REYATAZ® : atazanavir
FORMES et PRÉSENTATIONS (début page) |
Gélule à 200 mg (imprimée « BMS 200 » sur un côté et « 3631 » sur l'autre ; opaque ; bleue) : Étui de 60, sous plaquettes thermoformées de 6, prédécoupées pour délivrance à l'unité.
Gélule à 300 mg (imprimée « BMS 300 » sur un côté et « 3622 » sur l'autre ; opaque ; rouge et bleue) : Flacon de 30 avec bouchon de sécurité.
COMPOSITION (début page) |
p gélule | |
Atazanavir (DCI) sulfate exprimé en atazanavir | 150 mg |
ou | 200 mg |
ou | 300 mg |
Teneur en lactose (excipient à effet notoire) : 82,18 mg/gélule à 150 mg ; 109,57 mg/gélule à 200 mg ; 164,36 mg/gélule à 300 mg.
DC | INDICATIONS (début page) |
Sur la base des données virologiques et cliniques disponibles chez le patient adulte, aucun bénéfice n'est attendu chez les patients ayant des souches virales multi-résistantes aux inhibiteurs de protéase (>= 4 mutations). Les données disponibles chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 18 ans sont très limitées (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
Le choix d'un traitement par Reyataz chez les patients prétraités adultes et pédiatriques devrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
DC | POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page) |
Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
- Adultes :
- La dose recommandée de Reyataz gélules est de 300 mg 1 fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir 1 fois par jour avec de la nourriture. Le ritonavir agit en potentialisant la pharmacocinétique d'atazanavir (cf Interactions, Pharmacodynamie).
- Coût du traitement journalier : 15,18 euro(s).
- Population pédiatrique :
-
- Patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans :
- La posologie de Reyataz gélules pour les patients pédiatriques est basée sur le poids corporel (cf Tableau 1) et ne doit pas excéder la posologie recommandée chez l'adulte. Reyataz gélules doit être associé au ritonavir et doit être pris avec de la nourriture.
Tableau 1 : Dose pédiatrique de Reyataz gélules et de ritonavir chez les enfants et adolescents (de 6 ans à moins de 18 ans) Poids corporel (kg) Dose de Reyataz
une fois par jourDose de ritonavir(a)
une fois par jour15 à moins de 20 150 mg 100 mg(b) 20 à moins de 40 200 mg 100 mg au moins 40 300 mg 100 mg - (a) Ritonavir gélules, comprimés ou solution buvable.
- (b) Ritonavir solution buvable : pas moins de 80 mg et pas plus de 100 mg peuvent être utilisés chez les patients pédiatriques de 15 kg à moins de 20 kg qui ne peuvent pas avaler les gélules/comprimés de ritonavir.
- Les données disponibles ne soutiennent pas l'utilisation de Reyataz en association avec le ritonavir à posologie basse chez les patients pédiatriques pesant moins de 15 kg.
-
- Patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans :
- L'efficacité et la tolérance de Reyataz chez les enfants âgés de 3 mois à 6 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques Effets indésirables, Pharmacodynamie et Pharmacocinétique, mais aucune recommandation concernant une posologie ne peut être formulée. Pour des raisons de sécurité, Reyataz ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 3 mois, notamment en raison du risque potentiel d'ictère nucléaire.
- Populations particulières :
-
- Patients présentant une insuffisance rénale :
- Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Reyataz associé au ritonavir n'est pas recommandé chez les patients hémodialysés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).
-
- Patients présentant une insuffisance hépatique :
- Reyataz associé au ritonavir n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, Reyataz associé au ritonavir doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Reyataz ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).
-
- Grossesse et période du post-partum :
- Pendant les second et troisième trimestres de la grossesse :
Reyataz à la dose de 300 mg associé à 100 mg de ritonavir pourrait ne pas permettre d'atteindre une exposition suffisante pour l'atazanavir, notamment en cas de résistance susceptible de compromettre l'efficacité de l'atazanavir, voire du traitement dans sa totalité. Compte tenu des données disponibles limitées et de la variabilité interindividuelle observée pendant la grossesse, une surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée afin d'assurer une exposition adéquate.
Le risque d'une diminution supplémentaire de l'exposition à l'atazanavir est attendu quand l'atazanavir est administré avec des médicaments connus pour réduire l'exposition à l'atazanavir (par exemple : ténofovir ou antagonistes des récepteurs H2).- Si l'administration de ténofovir ou d'un antagoniste des récepteurs H2 s'avère nécessaire, une augmentation de la dose de Reyataz à 400 mg avec 100 mg de ritonavir accompagnée d'une surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement, Pharmacocinétique).
- Il n'est pas recommandé d'utiliser Reyataz associé au ritonavir chez les patientes enceintes recevant à la fois du ténofovir et un antagoniste des récepteurs H2.
- Pendant la période du post-partum :
Après une possible diminution de l'exposition à l'atazanavir pendant les second et troisième trimestres de la grossesse, les expositions à l'atazanavir pourraient augmenter pendant les deux premiers mois qui suivent l'accouchement (cf Pharmacocinétique). Par conséquent, les patientes en post-partum seront étroitement surveillées au regard des effets indésirables.
Pendant cette période, les patientes en post-partum doivent être traitées selon les mêmes recommandations posologiques que les patientes non enceintes, y compris celles concernant l'administration concomitante de médicaments connus pour modifier l'exposition à l'atazanavir (cf Interactions).
- Pendant les second et troisième trimestres de la grossesse :
Mode d'administration :
- Voie d'administration :
- Voie orale.
DC | CONTRE-INDICATIONS (début page) |
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
- Patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
- La coadministration de Reyataz avec la simvastatine ou la lovastatine est contre-indiquée (cf Interactions).
- L'association de la rifampicine avec Reyataz associé à une faible dose de ritonavir est contre-indiquée (cf Interactions).
- Le sildénafil, un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), est contre-indiqué quand il est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) : cf Interactions. En ce qui concerne la coadministration du sildénafil quand il est utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile, cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions.
- Reyataz associé au ritonavir ne doit pas être utilisé en association avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4, isoforme du cytochrome P450, et qui ont un indice thérapeutique étroit, par exemple : alfuzosine, astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi relatives à l'administration du midazolam par voie parentérale, cf Interactions) et les dérivés de l'ergot de seigle, notamment ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine (cf Interactions).
- Reyataz ne doit pas être utilisé avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) : cf Interactions.
DC | MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page) |
La coadministration de Reyataz avec du ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour n'a pas été cliniquement évaluée. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut altérer le profil de tolérance d'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et, par conséquent, n'est pas recommandée. Une augmentation de la dose de ritonavir à 200 mg une fois par jour pourrait être envisagée uniquement en cas de coadministration de l'atazanavir et du ritonavir avec l'efavirenz. Dans ce cas, une surveillance clinique étroite est justifiée (cf Interactions).
- Patients avec pathologies coexistantes :
-
- Insuffisance hépatique :
- L'atazanavir est principalement métabolisé par le foie et des concentrations plasmatiques élevées ont été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (cf Posologie et Mode d'administration, Contre-indications). La tolérance et l'efficacité de Reyataz n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sévères. Les patients souffrant d'une hépatite chronique B ou C et traités par une association d'antirétroviraux présentent un risque plus élevé et potentiellement fatal d'effets indésirables hépatiques. Dans le cadre d'un traitement antiviral concomitant anti-hépatite B ou C, se référer également aux Résumés des caractéristiques des produits correspondant à ces médicaments (cf Effets indésirables).
- Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, incluant une hépatite chronique active, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique durant leur combinaison de traitement antirétroviral et doivent être surveillés selon la pratique courante. S'il y a des signes d'aggravation de la pathologie hépatique chez de tels patients, une interruption ou un arrêt de traitement doit être envisagé.
-
- Insuffisance rénale :
- Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Cependant, Reyataz associé au ritonavir n'est pas recommandé chez les patients hémodialysés (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).
