RABIPUR® : vaccin rabique inactivé

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)

Poudre (lyophilisée, blanche) et solvant (clair et incolore) pour solution injectable IM :  Flacon de poudre + ampoule de solvant de 1 ml + seringue jetable.

COMPOSITION (début page)

Poudre :	p dose (1 ml)*
Virus de la rage (inactivé, souche Flury LEP)**	>= 2,5 UI

Excipients : trométamol, chlorure de sodium, édétate disodique, L-glutamate de potassium, polygéline, saccharose.
Solvant : eau pour préparations injectables.
Après reconstitution de la poudre avec le solvant, la solution obtenue est claire et incolore.

^* De solution reconstituée.
^**  Produit sur des cellules purifiées d'embryon de poulet.

DC	INDICATIONS (début page)

• Vaccination de préexposition (avant risque possible d'exposition à la rage).
• Prophylaxie de postexposition (après exposition connue ou possible à la rage).

Les recommandations nationales et/ou de l'OMS concernant la prévention de la rage doivent être prises en compte.

DC	POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)

Posologie : 
La dose unique recommandée, administrée par voie intramusculaire, est de 1 ml pour tous les groupes d'âges.
Si possible, en fonction de la disponibilité, il est recommandé d'utiliser un seul type de vaccin obtenu par culture cellulaire pendant tout le cycle d'immunisation en pré- ou postexposition. Toutefois, le respect du schéma vaccinal recommandé a une importance critique dans la prophylaxie de postexposition, même si un autre type de vaccin obtenu par culture cellulaire doit être utilisé.

Vaccination de préexposition :

Primovaccination :

Chez les personnes non vaccinées antérieurement, le schéma d'immunisation de préexposition est de 3 doses (de 1 ml chacune), administrées aux jours 0, 7, et 21 ou 28.

Doses de rappel :

Le recours à des contrôles sérologiques réguliers afin de vérifier que le titre d'anticorps est de >= 0,5 UI/ml (mesuré par la méthode de RFFIT : rapid fluorescent focus inhibition test) et l'administration de doses de rappel doivent être évalués conformément aux recommandations officielles.

Les recommandations générales sont les suivantes :

• Il est généralement recommandé de contrôler les anticorps neutralisants tous les 6 mois si le risque d'exposition est élevé (par exemple personnel de laboratoire travaillant avec le virus rabique).
• Pour les personnes soumises à un risque d'exposition continue au virus de la rage (par exemple vétérinaires et leur personnel, animaliers, chasseurs), un contrôle sérologique devrait être pratiqué au moins tous les 2 ans, ou moins souvent si jugé approprié compte tenu du degré de risque perçu.
• Dans les cas mentionnés ci-dessus, une injection de rappel doit être administrée si le titre d'anticorps est inférieur à 0,5 UI/ml.
• Comme alternative, les doses de rappel peuvent être administrées selon le schéma vaccinal recommandé sans contrôle sérologique préalable, en fonction du risque perçu. L'expérience montre qu'une dose de rappel est généralement requise tous les 2 à 5 ans.

Rabipur peut être utilisé comme vaccin de rappel après une immunisation préalable avec un vaccin antirabique sur cellules diploïdes humaines.

Prophylaxie de postexposition :

L'immunisation de postexposition doit commencer dès que possible après l'exposition, et doit être accompagnée de mesures locales au site d'inoculation afin de réduire le risque d'infection. Il convient d'obtenir les recommandations officielles concernant les mesures concomitantes appropriées à prendre pour éviter l'infection (cf également Mises en garde et Précautions d'emploi).

Sujets complètement immunisés antérieurement :

Pour les expositions de catégorie II et III de l'OMS et dans les cas de catégorie I lorsqu'il existe un doute quant à la classification correcte de l'exposition (cf Tableau 1 ci-dessous), deux doses (chacune de 1 ml) doivent être administrées, une au jour 0 et l'autre au jour 3. Le schéma A (cf Tableau 2 ci-dessous) peut être appliqué au cas par cas, si la dernière dose vaccinale a été administrée il y a plus de deux ans.

