lentement afin de diminuer au maximum l'apparition d'effets indésirables transitoires.
Monocrixo ne doit en aucun cas être administré pendant une durée supérieure à celle absolument nécessaire (cf également Mises en garde et Précautions d'emploi). Si, compte tenu de la nature et de la sévérité de la maladie, un traitement répété ou au long cours par le tramadol est nécessaire, il convient alors de procéder à une surveillance soigneuse et régulière (en intercalant si possible des pauses thérapeutiques) en vue de vérifier si la poursuite du traitement est vraiment nécessaire.
La dose quotidienne totale de tramadol ne doit pas dépasser 400 mg, sauf circonstances cliniques particulières.
Coût du traitement journalier : 0,44 à 1,77 euro(s).

Posologie pour les groupes de patients particuliers :

Adulte et enfant de plus de 12 ans :

La posologie initiale habituelle est de 1  gélule de 100 ou 200 mg par jour. Si cette posologie n'est pas efficace, elle doit être augmentée jusqu'à ce qu'un soulagement de la douleur soit obtenu.

Personne âgée :

Les patients âgés de moins de 75 ans avec une fonction hépatique et rénale normale peuvent recevoir la même dose que les adultes. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, la demi-vie du tramadol est augmentée. Pour ces patients, une adaptation posologique peut être requise. Si la posologie est augmentée, l'état du patient doit être étroitement surveillé.

Insuffisant rénal :

L'élimination du tramadol peut être retardée. Le tramadol n'est pas recommandé pour des patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <  30 ml/min) :cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Insuffisant hépatique :

Le tramadol est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf également Contre-indications). Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, le tramadol n'est pas recommandé (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Enfant de moins de 12 ans :

Non recommandé.

DC	CONTRE-INDICATIONS (début page)

• Hypersensibilité au tramadol ou à l'un des excipients de ce médicament (cf Composition).
• Intoxication aiguë par l'alcool, les médicaments hypnotiques, les analgésiques centraux, les opioïdes ou les psychotropes.
• Patients traités simultanément ou qui ont été traités dans les 14 jours précédents par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (cf Interactions).
• Insuffisance hépatique sévère.
• Épilepsie non contrôlée par un traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
• Allaitement, si un traitement au long cours est nécessaire (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

DC	MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)

Mises en garde : 

• En cas d'insuffisance respiratoire, le tramadol n'est pas recommandé.
• Le tramadol n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.
• Le tramadol n'est pas adapté au traitement de substitution chez les patients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu'agoniste des opioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes d'un sevrage de la morphine.
• Des convulsions ont été rapportées chez des patients traités par tramadol et susceptibles de présenter des convulsions ou recevant d'autres traitements qui abaissent le seuil épileptogène, en particulier les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques, les analgésiques centraux ou les anesthésiques locaux. Les patients épileptiques contrôlés par un traitement ou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités par le tramadol qu'en cas de nécessité absolue. Des cas de convulsions ont été rapportés chez des patients recevant du tramadol aux doses recommandées. Le risque de convulsions est accru si les doses de tramadol dépassent la dose recommandée (400 mg).
• L'utilisation concomitante des agonistes-antagonistes opioïdes (nalbuphine, buprénorphine, pentazocine) n'est pas recommandée (cf Interactions).

Précautions d'emploi : 

• Le tramadol devra être utilisé avec prudence chez les patients prédisposés aux crises d'épilepsie, ou présentant des troubles biliaires, chez les patients dépendants aux opioïdes et chez les patients présentant un traumatisme crânien, une altération de l'état de conscience sans cause évidente, des troubles respiratoires d'origine centrale ou des troubles de la fonction respiratoire, ou une élévation de la pression intracrânienne.
• Aux doses thérapeutiques, le tramadol peut entraîner des symptômes de sevrage. Le tramadol présente un faible potentiel de dépendance. Lors d'une utilisation au long cours, une tolérance et une dépendance psychique et physique peuvent apparaître. Chez les patients présentant une tendance à la toxicomanie ou à la dépendance, le traitement devra être de courte durée et sous stricte surveillance médicale.
• Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage des opiacés, peuvent survenir, tels que agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.
• Aux doses recommandées, le tramadol est peu susceptible d'induire une dépression respiratoire cliniquement pertinente. La prudence devra cependant être de rigueur en cas d'administration de tramadol aux patients présentant une dépression respiratoire ou une sécrétion bronchique excessive et chez les patients recevant également des dépresseurs du système nerveux central.
• Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou un déficit en sucrase/isomaltase.