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- Allongement de l'intervalle QT :
- Des allongements asymptomatiques de l'espace PR liés à la dose ont été observés chez des patients recevant Reyataz au cours d'études cliniques. Les médicaments connus pour induire des allongements de l'espace PR doivent être utilisés avec précaution. Chez les patients ayant des antécédents de troubles de la conduction cardiaque (bloc auriculoventriculaire du 2e ou du 3e degré ou bloc de branche complet), Reyataz doit être utilisé avec précaution et seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque (cf Pharmacodynamie). Reyataz doit être utilisé avec précaution en cas d'association à des médicaments pouvant potentiellement allonger l'intervalle QT et/ou chez les patients ayant des facteurs de risque préexistants (bradycardie, syndrome du QT long congénital, désordres électrolytiques ; cf Effets indésirables, Sécurité préclinique).
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- Patients hémophiles :
- Des cas d'augmentation des saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés, chez les patients hémophiles de types A et B traités avec les inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le réinitier si celui-ci avait été interrompu. Une relation de causalité a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.
- Redistribution des graisses et anomalies métaboliques :
- Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses.
- Les traitements par association d'antirétroviraux, y compris ceux comprenant Reyataz (avec ou sans ritonavir) sont associés à une dyslipidémie. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (cf Effets indésirables).
- Dans les études cliniques, il a été démontré que Reyataz (avec ou sans ritonavir) induisait moins de dyslipidémies que les traitements comparateurs. L'impact clinique de ces résultats n'a pas été démontré, en l'absence d'études spécifiques sur le risque cardiovasculaire. Le choix du traitement antirétroviral doit être guidé principalement par l'efficacité antivirale. Il est recommandé de se référer aux recommandations de prise en charge des dyslipidémies.
- Hyperglycémie :
- Des cas de survenue de diabète sucré, d'hyperglycémie et d'exacerbation de diabète sucré existant ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains d'entre eux, l'hyperglycémie était sévère et dans certains cas, associée à une acidocétose. De nombreux patients présentaient des pathologies associées dont certaines ont nécessité un traitement par des médicaments susceptibles de provoquer un diabète ou une hyperglycémie.
- Hyperbilirubinémie :
- Des élévations réversibles de la bilirubine indirecte (non conjuguée) liées à l'inhibition de l'UDP-glucuronosyl transférase (UGT) ont été observées chez des patients recevant Reyataz (cf Effets indésirables). Des élévations des transaminases hépatiques associées à des élévations de la bilirubine, chez les patients recevant Reyataz, doivent faire l'objet d'une recherche d'autres étiologies. Un traitement antirétroviral alternatif à Reyataz peut être envisagé si la jaunisse ou l'ictère scléral observé est jugé intolérable par le patient. Une réduction de la dose d'atazanavir pour pallier cet effet n'est pas recommandée dans la mesure où cela peut entraîner une perte de l'efficacité thérapeutique et l'apparition de résistance.
- L'indinavir est également associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à l'inhibition de l'UGT. Les associations de Reyataz et d'indinavir n'ont pas été étudiées et la coadministration de ces deux médicaments n'est pas recommandée (cf Interactions).
- Néphrolithiase :
- Des néphrolithiases ont été rapportées chez des patients recevant Reyataz (cf Effets indésirables). En cas de signes ou de symptômes de néphrolithiase, une interruption temporaire ou l'arrêt du traitement peut être envisagé.
- Syndrome de restauration immunitaire :
- Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
- Ostéonécrose :
- L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé) ; cependant, des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
- Éruptions cutanées et syndromes associés :
- Les éruptions cutanées (rashs) sont habituellement des éruptions maculopapuleuses légères à modérées survenant au cours des trois premières semaines de traitement par Reyataz.
- Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d'érythème multiforme, d'éruption cutanée toxique et de syndrome d'hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés chez des patients recevant Reyataz. Les patients doivent être informés des signes et des symptômes et doivent être étroitement suivis en cas d'apparition de réactions cutanées. Reyataz doit être arrêté en cas de survenue d'une éruption cutanée sévère.
- La prise en charge la plus appropriée de ces effets dépend du diagnostic précoce et de l'arrêt immédiat des médicaments suspectés. En cas de survenue d'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou un syndrome DRESS associé à l'utilisation de Reyataz, le patient ne doit pas reprendre Reyataz.
- Interactions avec d'autres médicaments :
- L'association de Reyataz avec l'atorvastatine n'est pas recommandée (cf Interactions).
- La coadministration de Reyataz avec la névirapine ou l'efavirenz n'est pas recommandée (cf Interactions).
Si la coadministration de Reyataz et d'un INNTI est nécessaire, une augmentation de la dose de Reyataz et de ritonavir respectivement à 400 mg et 200 mg, en association avec l'efavirenz pourrait être envisagée avec une surveillance médicale étroite. - L'atazanavir est principalement métabolisé par le CYP3A4. La coadministration de Reyataz et du ritonavir avec des médicaments inducteurs du CYP3A4 n'est pas recommandée (cf Contre-indications, Interactions).
- Inhibiteurs de la PDE5 utilisés dans le traitement du dysfonctionnement érectile : des précautions particulières doivent être prises lors de la prescription des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil, tadalafil ou vardénafil) dans le traitement du dysfonctionnement érectile chez les patients recevant Reyataz associé à de faibles doses de ritonavir. La coadministration de Reyataz avec ces spécialités pharmaceutiques peut entraîner une forte augmentation de leurs concentrations et la survenue des effets indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE5 tels que l'hypotension, des anomalies visuelles et un priapisme (cf Interactions).
- La coadministration du voriconazole et de Reyataz associé au ritonavir n'est pas recommandée, à moins que l'évaluation du rapport bénéfice/risque ne justifie l'utilisation du voriconazole (cf Interactions).
- L'utilisation concomitante de Reyataz/ritonavir et de fluticasone ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (cf Interactions).
- L'utilisation concomitante du salmétérol et de Reyataz/ritonavir peut entraîner une augmentation des effets indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol. La coadministration du salmétérol et de Reyataz n'est pas recommandée (cf Interactions).
- L'absorption d'atazanavir peut être diminuée dans les situations où le pH gastrique est augmenté, quelle qu'en soit la cause.
- La coadministration de Reyataz avec les inhibiteurs de la pompe à protons n'est pas recommandée (cf Interactions). Si l'association de Reyataz avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée, associée à une augmentation de la posologie de Reyataz à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; des posologies des inhibiteurs de la pompe à protons comparables à l'oméprazole 20 mg ne doivent pas être dépassées.
- La coadministration de Reyataz/ritonavir et d'autres contraceptifs hormonaux ou des contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate n'a pas été étudiée et par conséquent doit être évitée.
- Lactose :
- En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.
- Population pédiatrique :
-
- Sécurité d'emploi :
- Des allongements asymptomatiques de l'espace PR ont été plus fréquents chez les patients pédiatriques que chez l'adulte. Des cas de bloc atrioventriculaire asymptomatique de premier et de deuxième degré ont été rapportés chez les patients pédiatriques (cf Effets indésirables). Des précautions doivent être prises avec les médicaments connus pour induire des allongements de l'espace PR. Chez les patients pédiatriques avec des problèmes préexistants de conduction (bloc de branche de deuxième degré ou atrioventriculaire plus élevé ou complexe), Reyataz doit être utilisé avec précaution et seulement si les bénéfices l'emportent sur le risque. Une surveillance cardiaque est recommandée sur la base des données cliniques disponibles (par exemple, bradycardie).
- Efficacité :
- L'atazanavir/ritonavir n'est pas efficace sur les souches virales présentant des mutations de résistance multiples. Alors qu'aucun bénéfice n'est attendu chez les adultes ayant 4 mutations ou plus aux inhibiteurs de protéase, chez les enfants prétraités, un nombre encore plus faible de mutations aux inhibiteurs de protéase peut être prédictif d'une absence d'efficacité (cf Pharmacodynamie).