Tableau 1 : Schéma de vaccination suivant les différents types de contact, d'exposition et de prophylaxie de postexposition recommandée (OMS 2004)

Catégorie	Type de contact avec un animal domestique ou un animal sauvage(1) ou un animal non disponible pour les tests, enragé ou suspecté de l'être	Type d'exposition	Prophylaxie de postexposition recommandée
I	- Contact ou alimentation de l'animal - Léchage sur peau intacte - Contact d'un appât sur peau intacte	Aucune	Aucune, si une anamnèse fiable peut être obtenue
II	- Peau découverte mordillée - Griffures bénignes ou excoriations sans saignement - Contact d'un appât sur peau lésée	Mineure	Administrer le vaccin immédiatement(2). Arrêter le traitement si l'animal reste sain à l'issue d'une période d'observation de 10 jours(3) ou s'il est démontré que l'animal est négatif au test de la rage par le biais de techniques de dépistage en laboratoire appropriées. En cas de doute ou dans une région où le risque d'exposition est élevé, administrer le traitement actif et passif selon le schéma B (cf Tableau 2)
III	- Morsures ou griffures, uniques ou multiples ayant traversé la peau, léchage sur peau érodée - Contamination des muqueuses par la salive (par ex. léchage) - Exposition à des chauve-souris(4) - Contact entre un appât inoculé et une muqueuse ou une blessure récente	Sévère	Administrer les immunoglobulines rabiques et le vaccin immédiatement(2) selon le schéma B (cf Tableau 2). Arrêter le traitement si l'animal reste sain à l'issue d'une période d'observation de 10 jours(3) ou s'il est démontré que l'animal est négatif au test de la rage par le biais de techniques de dépistage en laboratoire appropriées

⁽¹⁾  Une prophylaxie de postexposition antirabique spécifique est rarement, voire jamais, nécessaire en cas d'exposition aux rongeurs, lapins et lièvres.

⁽²⁾  S'il s'agit d'un chat ou d'un chien apparemment en bonne santé résidant ou provenant d'un secteur à faible risque, et qu'il est placé en observation, la situation pourra justifier un report de l'instauration du traitement.

⁽³⁾  Cette période d'observation s'applique uniquement aux chiens et aux chats. À l'exception des espèces menacées ou en voie de disparition, les autres animaux domestiques ou sauvages suspectés d'être porteurs de la rage devront être euthanasiés et leurs tissus doivent être examinés à l'aide de techniques de laboratoire appropriées afin de rechercher les antigènes de la rage.

⁽⁴⁾  Une prophylaxie postexposition doit être envisagée en cas de contact entre un être humain et une chauve-souris, sauf si la personne exposée est absolument certaine de ne présenter aucune morsure ou égratignure, et de n'avoir subi aucune exposition de ses muqueuses.

Sujets non immunisés ou ayant un statut immunitaire incertain :

En fonction de la catégorie OMS du tableau 1, un traitement selon le schéma A ou B (cf Tableau 2 ci-dessous) peut être nécessaire chez les sujets non immunisés antérieurement ou chez ceux ayant reçu moins de 3 doses vaccinales, ou ayant reçu un vaccin dont l'activité est incertaine.

Tableau 2 : Prophylaxie de postexposition chez des sujets non immunisés ou ayant un statut immunitaire incertain

Schéma A Une immunisation active doit être instaurée après exposition	Schéma B Une immunisation active et passive doit être instaurée après exposition
Une injection de Rabipur IM aux jours : 0, 3, 7, 14, 28 (schéma en 5 doses) Ou Une dose de Rabipur est administrée dans le deltoïde droit et une dose dans le deltoïde gauche au jour 0, puis une dose dans le deltoïde aux jours 7 et 21 (schéma 2-1-1 ). Chez l'enfant en bas âge, le vaccin doit être administré dans la cuisse	Administrer Rabipur selon le schéma A + 1 x 20 UI/kg de poids corporel d'immunoglobulines rabiques humaines* (IgRH) en même temps que la première dose de Rabipur. Si l'on n'en dispose pas au moment de la première injection de vaccin, l'IgRH doit être administrée dans les 7 jours qui suivent

^*  Suivre les instructions du fabricant concernant l'administration.

Sujets immunodéprimés et sujets présentant des risques particulièrement élevés de contracter la rage :

Chez les sujets immunodéprimés, chez ceux présentant de multiples blessures et/ou des blessures à la tête ou dans d'autres régions fortement innervées, et chez ceux pour lesquels le début du traitement est retardé, il est recommandé :

• d'appliquer dans ces cas le schéma d'immunisation aux jours 0, 3, 7, 14 et 28 ;
• d'administrer deux doses de vaccin au jour 0 : on injectera donc une dose unique de 1 ml de vaccin dans le deltoïde droit et une autre dans le deltoïde gauche. Chez l'enfant en bas âge, on injectera une dose dans la région antérolatérale de la cuisse droite et une autre dans la cuisse gauche.