DC	INTERACTIONS (début page)

Interactions médicamenteuses : 

Contre-indiquées : 

• IMAO non sélectifs : risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion, voire coma.
• IMAO sélectifs A, par extrapolation à partir des IMAO non sélectifs : risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion, voire coma.
• IMAO sélectifs B : manifestations d'excitation centrale évoquant un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion, voire coma.

En cas de traitement récent avec des IMAO, un délai de 2 semaines doit être respecté avant la mise en route d'un traitement par le tramadol (cf Contre-indications).

Déconseillées : 

• Alcool : majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques. L'effet sur la vigilance peut rendre la conduite de véhicules et l'utilisation de machines dangereuses. Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
• Carbamazépine et autres inducteurs enzymatiques : risque de diminution de l'effet antalgique et de sa durée dû à la diminution des concentrations plasmatiques du tramadol.
• Agonistes-antagonistes opioïdes (buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) : diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

A prendre en compte :

• Des cas isolés de syndrome sérotoninergique en rapport avec l'association de tramadol à d'autres médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) et les triptans ont été rapportés. Le syndrome sérotoninergique se manifeste entre autres par les signes suivants : confusion, agitation, fièvre, sueurs, ataxie, hyperréflexie, myoclonies et diarrhée. La nécessité d'un traitement médicamenteux dépend de la nature et de la sévérité des symptômes.
• Autres dérivés morphiniques (comprenant les médicaments antitussifs et les traitements de substitution), benzodiazépines et barbituriques : risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas de surdosage.
• Autres dépresseurs du système nerveux central, tels qu'autres dérivés morphiniques (y compris antitussifs et traitements de substitution), barbituriques, benzodiazépines, autres anxiolytiques, hypnotiques, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques sédatifs, neuroleptiques, antihypertenseurs centraux, thalidomide et baclofène : majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
• En fonction des besoins cliniques, une évaluation du taux de prothrombine doit être réalisée périodiquement en cas de coadministration de tramadol avec des dérivés de la warfarine, des allongements de l'INR ayant été rapportés.
• Autres médicaments inhibiteurs des CYP3A4, tels que le kétoconazole et l'érythromycine : inhibition du métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et probablement également du métabolisme du métabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interaction n'a pas été étudiée.
• Médicaments diminuant le seuil épileptogène, tels que bupropion, antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques et neuroleptiques : augmentation du risque de convulsions lors de l'utilisation concomitante du tramadol avec ces médicaments.
  Dans un nombre limité d'études, l'application pré ou postopératoire de l'antagoniste antiémétique 5-HT₃, l'ondansétron, a augmenté le besoin en tramadol chez les patients souffrant de douleur postopératoire.

DC	FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page)

Grossesse : 
Il est préférable de ne pas utiliser Monocrixo pendant le premier trimestre de la grossesse. A partir du deuxième trimestre, une utilisation prudente est ponctuellement possible.
Dans l'espèce humaine, il n'existe pas de données suffisantes pour évaluer l'effet tératogène du tramadol au cours du premier trimestre de la grossesse. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène, mais une foetotoxicité due à une toxicité maternelle (cf Sécurité préclinique).

Comme les autres analgésiques opiacés :

Durant le premier trimestre, l'utilisation chronique du tramadol peut induire, quelle que soit la dose, un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. À la fin de la grossesse, des doses élevées, même pour un traitement de courte durée, peuvent entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né.

Allaitement : 
Environ 0,1 % de la dose de tramadol administrée à la mère est excrété dans le lait. Une administration ponctuelle de tramadol ne nécessite pas en général l'interruption de l'allaitement Si un traitement est nécessaire pendant plusieurs jours, l'allaitement doit être interrompu. En cas d'un traitement au long cours par tramadol, l'allaitement est contre-indiqué (cf Contre-indications).

DC	CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)

Le tramadol peut entraîner une somnolence pouvant être potentialisée par l'alcool et les autres dépresseurs du système nerveux central. Si le patient présente cet effet, il ne doit pas conduire ou utiliser des machines.

DC	EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

Les effets indésirables liés au traitement le plus fréquemment rapportés sont les nausées et les vertiges, qui surviennent chez plus de 10 % des patients.
Les effets sont classés comme suit : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (entre 1/100 et 1/10) ; peu fréquent (entre 1/1000 et 1/100) ; rare (entre 1/10 000 et1/1000) ; très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés. 

Troubles cardiovasculaires :

• Peu fréquent : effet sur la régulation cardiovasculaire (palpitations, tachycardie, hypotension artérielle orthostatique ou collapsus cardiovasculaire). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier après une administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stress physique.
• Rare : bradycardie, augmentation de la pression artérielle.