DC | INTERACTIONS (début page) |
L'atazanavir est métabolisé au niveau du foie par le CYP3A4. Il inhibe le CYP3A4. Par conséquent, Reyataz associé au ritonavir est contre-indiqué avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui ont un indice thérapeutique étroit : astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale et alcaloïdes de l'ergot de seigle, notamment ergotamine et dihydroergotamine (cf Contre-indications).
- Autres interactions :
- Les interactions entre l'atazanavir/ritonavir et les inhibiteurs de protéase, les agents antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase, et les autres médicaments non antirétroviraux sont listées dans le tableau ci-dessous (une augmentation est indiquée par ^, une diminution par V, une absence de changement par <->). Quand ils sont disponibles, les intervalles de confiance (IC) à 90 % sont présentés entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées dans le tableau 2 ont été conduites chez des sujets sains. Il est important de noter que de nombreuses études ont été conduites avec de l'atazanavir non boosté, qui n'est pas le schéma approuvé pour l'atazanavir.
Tableau 2 : Interactions entre Reyataz et les autres médicaments Médicament par aire thérapeutique Interaction ANTIRÉTROVIRAUX Inhibiteurs de protéase La coadministration de Reyataz/ritonavir et d'autres inhibiteurs de protéase n'a pas été étudiée, mais elle serait susceptible d'induire une augmentation de l'exposition aux autres inhibiteurs de protéase. Par conséquent, une telle coadministration n'est pas recommandée. Ritonavir 100 mg une fois par jour
(atazanavir 300 mg une fois par jour)
Études conduites chez des patients infectés par le VIH- ASC d'atazanavir ^ 250 % (^ 144 % à ^ 403 %)*
- Cmax d'atazanavir ^ 120 % (^ 56 % à ^ 211 %)*
- Cmin d'atazanavir ^ 713 % (^ 359 % à ^ 1339 %)*
* Dans une analyse combinée, l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg (n=33) a été comparé à l'atazanavir 400 mg sans ritonavir (n=28).Le mécanisme de l'interaction entre l'atazanavir et le ritonavir consiste en une inhibition du CYP3A4.Recommandations concernant la coadministration :
Le ritonavir 100 mg une fois par jour agit en potentialisant la pharmacocinétique de l'atazanavir.Indinavir L'indinavir est associé à une hyperbilirubinémie indirecte non conjuguée due à l'inhibition de l'UGT. Recommandations concernant la coadministration :
La coadministration de Reyataz/ritonavir et de l'indinavir n'est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs) Lamivudine 150 mg deux fois par jour + zidovudine 300 mg deux fois par jour
(atazanavir 400 mg une fois par jour)Aucun effet significatif sur les concentrations de lamivudine et de zidovudine n'a été observé. Recommandations concernant la coadministration :
Sur la base de ces données et considérant qu'un impact significatif du ritonavir sur la pharmacocinétique des INTIs n'est pas attendu, la coadministration de Reyataz/ritonavir avec ces médicaments n'est pas supposée altérer significativement la pharmacocinétique de ces médicaments lorsqu'ils sont coadministrés.Abacavir La coadministration de Reyataz/ritonavir avec l'abacavir n'est pas supposée modifier significativement l'exposition à l'abacavir. Didanosine 200 mg en dose unique (comprimés tamponnés)/stavudine 40 mg en dose unique
(atazanavir 400 mg en dose unique)Administration concomitante d'atazanavir avec ddI + d4T (à jeun) :
- ASC d'atazanavir V 87 % (V 92 % à V 79 %)
- Cmax d'atazanavir V 89 % (V 94 % à V 82 %)
- Cmin d'atazanavir V 84 % (V 90 % à V 73 %)
Atazanavir, dosé une heure après ddI + d4T (à jeun) :
- ASC d'atazanavir <-> 3 % (V 36 % à ^ 67 %)
- Cmax d'atazanavir ^ 12 % (V 33 % à ^ 18 %)
- Cmin d'atazanavir <-> 3 % (V 39 % à ^ 73 %)
Les concentrations d'atazanavir ont été fortement diminuées lors de la coadministration avec la didanosine (comprimés tamponnés) et la stavudine. Le mécanisme de l'interaction est une diminution de la solubilité de l'atazanavir suite à l'augmentation du pH liée à la présence d'agents antiacides dans la didanosine comprimés tamponnés. Aucun effet significatif sur les concentrations de didanosine et de stavudine n'a été observé.Didanosine 400 mg (gélules gastrorésistantes) en dose unique
(atazanavir 300 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour)Didanosine (avec nourriture) :
- ASC de la didanosine V 34 % (V 41 % à V 27 %)
- Cmax de la didanosine V 38 % (V 48 % à V 26 %)
- Cmin de la didanosine ^ 25 % (V 8 % à ^ 69 %)
Aucun effet significatif sur les concentrations d'atazanavir n'a été observé lors de son administration avec la didanosine gastrorésistante, mais l'administration avec de la nourriture a diminué les concentrations de didanosine.Recommandations concernant la coadministration :
La didanosine doit être prise à jeun, 2 heures après Reyataz/ritonavir administré avec de la nourriture. Il n'est pas attendu une modification significative de l'exposition à la stavudine lors de la coadministration de Reyataz/ritonavir avec la stavudine.Fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg une fois par jour
(atazanavir 300 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour)
Études conduites chez des patients infectés par le VIH- ASC d'atazanavir V 22 % (V 35 % à V 6 %)*
- Cmax d'atazanavir V 16 % (V 30 % à <-> 0 %)*
- Cmin d'atazanavir V 23 % (V 43 % à ^ 2 %)*
* Dans une analyse combinée de différentes études cliniques, l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg coadministré avec le fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg (n=39) était comparé avec l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n=33).L'efficacité de Reyataz/ritonavir en association avec le ténofovir a été démontrée chez les patients prétraités dans l'étude clinique 045 et chez les patients naïfs dans l'étude clinique 138 (cf Effets indésirables, Pharmacodynamie ). Le mécanisme de l'interaction entre l'atazanavir et le ténofovir n'est pas connu.Fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg une fois par jour
(atazanavir 300 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour)- ASC du fumarate de ténofovir disoproxil ^ 37 % (^ 30 % à ^ 45 %)
- Cmax du fumarate de ténofovir disoproxil ^ 34 % (^ 20 % à ^ 51 %)
- Cmin du fumarate de ténofovir disoproxil ^ 29 % (^ 21 % à ^ 36 %)Recommandations concernant la coadministration :
Les patients devront être soumis à une surveillance étroite des effets indésirables associés au ténofovir, en particulier des troubles rénaux.Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs) Efavirenz 600 mg une fois par jour
(atazanavir 400 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour)Atazanavir (pris le soir) - médicaments administrés avec de la nourriture :
- ASC d'atazanavir <-> 0 % (V 9 % à ^ 10 %)*
- Cmax d'atazanavir ^ 17 % (^ 8 % à ^ 27 %)*
- Cmin d'atazanavir V 42 % (V 51 % à V 31 %)*Efavirenz 600 mg une fois par jour
(atazanavir 400 mg une fois par jour associé à ritonavir 200 mg une fois par jour)Atazanavir (pris le soir) - médicaments administrés avec de la nourriture :
- ASC d'atazanavir <-> 6 % (V 10 % à ^ 26 %)*/**
- Cmax d'atazanavir <-> 9 % (V 5 % à ^ 26 %)*/**
- Cmin d'atazanavir <-> 12 % (V 16 % à ^ 49 %)*/**
* Comparé à Reyataz 300 mg/ritonavir 100 mg en une prise par jour le soir sans efavirenz. Cette diminution de la Cmin d'atazanavir pourrait diminuer l'efficacité de l'atazanavir. Le mécanisme de l'interaction efavirenz/atazanavir consiste en une induction du CYP3A4.