Il est possible que des patients sévèrement immunodéprimés ne présentent pas de réponse immunitaire après une vaccination contre la rage. Il est donc impératif de soigner la plaie rapidement et de façon adéquate après l'exposition pour prévenir tout risque de décès. De plus, des immunoglobulines rabiques doivent être administrées à tous les sujets immunodéprimés présentant des blessures des catégories II et III.

Chez les sujets immunodéprimés, le titre d'anticorps neutralisants doit être contrôlé 14 jours après la première injection. Si le taux sérique d'anticorps n'atteint pas 0,5 UI/ml, on administrera simultanément deux autres doses vaccinales dès que possible. D'autres contrôles du titre d'anticorps seront nécessaires et des doses vaccinales supplémentaires seront administrées si nécessaire.

Dans tous les cas, le schéma de vaccination doit être scrupuleusement suivi, même si une période prolongée s'est écoulée depuis l'exposition.

Mode d'administration : 
Le vaccin doit être administré par injection intramusculaire dans le deltoïde ou dans la région antérolatérale de la cuisse chez l'enfant en bas âge.
Ne pas injecter dans le muscle fessier.
Ne pas injecter par voie intravasculaire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

DC	CONTRE-INDICATIONS (début page)

Prophylaxie de postexposition :

Il n'existe aucune contre-indication à la vaccination lorsque la prophylaxie de postexposition est indiquée. Cependant, les personnes qui présentent un risque de réaction d'hypersensibilité grave doivent recevoir un autre vaccin antirabique si un produit adéquat est disponible (cf également Mises en garde et Précautions d'emploi concernant les réactions allergiques antérieures).

Vaccination de préexposition :

Rabipur ne doit pas être administré aux personnes ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité grave à l'un des constituants du vaccin. A noter que le vaccin contient de la polygéline et des résidus de protéines de poulet, et peut contenir des traces de néomycine, de chlortétracycline et d'amphotéricine B (cf également Mises en garde et Précautions d'emploi).

La vaccination doit être différée chez les sujets souffrant d'une maladie fébrile aiguë. Les infections mineures ne sont pas une contre-indication à la vaccination.

DC	MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)

Comme pour tous les vaccins, on s'assurera toujours de disposer de l'équipement nécessaire pour traiter les rares cas de choc anaphylactique au cours de la vaccination.
Des antécédents d'allergie aux oeufs ou une réaction positive au test cutané de l'ovalbumine n'indiquent pas nécessairement que le sujet sera allergique à Rabipur. Cependant, les sujets qui présentent des antécédents de réaction d'hypersensibilité grave aux oeufs ou à des produits dérivés ne doivent pas recevoir de vaccination de préexposition. Dans le traitement de prophylaxie de postexposition, le vaccin ne doit pas être administré aux sujets ayant des antécédents de réaction d'hypersensibilité grave aux oeufs ou à des produits dérivés, sauf en l'absence d'un autre vaccin adapté, auquel cas toutes les injections seront administrées sous stricte surveillance médicale en s'assurant de disposer de l'équipement thérapeutique d'urgence.
De même, les sujets ayant des antécédents de réaction d'hypersensibilité grave à l'un des constituants de Rabipur, comme la polygéline (stabilisant) ou l'amphotéricine B, la chlortétracycline ou la néomycine (qui peuvent être présents sous forme de traces), ne doivent pas recevoir ce vaccin en prophylaxie de postexposition, sauf si un autre vaccin adapté n'est pas disponible, auquel cas les précautions indiquées ci-dessus doivent être prises.
Ne pas injecter par voie intravasculaire. En cas d'administration par inadvertance du vaccin en intravasculaire, il existe des risques de réactions indésirables graves, éventuellement de choc.
Suite à un contact avec un animal susceptible d'être atteint de la rage, il est essentiel de suivre les procédures suivantes (d'après l'OMS 1997) :

Traitement immédiat de la blessure :

Afin d'éliminer le virus rabique, nettoyer immédiatement au savon puis rincer abondamment à l'eau. Ensuite, appliquer de l'alcool (70 %) ou de la teinture d'iode. Si possible, ne pas suturer une plaie due à une morsure ou suturer seulement pour assurer l'apposition.

Vaccination antitétanique et administration d'immunoglobulines rabiques :

Si nécessaire, le traitement sera complété par une prophylaxie antitétanique.