Troubles du système nerveux :

• Très fréquent : vertiges.
• Fréquent : céphalées, somnolence.
• Rare : modifications de l'appétit, paresthésie, tremblements, dépression respiratoire, convulsions épileptiformes, contractions musculaires involontaires, anomalies de la coordination, syncope.

Si les doses recommandées sont largement dépassées et si d'autres dépresseurs centraux sont administrés de façon concomitante (cf Interactions), une dépression respiratoire peut survenir.

Des convulsions épileptiformes sont survenues principalement après l'administration de doses élevées de tramadol ou après un traitement concomitant avec des médicaments qui peuvent abaisser le seuil convulsivant (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions).

Troubles psychiatriques :

• Rare : hallucinations, confusion, troubles du sommeil, anxiété et cauchemars. Des réactions psychiques indésirables peuvent survenir après l'administration de Monocrixo, qui varient individuellement en intensité et en nature (en fonction de la réactivité individuelle et de la durée du traitement). Il s'agit de troubles de l'humeur (habituellement une exaltation, occasionnellement une dysphorie), de modifications de l'activité (habituellement une diminution, occasionnellement un accroissement) et de modifications des capacités cognitives et sensorielles (par exemple, la capacité décisionnelle, des troubles de la perception). Une dépendance peut apparaître.

Troubles visuels :

• Rare : flou visuel.

Troubles du système respiratoire :

• Rare : dyspnée.

Une aggravation de l'asthme a été rapportée, bien qu'une relation de causalité n'ait pas été établie.

Troubles gastro-intestinaux 

• Très fréquent : nausées.
• Fréquent : vomissements, constipation, sécheresse de la bouche.
• Peu fréquent : haut-le-coeur, irritation gastro-intestinale (sensation de pesanteur gastrique, ballonnement), diarrhée.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané :

• Fréquent : sueurs.
• Peu fréquent : réactions cutanées (par exemple prurit, éruption cutanée, urticaire).

Troubles musculosquelettiques :

• Rare : faiblesse musculaire.

Troubles du système hépatobiliaire :

• Dans quelques cas isolés, une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée lors de l'utilisation thérapeutique du tramadol.

Troubles du système rénal et urinaire :

• Rare : troubles mictionnels (difficulté à uriner, dysurie et rétention urinaire).

Troubles généraux :

• Fréquent : fatigue.
• Rare : réactions allergiques (par exemple, dyspnée, bronchospasme, respiration sifflante, oedème angioneurotique) et anaphylaxie, syndromes de sevrage, analogues à ceux survenant lors d'un sevrage aux opiacés, peuvent survenir tels que agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

D'autres symptômes rarement observés lors de l'arrêt du traitement par tramadol sont : crises de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies, acouphènes et des symptômes inhabituels.

DC	SURDOSAGE (début page)

Comme pour les autres analgésiques opioïdes, les symptômes typiques du surdosage sont : myosis, vomissements, collapsus cardiovasculaire, sédation, coma, convulsions et dépression respiratoire.
Des mesures de soutien devront être prises : le traitement d'un surdosage impose le maintien d'une ventilation et de fonctions cardiovasculaires adéquates. En cas de dépression respiratoire, la naloxone peut être utilisée. Le diazépam peut être utilisé en cas de convulsions.
Le tramadol est peu éliminé par hémodialyse ou par hémofiltration.
En conséquence, l'hémodialyse et l'hémofiltration seules ne sont pas des traitements appropriés de l'intoxication aiguë par le tramadol.
L'évacuation du médicament non absorbé par lavage gastrique est utile, en particulier pour les formes à libération prolongée.

PP	PHARMACODYNAMIE (début page)

Classe pharmacothérapeutique : Analgésique opioïde (code ATC : N02AX02).
Le tramadol est un antalgique d'action centrale. Le tramadol est un agoniste pur et non sélectif des récepteurs morphiniques µ, delta et kappa, avec une affinité supérieure pour les récepteurs µ. Les autres mécanismes qui contribuent aux effets antalgiques sont l'inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de la libération de sérotonine.
Le tramadol a une activité antitussive. A l'inverse de la morphine, une large gamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d'effet dépresseur respiratoire. La motilité gastro-intestinale n'est pas non plus affectée. Les effets sur le système cardiovasculaire sont peu marqués. La puissance estimée du tramadol est de 6 à 10 fois inférieure à celle de la morphine.
L'efficacité antalgique de Monocrixo a été démontrée chez des patients souffrant d'arthrose.