** Basé sur une comparaison historique.Recommandations concernant la coadministration :
La coadministration d'efavirenz avec Reyataz/ritonavir n'est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).Névirapine 200 mg deux fois par jour
(atazanavir 400 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour)
Étude conduite chez des patients infectés par le VIHNévirapine :
- ASC de la névirapine ^ 26 % (^ 17 % à ^ 36 %)
- Cmax de la névirapine ^ 21 % (^ 11 % à ^ 32 %)
- Cmin de la névirapine ^ 35 % (^ 25 % à ^ 47 %)
Atazanavir :
- ASC d'atazanavir V 19 % (V 35 % à ^ 2 %)*
- Cmax d'atazanavir <-> 2 % (V 15 % à ^ 24 %)*
- Cmin d'atazanavir V 59 % (V 73 % à V 40 %)*
* Comparé à Reyataz 300 mg/ritonavir 100 mg sans névirapine.
Cette diminution de la Cmin d'atazanavir pourrait diminuer l'efficacité de l'atazanavir. Le mécanisme de l'interaction efavirenz/atazanavir consiste en une induction du CYP3A4.Recommandations concernant la coadministration :
La coadministration de la névirapine avec Reyataz/ritonavir n'est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).Inhibiteurs de l'intégrase Raltégravir 400 mg deux fois par jour
(atazanavir/ritonavir)- ASC du raltégravir ^ 41 %
- Cmax du raltégravir ^ 24 %
- C12hr du raltégravir ^ 77 %
Le mécanisme consiste en une inhibition de l'UGT1A1.Recommandations concernant la coadministration :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour Isentress.Inhibiteurs de protéase du VHC Bocéprévir 800 mg trois fois par jour
(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour)Bocéprévir :
- ASC du bocéprévir <-> 5 %
- Cmax du bocéprévir <-> 7 %
- Cmin du bocéprévir <-> 18 %
Atazanavir :
- ASC d'atazanavir V 35 %
- Cmax d'atazanavir V 25 %
- Cmin d'atazanavir V 49 %
Ritonavir :
- ASC du ritonavir V 36 %
- Cmax du ritonavir V 27 %
- Cmin du ritonavir V 45 %Recommandations concernant la coadministration :
La coadministration de l'atazanavir/ritonavir avec le bocéprévir a conduit à une réduction de l'exposition à l'atazanavir, ce qui peut entraîner une moindre efficacité et une perte de contrôle virologique du VIH. Cette coadministration pourrait être envisagée au cas par cas si elle est jugée nécessaire, chez les patients avec une charge virale indétectable et en l'absence de résistance au traitement antirétroviral. Une surveillance clinique et biologique renforcée du contrôle virologique du VIH est recommandée.ANTIBIOTIQUES Clarithromycine 500 mg deux fois par jour
(atazanavir 400 mg une fois par jour)Clarithromycine :
- ASC de la clarithromycine ^ 94 % (^ 75 % à ^ 116 %)
- Cmax de la clarithromycine ^ 50 % (^ 32 % à ^ 71 %)
- Cmin de la clarithromycine ^ 160 % (^ 135 % à ^ 188 %)
14-OH clarithromycine :
- ASC de la 14-OH clarithromycine V 70 % (V 74 % à V 66 %)
- Cmax de la 14-OH clarithromycine V 72 % (V 76 % à V 67 %)
- Cmin de la 14-OH clarithromycine V 62 % (V 66 % à V 58 %)
Atazanavir :
- ASC de l'atazanavir ^ 28 % (^ 16 % à ^ 43 %)
- Cmax de l'atazanavir <-> 6 % (V 7 % à ^ 20 %)
- Cmin de l'atazanavir ^ 91 % (^ 66 % à ^ 121 %)
Une réduction de la dose de clarithromycine pourrait entraîner des concentrations thérapeutiques insuffisantes de la 14-OH clarithromycine. Le mécanisme de l'interaction de la clarithromycine et de l'atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4.Recommandations concernant la coadministration :
Aucune recommandation concernant la réduction de dose ne peut être faite ; en conséquence, une surveillance est nécessaire lorsque Reyataz/ritonavir est coadministré avec la clarithromycine.ANTIFONGIQUES Kétoconazole 200 mg une fois par jour
(atazanavir 400 mg une fois par jour)Aucun effet significatif sur les concentrations d'atazanavir n'a été observé. Itraconazole L'itraconazole, comme le kétoconazole, est un puissant inhibiteur ainsi qu'un substrat du cytochrome CYP3A4. Sur la base de données obtenues avec d'autres IPs boostés et le kétoconazole, où l'ASC du kétoconazole a été multipliée par un facteur 3, une augmentation des concentrations du kétoconazole ou de l'itraconazole est attendue avec Reyataz/ritonavir. Recommandations concernant la coadministration :
Le kétoconazole et l'itraconazole doivent être utilisés avec précaution avec l'atazanavir/ritonavir. Des doses élevées de kétoconazole et d'itraconazole (> 200 mg/jour) ne sont pas recommandées.Voriconazole La coadministration de Reyataz/ritonavir et du voriconazole n'a pas été étudiée.
Les effets de la coadministration du voriconazole par voie orale et de faibles doses (100 mg) de ritonavir par voie orale ont été évalués chez les volontaires sains.
De faibles doses de ritonavir (100 mg deux fois par jour) ont diminué la Cmax et l'ASC du voriconazole (IC de 90 %) en moyenne respectivement de 24 % (V 9 % à V 36 %) et de 39 % (V 22 % à V 52 %).
L'administration du voriconazole a induit une faible diminution, à l'état d'équilibre, de la Cmax et de l'ASC du ritonavir (IC de 90 %) en moyenne respectivement de 24 % (V 6 % à V 39 %) et de 14 % (V 26 % à ^ 1 %).Recommandations concernant la coadministration :
La coadministration du voriconazole et de Reyataz/ritonavir n'est pas recommandée, à moins qu'une évaluation du bénéfice/risque pour le patient ne justifie l'utilisation du voriconazole (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Les patients devront être soumis à une surveillance étroite des effets indésirables et/ou d'une perte de l'efficacité lors de la coadministration du voriconazole et de Reyataz/ritonavir.Fluconazole 200 mg une fois par jour
(atazanavir 300 mg et ritonavir 100 mg une fois par jour)Les concentrations d'atazanavir et de fluconazole n'ont pas été significativement modifiées quand Reyataz/ritonavir a été coadministré avec le fluconazole. Recommandations concernant la coadministration :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Reyataz/ritonavir et le fluconazole.ANTIMYCOBACTÉRIENS Rifabutine 150 mg deux fois par semaine
(atazanavir 300 mg et ritonavir 100 mg une fois par jour)Rifabutine :
- ASC de la rifabutine ^ 48 % (^ 19 % à ^ 84 %)**
- Cmax de la rifabutine ^ 149 % (^ 103 % à ^ 206 %)**
- Cmin de la rifabutine ^ 40 % (^ 5 % à ^ 87 %)**
25-O-désacétyl-rifabutine :
- ASC de la 25-O-désacétyl-rifabutine ^ 990 % (^ 714 % à ^ 1361 %)**
- Cmax de la 25-O-désacétyl-rifabutine ^ 677 % (^ 513 % à ^ 883 %)**
- Cmin de la 25-O-désacétyl-rifabutine ^ 1045 % (^ 715 % à ^ 1510 %)**
** Comparée à la rifabutine 150 mg une fois par jour administrée seule. ASC totale de la rifabutine et de la 25-O-désacétyl-rifabutine : ^ 119 % (^ 78 % ^ 169 %).
Lors des précédentes études, la pharmacocinétique de l'atazanavir n'a pas été altérée par la rifabutine.Recommandations concernant la coadministration :
Lorsque la rifabutine est administrée avec Reyataz/ritonavir, une dose de rifabutine de 150 mg administrée 3 fois par semaine à des jours fixes (par exemple lundi-mercredi-vendredi) est recommandée.