Lorsqu'une immunisation passive est également indiquée, appliquer le plus possible de la dose recommandée d'immunoglobulines rabiques humaines (IgRH) qu'il est anatomiquement possible de le faire et aussi profondément que possible autour de la plaie et à l'intérieur. S'il en reste, on l'injectera en intramusculaire à un site distant du site d'administration du vaccin, de préférence dans la région fessière. Pour des informations détaillées, se rapporter au résumé des caractéristiques du produit et/ou à la notice d'accompagnement des IgRH.

DC	INTERACTIONS (début page)

Interactions médicamenteuses : 
Chez les sujets immunodéprimés ou recevant un traitement immunosuppresseur, la réponse immune peut ne pas être suffisante. Il est donc recommandé chez ces patients de surveiller les réponses sérologiques et de leur donner des doses supplémentaires si nécessaire (cf Posologie et Mode d'administration pour plus de détails).
L'administration d'immunoglobuline rabique peut être nécessaire, mais elle peut diminuer les effets du vaccin rabique administré en même temps. Il est donc important d'administrer les immunoglobulines rabiques une seule fois, pour traiter chaque exposition à risque selon la dose recommandée.
D'autres vaccins inactivés essentiels peuvent être administrés en même temps que Rabipur. Les différents vaccins inactivés doivent être administrés à des sites d'injection séparés.

DC	FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page)

Aucun effet préjudiciable de Rabipur en cas d'administration pendant la grossesse n'a été observé. On ne sait pas si Rabipur passe dans le lait maternel et on n'a jamais rapporté aucun risque pour l'enfant allaité. Rabipur peut être administré aux femmes enceintes ou qui allaitent lorsqu'une prophylaxie de postexposition est nécessaire.
Rabipur peut également être administré dans le traitement de préexposition pendant la grossesse et l'allaitement s'il est jugé que les effets bénéfiques attendus prédominent sur les risques éventuels pour le foetus/le nourrisson.

DC	CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)

Il est peu probable que le vaccin ait un effet sur la capacité à conduire et à utiliser des machines.

DC	EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés étaient une douleur au point d'injection (30 à 85 %, le plus souvent due à l'injection elle-même) ou une induration (15 à 35 %). La plupart des réactions au site d'injection n'étaient pas graves et ont disparu dans les 24 à 48 heures après l'injection. De plus, les effets indésirables suivants ont été observés au cours des essais cliniques et/ou dans la période après commercialisation (les fréquences sont définies comme suit : très fréquent [> 1/10] ; fréquent [> 1/100, < 1/10] ; peu fréquent [> 1/1000, < 1/100] ; rare [> 1/10 000, < 1/1000] ; très rare [< 1/10 000]) :

Classement par organe/système standard	Effets indésirables
Troubles généraux et réactions au site d'administration
Très fréquent	Douleur au point d'injection, réaction au site d'injection, induration, tuméfaction au site d'injection
Fréquent	Asthénie, malaise, fièvre, frissons, fatigue, syndrome pseudogrippal, érythème au point d'injection
Peu fréquent	Étourdissements
Troubles cardiaques
Rare	Troubles circulatoires (tels que palpitations ou bouffées de chaleur)
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Fréquent	Lymphadénopathie
Troubles de l'oreille et du labyrinthe
Très rare	Vertige
Troubles oculaires
Rare	Troubles de la vision
Troubles du système nerveux*
Fréquent	Céphalées
Rare	Paresthésie
Très rare	Troubles du système nerveux (tels que parésie ou syndrome de Guillain-Barré)
Troubles cutanés
Fréquent	Rash
Troubles du système immunitaire
Très rare	Réactions allergiques (telles que anaphylaxie, bronchospasme, oedème, urticaire ou prurit), réactions de type maladie sérique
Troubles musculosquelettiques et du  tissu conjonctif
Fréquent	Myalgies, arthralgies
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent	Trouble gastro-intestinal (tel que nausée ou douleur abdominale)

^*  D'un point de vue statistique, on ne constate pas d'augmentation de la fréquence des manifestations primaires ni de poussées de maladies auto-immunes (par exemple sclérose en plaques) après une vaccination. Cependant, on ne peut exclure complètement, dans certains cas individuels, que le vaccin puisse provoquer une poussée aiguë chez les patients présentant une prédisposition génétique correspondante. En l'état actuel des connaissances scientifiques, les vaccinations ne sont pas à l'origine de maladies auto-immunes.