PP	PHARMACOCINÉTIQUE (début page)

Absorption :

Après administration orale, le tramadol est presque totalement absorbé, et la biodisponibilité absolue est d'environ 70 %. Le tramadol est métabolisé en O-déméthyltramadol, qui possède un effet antalgique chez le rongeur. La demi-vie d'élimination du tramadol est d'environ 6 heures. La demi-vie d'élimination est prolongée jusqu'à 9 h avec les gélules de Monocrixo, compte tenu du temps d'absorption.

Après administration orale de Monocrixo 200 mg à jeun, la concentration plasmatique maximale (Cmax) est de 299,59 ng/ml (240 à 300 ng/ml). Le Tmax médian est de 9,59 heures (9 à 12 heures).

La biodisponibilité de Monocrixo est totale et correspond, à dosage identique, à celle d'une forme orale de 50 mg à libération immédiate.

La pharmacocinétique de Monocrixo n'est pas modifiée par la prise de nourriture.

En outre, à l'état d'équilibre, une gélule Monocrixo 200 mg a un profil de biodisponibilité qui correspondrait à un produit absorbé immédiatement (gélules à 50 mg de tramadol à libération immédiate). La dispersion des patients participant à l'étude n'a pas été supérieure à celle du groupe de référence.

Distribution :

Le tramadol possède une forte affinité tissulaire avec un volume apparent de distribution de 203 litres ± 40 après administration orale chez des volontaires sains. La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre 20 %.

Biotransformation :

Chez l'homme, le tramadol est principalement métabolisé par N- et O-déméthylation puis conjugaison des produits O-déméthylés par l'acide glucuronique. Seul le O-déméthyltramadol est actif sur le plan pharmacologique. Il existe de grandes différences quantitatives interindividuelles entre les autres métabolites. Actuellement, 11 métabolites ont été identifiés dans les urines. Chez l'animal, le O-déméthyltramadol est plus actif que la molécule mère d'un facteur 2 à 4. Sa demi-vie T½ ß (chez 6 volontaires sains) est de 7,9 heures (5,4 à 9,6 heures), soit approximativement celle du tramadol.

L'inhibition d'un ou des deux isoenzyme(s) du cytochrome P450, CYP3A4 et CYP2D6 impliqués dans le métabolisme du tramadol, peut affecter la concentration plasmatique du tramadol ou de son métabolite actif. Les conséquences cliniques de telles interactions ne sont pas connues.

Élimination :

Le tramadol et ses métabolites sont presque entièrement excrétés par voie rénale. L'excrétion urinaire représente 90 % de la dose totale radioactive administrée. En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, la demi-vie peut être légèrement allongée. Chez des patients atteints de cirrhose du foie, des demi-vies d'élimination de 13,3 heures ± 4,9 (tramadol) et de 18,5 heures ± 9,4 (O-déméthyltramadol) ont été observées, avec un cas extrême de 22,3 heures et de 36 heures, respectivement. Chez des patients ayant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 5ml/min), les valeurs étaient de 11 heures ± 3,2 et de 16,9 heures ± 3 avec, dans un cas extrême, respectivement 19,5 heures et 43,2 heures, respectivement.

Linéarité/non-linéarité :

Le tramadol et son métabolite O-déméthylé possèdent un profil pharmacocinétique linéaire dans l'intervalle des doses thérapeutiques, confirmé par une étude de proportionnalité à dose unique des gélules de 100 mg, 150 mg et 200 mg.
La relation entre la concentration plasmatique et l'effet antalgique est dose-dépendante, mais peut varier considérablement dans des cas particuliers. Une concentration plasmatique de 100 à 300 ng/ml est habituellement efficace.

PP	SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page)

Les données précliniques ne montrent aucun risque particulier pour l'homme en se basant sur les études habituelles de pharmacologie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité ou les études de cancérogenèse.
Les études du tramadol chez le rat et le lapin n'ont pas révélé d'effet tératogène. Cependant, une embryotoxicité a été notée sous forme d'un retard d'ossification. La fertilité, les capacités de reproduction et le développement de la progéniture n'ont pas été affectés.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)

LISTE I

AMM	3400936247123 (2003, RCP rév 28.11.2011) 100 mg.
	3400936247642 (2003, RCP rév 28.11.2011) 150 mg.
	3400936248182 (2003, RCP rév 28.11.2011) 200 mg.

Prix :	6,63 euros (15 gélules LP 100 mg).
	8,74 euros (15 gélules LP 150 mg).
	10,87 euros (15 gélules LP 200 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

THERABEL LUCIEN PHARMA
19, rue Alphonse-de-Neuville. 75017 Paris
Tél : 01 44 40 57 00
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