Une surveillance accrue des effets indésirables associés à la rifabutine, dont la neutropénie et l'uvéite, est justifiée du fait de l'augmentation attendue de l'exposition à la rifabutine. Une réduction posologique supplémentaire de la rifabutine à 150 mg deux fois par semaine à des jours fixes est recommandée chez les patients ne tolérant pas la dose de 150 mg trois fois par semaine. Il convient de noter que la posologie de 150 mg deux fois par semaine pourrait ne pas permettre une exposition optimale à la rifabutine, conduisant ainsi à un risque de résistance à la rifamycine et à l'échec du traitement. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour Reyataz/ritonavir.Rifampicine La rifampicine est un puissant inducteur du CYP3A4 et entraîne une diminution de 72 % de l'ASC d'atazanavir qui peut résulter en un échec virologique et un développement de résistance. Lors de l'augmentation de la posologie de Reyataz ou d'autres inhibiteurs de protéase associés au ritonavir, pour palier à la diminution de l'exposition, une fréquence élevée de réactions hépatiques a été rapportée. Recommandations concernant la coadministration :
La coadministration de la rifampicine avec Reyataz/ritonavir est contre-indiquée (cf Contre-indications).AGENTS ANTIACIDES Antagonistes des récepteurs H2 Sans ténofovir Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose recommandée de 300/100 mg une fois par jour. Famotidine 20 mg deux fois par jour - ASC d'atazanavir V 18 % (V 25 % à ^ 1 %)
- Cmax d'atazanavir V 20 % (V 32 % à V 7 %)
- Cmin d'atazanavir <-> 1 % (V 16 % à ^ 18 %)Famotidine 40 mg deux fois par jour - ASC d'atazanavir V 23 % (V 32 % à V 14 %)
- Cmax d'atazanavir V 23 % (V 33 % à V 12 %)
- Cmin d'atazanavir V 20 % (V 31 % à V 8 %)Chez les volontaires sains sous atazanavir/ritonavir à une dose augmentée à 400/100 mg une fois par jour. Famotidine 40 mg deux fois par jour - ASC d'atazanavir <-> 3 % (V 14 % à ^ 22 %)
- Cmax d'atazanavir <-> 2 % (V 13 % à ^ 8 %)
- Cmin d'atazanavir V 14 % (V 32 % à ^ 8 %)Recommandations concernant la coadministration :
Pour les patients ne prenant pas de ténofovir, si Reyataz/ritonavir 300/100 mg est associé aux antagonistes des récepteurs H2, une dose équivalente à 20 mg de famotidine 2 fois par jour ne doit pas être dépassée. Si une dose supérieure de l'antagoniste des récepteurs H2 est nécessaire (ie. 40 mg de famotidine 2 fois par jour ou équivalent), une augmentation de la dose de Reyataz à 400 mg avec 100 mg de ritonavir peut être envisagée.Avec ténofovir 300 mg une fois par jour Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose recommandée de 300/100 mg une fois par jour. Famotidine 20 mg deux fois par jour - ASC d'atazanavir V 21 % (V 34 % à V 4 %)*
- Cmax d'atazanavir V 21 % (V 36 % à V 4 %)*
- Cmin d'atazanavir V 19 % (V 37 % à ^ 5 %)*Famotidine 40 mg deux fois par jour - ASC d'atazanavir V 24 % (V 36 % à V 11 %)*
- Cmax d'atazanavir V 23 % (V 36 % à V 8 %)*
- Cmin d'atazanavir V 25 % (V 47 % à ^ 7 %)*Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à une dose augmentée à 400/100 mg une fois par jour. Famotidine 20 mg deux fois par jour - ASC d'atazanavir ^ 18 % (^ 6,5 % à ^ 30 %)*
- Cmax d'atazanavir ^ 18 % (^ 6,7 % à ^ 31 %)*
- Cmin d'atazanavir ^ 24 % (^ 10 % à ^ 39 %)*Famotidine 40 mg deux fois par jour - ASC d'atazanavir <-> 2,3 % (V 13 % à ^ 10 %)
- Cmax d'atazanavir <-> 5 % (V 17 % à ^ 8,4 %)*
- Cmin d'atazanavir <-> 1,3 % (V 10 % à ^ 15 %)*
* Comparé à atazanavir 300 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour et à fumarate de disoproxil ténofovir 300 mg, le tout en une prise unique par jour avec de la nourriture. Comparé à atazanavir 300 mg associé à ritonavir 100 mg sans ténofovir, il est attendu une diminution supplémentaire d'environ 20 % des concentrations d'atazanavir.Le mécanisme de l'interaction consiste en une diminution de la solubilité de l'atazanavir suite à l'augmentation du pH intra-gastrique avec les antagonistes des récepteurs H2.Recommandations concernant la coadministration :
Chez les patients prenant du ténofovir, si l'association de Reyataz/ritonavir est coadministrée avec le ténofovir et un antagoniste des récepteurs H2, une augmentation de la dose de Reyataz à 400 mg avec 100 mg de ritonavir est recommandée. Ne pas dépasser une dose équivalente de 40 mg de famotidine deux fois par jour.Inhibiteurs de la pompe à protons Oméprazole 40 mg une fois par jour
(atazanavir 400 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour)Atazanavir (pris le matin), 2 heures après l'oméprazole :
- ASC d'atazanavir V 61 % (V 65 % à V 55 %)
- Cmax d'atazanavir V 66 % (V 62 % à V 49 %)
- Cmin d'atazanavir V 65 % (V 71 % à V 59 %)Oméprazole 20 mg une fois par jour
(atazanavir 400 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour)Atazanavir (pris le matin), 1 heure après l'oméprazole :
- ASC d'atazanavir V 30 % (V 43 % à V 14 %)*
- Cmax d'atazanavir V 31 % (V 42 % à V 17 %)*
- Cmin d'atazanavir V 31 % (V 46 % à V 12 %)*
* Comparé à l'atazanavir 300 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour. La diminution des ASC, Cmax et Cmin n'a pas été compensée quand la prise d'une dose augmentée de Reyataz/ritonavir (400/100 mg une fois par jour) a été espacée de celle de l'oméprazole par un intervalle de 12 heures. Bien que non étudiés, des résultats similaires sont attendus avec les autres inhibiteurs de la pompe à protons. Cette diminution de l'exposition à l'atazanavir pourrait diminuer l'efficacité de l'atazanavir. Le mécanisme d'interaction consiste en une diminution de la solubilité d'atazanavir suite à l'augmentation du pH intra-gastrique avec les inhibiteurs de la pompe à protons.Recommandations concernant la coadministration :
La coadministration de Reyataz/ritonavir et d'inhibiteurs de la pompe à protons n'est pas recommandée. Si l'association de Reyataz/ritonavir et d'inhibiteurs de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée en association avec une augmentation de la dose de Reyataz à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; des doses d'inhibiteurs de la pompe à protons comparables à 20 mg d'oméprazole ne doivent pas être dépassées.Antiacides Antiacides et médicaments contenant des tampons antiacides Une baisse des concentrations plasmatiques d'atazanavir est possible en cas de coprescription de Reyataz/ritonavir avec des antiacides, y compris des médicaments tamponnés, du fait d'une augmentation du pH gastrique induite par ces médicaments. Recommandations concernant la coadministration :
Reyataz/ritonavir doit être administré 2 heures avant ou 1 heure après les antiacides ou des médicaments tamponnés.ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS ALPHA-1 ADRÉNERGIQUES Alfuzosine Une augmentation des concentrations d'alfuzosine est possible et peut induire une hypotension. Le mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 par l'atazanavir/ritonavir. Recommandations concernant la coadministration :
La coadministration de Reyataz/ritonavir avec l'alfuzosine est contre-indiquée (cf Contre-indications).ANTICOAGULANTS Warfarine La coadministration de warfarine avec Reyataz/ritonavir peut entraîner une diminution ou, moins souvent, une augmentation de l'INR (« International Normalised Ratio »). Recommandations concernant la coadministration :
Il est recommandé de surveiller étroitement l'INR lors du traitement avec Reyataz/ritonavir, particulièrement en début de traitement.ANTICANCÉREUX ET IMMUNOSUPPRESSEURS Anticancéreux Irinotécan L'atazanavir inhibe l'UGT et peut interférer avec le métabolisme de l'irinotécan avec, pour conséquence, une toxicité accrue de l'irinotécan. Recommandations concernant la coadministration :
En cas de coadministration de Reyataz/ritonavir avec l'irinotécan, les patients devront être soumis à une surveillance étroite pour des effets indésirables liés à l'irinotécan.Immunosuppresseurs Ciclosporine
Tacrolimus
SirolimusLes concentrations de ces immunosuppresseurs peuvent être augmentées lorsqu'ils sont coadministrés avec Reyataz/ritonavir du fait d'une inhibition du CYP3A4. Recommandations concernant la coadministration :