DC	SURDOSAGE (début page)

On ne connaît pas de symptômes dus à un surdosage.

PP	PHARMACODYNAMIE (début page)

Code ATC : J07BG01.

Prophylaxie de préexposition :

Au cours d'essais cliniques chez les sujets non immunisés, la plupart présentait un titre d'anticorps protecteur (>= 0,5 UI/ml) dans les 28 jours suivant une primovaccination comportant trois injections de Rabipur administrées par voie intramusculaire selon le schéma recommandé.

La concentration d'anticorps diminuant lentement, il est nécessaire de maintenir le taux sérique d'anticorps au-dessus de 0,5 UI/ml par des doses de rappel. Toutefois, il s'est avéré dans des essais cliniques que les titres en anticorps protecteurs persistaient à 100 % pendant 2 ans après l'immunisation par Rabipur sans injections de rappels supplémentaires.

Dans les essais cliniques, on a observé une augmentation × 10, voire plus, du titre moyen géométrique des anticorps (TMG) dans les 30 jours après une injection de rappel par Rabipur. Il a été démontré également que les sujets identifiés comme ayant déjà été immunisés par le vaccin antirabique sur cellules diploïdes humaines (HDVC) présentaient une réaction anamnestique rapide après une injection de rappel de Rabipur.

On a observé que le taux sérique d'anticorps a persisté pendant 14 ans chez un petit nombre de sujets testés (n = 28).

Toutefois, la nécessité et le moment choisi pour les rappels doivent être évalués au cas par cas en tenant compte des recommandations officielles (cf également Posologie et Mode d'administration).

Prophylaxie de postexposition :

Dans des essais cliniques, Rabipur a induit des anticorps neutralisants (>= 0,5 UI/ml) chez 98 % des patients dans un délai de 14 jours, et chez 99 à 100 % des patients dans un délai de 28 à 38 jours, administré conformément au schéma d'immunisation recommandé par l'OMS, c'est-à-dire 5 injections intramusculaires de 1 ml aux jours 0, 3, 7, 14 et 28.

L'administration d'immunoglobuline rabique humaine (IgRH) ou d'immunoglobuline rabique équine (IgRE), en même temps que l'injection de la première dose de vaccin antirabique, a provoqué une légère baisse du TMG qui n'a pas été considérée cliniquement significative.

PP	SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page)

Les données précliniques, comprenant les études de dose unique, les études à doses répétées et de tolérance locale, n'ont pas révélé de résultats inattendus ni de toxicité pour les organes cibles. Aucune étude de génotoxicité ou de toxicité pour la reproduction n'a été réalisée.

DP	INCOMPATIBILITÉS (début page)

En l'absence d'études de compatibilité, Rabipur ne doit pas être mélangé dans la même seringue avec d'autres médicaments. Aucune interaction, lors de l'administration concomitante d'autres vaccins, n'a été signalée.

DP	MODALITÉS DE CONSERVATION (début page)

Durée de conservation :

4 ans.

A conserver entre 2 °C et 8 °C (au réfrigérateur). Ne pas congeler.

DP	MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION (début page)

Le vaccin doit être inspecté visuellement avant et après reconstitution afin de mettre en évidence la présence de particules étrangères ou tout changement d'aspect physique. Le vaccin ne doit pas être utilisé si un changement de l'aspect du vaccin s'est produit.
Une solution limpide et incolore est obtenue après reconstitution de la poudre blanche lyophilisée à l'aide du solvant limpide et incolore.
La poudre pour solution doit être reconstituée en utilisant le solvant pour solution fourni et agitée avec précaution avant injection. Le vaccin reconstitué doit être utilisé immédiatement.
Lors de la fabrication, le flacon est scellé sous vide. Par conséquent, afin d'éviter tout problème de prélèvement du vaccin reconstitué dans le flacon après reconstitution du vaccin, il est recommandé de dévisser l'aiguille de la seringue afin d'éliminer la pression négative. Une fois fait, le vaccin peut être facilement prélevé dans le flacon. Il n'est pas recommandé de provoquer une pression excessive car la surpressurisation rendrait problématique le prélèvement de la quantité appropriée de vaccin.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)

LISTE I

AMM	3400936276796 (2004, RCP rév 12.05.2011).

Collect.

NOVARTIS VACCINES AND DIAGNOSTICS SAS
10, rue Chevreul. 92150 Suresnes
Tél : 01 55 49 00 30