Un suivi thérapeutique des concentrations de ces médicaments plus fréquent est recommandé jusqu'à la stabilisation des concentrations plasmatiques.MÉDICAMENTS CARDIOVASCULAIRES Antiarythmiques Amiodarone
Lidocaïne systémique
QuinidineLes concentrations de ces antiarythmiques peuvent être augmentées lorsqu'ils sont coadministrées avec Reyataz/ritonavir. Le mécanisme de l'interaction entre l'amiodarone ou la lidocaïne systémique et l'atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A. La quinidine possédant un index thérapeutique étroit est contre-indiquée du fait d'une inhibition potentielle du CYP3A par Reyataz/ritonavir. Recommandations concernant la coadministration :
Une vigilance accrue est nécessaire ainsi que, si possible, un suivi des concentrations des antiarythmiques. L'utilisation concomitante de la quinidine est contre-indiquée (cf Contre-indications).Inhibiteurs calciques Bépridil Reyataz/ritonavir ne doit pas être utilisé en association avec les médicaments substrats du CYP3A4 qui possèdent un index thérapeutique étroit. Recommandations concernant la coadministration :
La coadministration avec le bépridil est contre-indiquée (cf Contre-indications).Diltiazem 180 mg une fois par jour
(atazanavir 400 mg une fois par jour)Diltiazem :
- ASC du diltiazem ^ 125 % (^ 109 % à ^ 141 %)
- Cmax du diltiazem ^ 98 % (^ 78 % à ^ 119 %)
- Cmin du diltiazem ^ 142 % (^ 114 % à ^ 173 %)
Désacétyl-diltiazem :
- ASC du désacétyl-diltiazem ^ 165 % (^ 145 % à ^ 187 %)
- Cmax du désacétyl-diltiazem ^ 172 % (^ 144 % à ^ 203 %)
- Cmin du désacétyl-diltiazem ^ 121 % (^ 102 % à ^ 142 %)
Aucun effet significatif sur les concentrations d'atazanavir n'a été observé. Il a été observé un allongement de l'espace PR maximum comparé à l'atazanavir seul. La coadministration du diltiazem et de Reyataz/ritonavir n'a pas été étudiée. Le mécanisme de l'interaction diltiazem/atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4.Recommandations concernant la coadministration :
Une réduction de 50 % de la dose initiale de diltiazem est recommandée, suivie d'une titration et d'une surveillance de l'ECG selon les besoins.Vérapamil Les concentrations sériques du vérapamil peuvent être augmentées par Reyataz/ritonavir du fait d'une inhibition du CYP3A4. Recommandations concernant la coadministration :
Une vigilance est nécessaire lorsque le vérapamil est coadministré au Reyataz/ritonavir.CORTICOSTÉROÏDES Propionate de fluticasone intranasal 50 µg 4 fois par jour pendant 7 jours
(ritonavir gélules 100 mg deux fois par jour)Les taux plasmatiques de propionate de fluticasone ont augmenté significativement alors que les taux de cortisol endogène ont diminué d'environ 86 % (intervalle de confiance à 90 % : 82 à 89 %). Des effets plus importants sont attendus lorsque le propionate de fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP450 3A comme le budésonide. Les effets d'une exposition systémique élevée du fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus. Le mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4. Recommandations concernant la coadministration :
La coadministration concomitante de Reyataz/ritonavir et de ces glucocorticoïdes n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Une réduction des doses de glucocorticoïdes ou le passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple la béclométasone) devra être envisagé et s'accompagner d'une surveillance étroite des effets locaux et systémiques. De plus, en cas d'arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue.DYSFONCTIONNEMENT ÉRECTILE Inhibiteurs des PDE5 Sildénafil
Taldalafil
VardénafilLe sildénafil, le taldalafil et le vardénafil sont métabolisés par le CYP3A4. La coadministration de Reyataz/ritonavir peut entraîner une augmentation des concentrations de l'inhibiteur de la PDE5 et une augmentation des effets indésirables associés à l'inhibiteur de la PDE5, notamment hypotension, anomalies visuelles et priapisme. Le mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4. Recommandations concernant la coadministration :
Les patients doivent être informés de ces éventuels effets indésirables lors de l'utilisation des inhibiteurs de la PDE5 avec Reyataz/ritonavir (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Cf également Hypertension artérielle pulmonaire, dans ce tableau, pour d'autres informations concernant la coadministration de Reyataz/ritonavir avec le sildénafil.PHYTOTHÉRAPIE Millepertuis (Hypericum perforatum) La coadministration de Reyataz/ritonavir avec du millepertuis peut entraîner une réduction significative des concentrations plasmatiques d'atazanavir. Cet effet peut être dû à une induction du CYP3A4. Il y a un risque de perte d'efficacité thérapeutique et de développement de résistance (cf Contre-indications). Recommandations concernant la coadministration :
La coadministration de Reyataz/ritonavir avec des produits contenant du millepertuis est contre-indiquée.CONTRACEPTIFS HORMONAUX Éthinyloestradiol 25 µg + norgestimate
(atazanavir 300 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour)Éthinyloestradiol :
- ASC de l'éthinyloestradiol V 19 % (V 25 % à V 13 %)
- Cmax de l'éthinyloestradiol V 16 % (V 26 % à V 5 %)
- Cmin de l'éthinyloestradiol V 37 % (V 45 % à V 29 %)
Norgestimate :
- ASC du norgestimate ^ 85 % (^ 67 % à ^ 105 %)
- Cmax du norgestimate ^ 68 % (^ 51 % à ^ 88 %)
- Cmin du norgestimate ^ 102 % (^ 77 % à ^ 131 %)
Tandis que la concentration d'éthinyloestradiol a été augmentée avec l'atazanavir administré seul, à cause de l'inhibition à la fois de l'UGT et du CYP3A4 par l'atazanavir, l'effet combiné d'atazanavir/ritonavir est une diminution des concentrations d'éthinyloestradiol liée à l'effet inducteur de ritonavir.
L'augmentation de l'exposition au progestatif peut induire des effets indésirables (par exemple résistance de l'insuline, dyslipidémie, acné et boutons) et, en conséquence, affecter l'observance.Recommandations concernant la coadministration :
Si un contraceptif oral est administré avec Reyataz/ritonavir, il est recommandé que le contraceptif oral contienne au moins 30 µg d'éthinyloestradiol. De plus, le patient sera averti de la nécessité d'une observance stricte de ce schéma posologique contraceptif. La coadministration de Reyataz/ritonavir et d'autres contraceptifs hormonaux ou des contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate n'a pas été étudiée et, par conséquent, doit être évitée. Une méthode alternative fiable de contraception est recommandée.HYPOLIPIDÉMIANTS Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase Simvastatine
LovastatineLa simvastatine et la lovastatine sont principalement métabolisées par le CYP3A4 et l'administration conjointe au Reyataz/ritonavir peut entraîner une augmentation de leurs concentrations. Recommandations concernant la coadministration :
La coadministration de la simvastatine ou de la lovastatine avec Reyataz est contre-indiquée compte tenu du risque accru de myopathie, incluant les rhabdomyolyses (cf Contre-indications).Atorvastatine Le risque de myopathie incluant une rhabdomyolyse peut également être augmenté avec l'atorvastatine, qui est également métabolisée par le CYP3A4. Recommandations concernant la coadministration :
La coadministration de l'atorvastatine avec Reyataz n'est pas recommandée. Si l'utilisation de l'atorvastatine est jugée indispensable, la dose la plus faible d'atorvastatine doit être administrée avec une surveillance étroite des effets indésirables (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).Pravastatine
FluvastatineBien que non étudié, il existe un risque d'augmentation de l'exposition à la pravastatine ou à la fluvastatine en cas de coadministration avec les inhibiteurs de protéase. La pravastatine n'est pas métabolisée par le CYP3A4. La fluvastatine est partiellement métabolisée par le CYP2C9. Recommandations concernant la coadministration :
La prudence est nécessaire en cas de coadministration.AGONISTES BÊTA INHALÉS Salmétérol La coadministration avec Reyataz/ritonavir peut entraîner une augmentation des concentrations du salmétérol et une augmentation des effets indésirables liés au salmétérol.
Le mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 par l'atazanavir/ritonavir.Recommandations concernant la coadministration :
La coadministration de salmétérol avec Reyataz/ritonavir n'est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).OPIOÏDES Buprénorphine, une fois par jour, dose de maintien stable
(atazanavir 300 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour)Buprénorphine :
- ASC de la buprénorphine ^ 67 %
- Cmax de la buprénorphine ^ 37 %
- Cmin de la buprénorphine ^ 69 %
Norbuprénorphine :
- ASC de la norbuprénorphine ^ 105 %
- Cmax de la norbuprénorphine ^ 61 %
- Cmin de la norbuprénorphine ^ 101 %
Le mécanisme de l'interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 et de l'UGT1A1.
Les concentrations d'atazanavir n'ont pas été modifiées de manière significative.Recommandations concernant la coadministration :
La coadministration justifie un suivi clinique des effets sédatifs et cognitifs. Une réduction de la dose de buprénorphine peut être envisagée.Méthadone, une fois par jour, dose de maintien stable
(atazanavir 400 mg une fois par jour)Aucun effet significatif sur les concentrations de méthadone n'a été observé. Sachant qu'il a été démontré qu'une faible dose de ritonavir (100 mg deux fois par jour) n'a pas d'effet significatif sur les concentrations de méthadone, il n'est pas attendu d'interaction si la méthadone est coadministrée avec Reyataz associé au ritonavir au vu de ces données. Recommandations concernant la coadministration :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire si la méthadone est coadministrée avec Reyataz associé au ritonavir.HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE Inhibiteurs de la PDE5 Sildénafil La coadministration avec Reyataz/ritonavir peut provoquer une augmentation des concentrations de l'inhibiteur de la PDE5 et une augmentation des effets indésirables liés à l'inhibiteur de la PDE5.
Le mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 par l'atazanavir/ritonavir.Recommandations concernant la coadministration :
Il n'a pas été établi de dose tolérée et efficace pour le sildénafil quand il est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire, en cas de coadministration avec Reyataz/ritonavir. Le sildénafil, quand il est utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, est contre-indiqué (cf Contre-indications).SÉDATIFS Benzodiazépines Midazolam
TriazolamLe midazolam et le triazolam sont très largement métabolisés par le CYP3A4. La coadministration avec Reyataz/ritonavir peut entraîner une augmentation importante de la concentration de ces benzodiazépines. Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été conduite sur la coadministration de Reyataz/ritonavir avec les benzodiazépines. Sur la base des données obtenues avec d'autres inhibiteurs du cytochrome CYP3A4, des concentrations plasmatiques de midazolam significativement plus élevées sont attendues quand celui-ci est administré par voie orale. Les données issues de l'utilisation concomitante du midazolam par voie parentérale avec d'autres inhibiteurs de la protéase suggèrent une augmentation possible, de 3 à 4 fois, des concentrations plasmatiques de midazolam. Recommandations concernant la coadministration :
Reyataz/ritonavir ne doit pas être coadministré avec le triazolam ou avec le midazolam administré par voie orale (cf Contre-indications ), alors que la prudence est requise en cas de coadministration de Reyataz/ritonavir avec le midazolam administré par voie parentérale. En cas de coadministration de Reyataz/ritonavir et du midazolam administré par voie parentérale, celle-ci doit avoir lieu dans une unité de soins intensifs, ou une unité similaire, garantissant une étroite surveillance clinique et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement posologique doit être envisagé pour le midazolam, en particulier si plus d'une dose de midazolam est administrée.
- Population pédiatrique :
- Des études d'interaction ont été menées uniquement chez des adultes.
DC | FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page) |
Les données limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et 1000 grossesses menées à terme) n'indiquent pas de toxicité malformative de l'atazanavir. Des études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la fonction reproductrice (cf Sécurité préclinique). L'utilisation de Reyataz pendant la grossesse peut être envisagée seulement si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel.
Dans l'essai clinique AI424-182, Reyataz/ritonavir (300/100 mg ou 400/100 mg) en association avec zidovudine/lamivudine a été administré à 41 femmes enceintes pendant le deuxième ou troisième trimestre. Six femmes sur 20 (30 %) recevant Reyataz/ritonavir 300/100 mg et 13 femmes sur 21 (62 %) recevant Reyataz/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Aucun cas d'acidose lactique n'a été observé lors de l'essai clinique AI424-182.
L'étude a évalué quarante nourrissons ayant reçu un traitement antirétroviral prophylactique (n'incluant pas Reyataz) et présentant des résultats d'analyses pour l'ADN du VIH-1 négatifs au moment de l'accouchement et/ou durant les six premiers mois post-partum. Trois nourrissons sur 20 (15 %) nés de femmes traitées par Reyataz/ritonavir 300/100 mg et quatre nourrissons sur 20 (20 %) nés de femmes traitées par Reyataz/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Il n'y avait pas de signe de jaunisse pathologique et six nourrissons sur 40 dans cette étude ont été traités par photothérapie pendant une durée maximale de 4 jours. Aucun cas d'ictère nucléaire n'a été rapporté chez les nouveau-nés.
Pour les recommandations posologiques, cf Posologie et Mode d'administration, et pour les données pharmacocinétiques, cf Pharmacocinétique.
Les conséquences de l'administration de Reyataz à la mère pendant la grossesse en termes d'aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique et d'induction d'un ictère nucléaire chez les nouveau-nés et nourrissons ne sont pas connues. Pendant la période précédant l'accouchement, une surveillance accrue devrait être envisagée.
Allaitement :
Le passage éventuel de l'atazanavir ou de métabolites de l'atazanavir dans le lait maternel humain n'a pas été établi. Les études réalisées chez le rat ont montré que l'atazanavir est excrété dans le lait. En règle générale, les femmes infectées par le VIH ne doivent en aucun cas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.
Fertilité :
Dans une étude non clinique de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rats, l'atazanavir a altéré le cycle oestral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité (cf Sécurité préclinique).
DC | CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page) |
DC | EFFETS INDÉSIRABLES (début page) |
- Résumé du profil de sécurité d'emploi :
- La sécurité de Reyataz en association avec d'autres médicaments antirétroviraux a été évaluée au cours d'essais cliniques contrôlés chez 1806 patients adultes recevant Reyataz 400 mg 1 fois par jour (1151 patients, sur une durée médiane de 52 semaines, et sur une durée maximale de 152 semaines) ou Reyataz 300 mg associé au ritonavir 100 mg 1 fois par jour (655 patients, sur une durée médiane de 96 semaines, et sur une durée maximale de 108 semaines).
- Les effets indésirables étaient comparables entre les patients recevant Reyataz 400 mg 1 fois par jour et ceux recevant Reyataz 300 mg associé au ritonavir 100 mg 1 fois par jour, à l'exception de l'ictère et des taux plus élevés de bilirubine totale rapportés plus fréquemment chez les patients recevant Reyataz associé au ritonavir.
- Parmi les patients recevant Reyataz 400 mg 1 fois par jour ou Reyataz 300 mg associé au ritonavir 100 mg 1 fois par jour, les seuls effets indésirables toutes sévérités confondues fréquemment rapportés avec au moins un lien possible avec le traitement par Reyataz et un ou plusieurs INTI étaient : nausée (20 %), diarrhée (10 %) et ictère (13 %). Chez les patients recevant Reyataz 300 mg associé au ritonavir 100 mg, la fréquence des ictères était de 19 %. Dans la plupart des cas, l'ictère survenait quelques jours à quelques mois après le début du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
- Liste récapitulative des effets indésirables :
- L'évaluation des effets indésirables de Reyataz repose sur les données de tolérance issues des études cliniques et sur l'expérience acquise depuis la mise sur le marché. La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100) ; rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
- Affections du système immunitaire :
- Peu fréquent : hypersensibilité.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
- Peu fréquent : diabète(a), hyperglycémie(a)(b), perte de poids, prise de poids, anorexie, augmentation de l'appétit.
- Affections psychiatriques :
- Peu fréquent : dépression, désorientation, anxiété, insomnie, troubles du sommeil, rêves anormaux.
- Affections du système nerveux :
- Fréquent : maux de tête.
- Peu fréquent : neuropathies périphériques, syncope, amnésie, vertiges, somnolence, dysgueusie.
- Affections oculaires :
- Fréquent : ictère oculaire.
- Affections cardiaques :
- Peu fréquent : torsades de pointe(a).
- Rare : allongement de l'intervalle QT(a), oedème, palpitation.
- Affections vasculaires :
- Peu fréquent : hypertension.
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
- Peu fréquent : dyspnée.
- Affections gastro-intestinales :
- Fréquent : vomissement, diarrhée, douleur abdominale, nausée, dyspepsie.
- Peu fréquent : pancréatite, gastrite, distension abdominale, aphtes buccaux, flatulence, sécheresse buccale.
- Affections hépatobiliaires :
- Fréquent : jaunisse.
- Peu fréquent : hépatite, cholélithiase(a), cholestase(a).
- Rare : hépatosplénomégalie, cholécystite(a).
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
- Fréquent : rash.
- Peu fréquent : érythème multiforme(a)(b), éruptions cutanées toxiques(a)(b), syndrome d'hypersensibilité (syndrome DRESS)(a)(b), urticaire, alopécie, prurit.
- Rare : syndrome de Stevens-Johnson(a)(b), éruption cutanée vésiculo-bulleuse, eczéma, vasodilatation.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
- Peu fréquent : atrophie musculaire, arthralgie, myalgie.
- Rare : myopathie.
- Affections du rein et des voies urinaires :
- Peu fréquent : néphrolithiase(a), hématurie, protéinurie, pollakiurie.
- Rare : douleur rénale.
- Affections des organes de reproduction et du sein :
- Peu fréquent : gynécomastie.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
- Fréquent : syndrome lipodystrophique(b), fatigue.
- Peu fréquent : douleur de poitrine, malaise, pyrexie, asthénie.
- Rare : démarche anormale.
- (a) Ces effets indésirables ont été identifiés après la mise sur le marché du médicament mais ils n'ont pas été observés lors des essais cliniques menés avec Reyataz. La catégorie de fréquence a été estimée à partir d'un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à Reyataz lors des essais cliniques randomisés et contrôlés et d'autres essais cliniques disponibles (n = 2321).
- (b) Voir la rubrique Description de certains effets indésirables ci-dessous pour plus de détails.
- Description de certains effets indésirables :
- Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
- Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
- Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).
- Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, insulinorésistance, hyperglycémie et hyperlactatémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
- Éruptions cutanées et syndromes associés :
- Les éruptions cutanées sont habituellement des éruptions cutanées maculopapuleuses légères à modérées survenant au cours des trois premières semaines du traitement par Reyataz.
- Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d'érythème multiforme, d'éruption cutanée toxique et des syndromes d'hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés chez des patients recevant Reyataz (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
-
- Anomalies biologiques :
- L'anomalie biologique le plus fréquemment rapportée, chez les patients recevant un traitement contenant Reyataz et au moins un INTI était l'élévation de la bilirubine totale signalée majoritairement comme une élévation de la bilirubine indirecte [non conjuguée] (87 % de grade 1, 2, 3 ou 4). Des augmentations de la bilirubine totale de grade 3 ou 4 ont été notées chez 37 % des patients (6 % de grade 4). Parmi les patients prétraités par Reyataz 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de 95 semaines, 53 % avaient une élévation de la bilirubine totale de grade 3-4. Parmi les patients naïfs traités par Reyataz 300 mg 1 fois par jour associé à 100 mg de ritonavir 1 fois par jour sur une durée médiane de 96 semaines, 48 % avaient une élévation de la bilirubine totale de grade 3-4 (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
- Les autres anomalies biologiques (grade 3 ou 4) rapportées chez >= 2 % des patients traités par Reyataz et au moins un INTI incluaient : hyperamylasémie (12 %), augmentation de la créatine kinase (7 %), élévation des ALAT/SGPT (5 %), neutropénie (5 %), élévation ASAT/SGOT (3 %) et hyperlipasémie (3 %).
- 2 % des patients traités par Reyataz ont présenté des élévations concomitantes de grade 3-4 des transaminases hépatiques ALAT/ASAT et de la bilirubine totale.
- Population pédiatrique :
- Des patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 18 ans ont été traités par Reyataz pendant une durée moyenne de 115 semaines dans les essais cliniques. Le profil de sécurité d'emploi dans ces études était comparable à celui observé chez l'adulte. Des blocs atrioventriculaires asymptomatiques du premier degré (23 %) et du deuxième degré (1 %) ont tous les deux été rapportés chez les patients pédiatriques. L'anomalie biologique le plus fréquemment rapportée chez les patients pédiatriques recevant Reyataz était l'élévation de la bilirubine totale (>= 2,6 fois la limite supérieure de la normale, grade 3-4) qui est survenue chez 45 % des patients.
- Autres populations particulières :
-
- Patients co-infectés par l'hépatite B et/ou l'hépatite C :
- 177 patients parmi les 1151 recevant de l'atazanavir 400 mg 1 fois par jour, et 97 patients parmi les 655 patients recevant de l'atazanavir 300 mg 1 fois par jour associé au ritonavir 100 mg 1 fois par jour, présentaient une hépatite B ou C chronique.
- Les patients co-infectés étaient plus susceptibles de présenter des élévations des transaminases hépatiques à l'inclusion par rapport à ceux sans hépatite virale chronique. Aucune différence dans la fréquence des hyperbilirubinémies n'a été observée entre ces patients et les patients non infectés par une hépatite virale. La fréquence des hépatites liées au traitement ou de l'augmentation des transaminases chez les patients co-infectés était comparable entre Reyataz et les traitements comparateurs (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
DC | SURDOSAGE (début page) |
Le traitement d'un surdosage de Reyataz est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales, de l'électrocardiogramme (ECG) et de l'état clinique du patient. Si indiquée, l'élimination de l'atazanavir non absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l'élimination de la substance non absorbée. Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par Reyataz. Dans la mesure où l'atazanavir est en grande partie métabolisé par le foie et où il se lie fortement aux protéines, l'intérêt de la dialyse pour favoriser une élimination de ce médicament est limité.
PP | PHARMACODYNAMIE (début page) |
- Mécanisme d'action :
- L'atazanavir est un inhibiteur de protéase (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides. Le composé bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les cellules infectées par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.
- Activité antivirale in vitro :
- L'atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (incluant tous les sous-types testés) et anti-VIH-2 en culture cellulaire.
- Résistance :
-
- Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral :
- Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l'atazanavir non boosté, la substitution I50L, parfois en association avec la mutation A71V, signe la résistance à l'atazanavir. Les niveaux des résistances à l'atazanavir ont varié de 3,5 à 29 fois sans mise en évidence d'une résistance phénotypique croisée aux autres IPs. Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l'atazanavir boosté, la substitution I50L n'est apparue chez aucun des patients qui ne présentaient pas de substitutions aux IPs à J0. La substitution N88S a rarement été observée chez des patients en échec virologique lors d'un traitement par l'atazanavir (avec ou sans ritonavir). Alors qu'elle peut contribuer à une diminution de la sensibilité à l'atazanavir quand celle-ci apparaît avec d'autres substitutions de la protéase, dans les études cliniques, la N88S seule n'entraîne pas toujours de résistance phénotypique à l'atazanavir et elle n'a pas d'impact systématique sur l'efficacité clinique.
Tableau 3 : Nouvelles substitutions chez les patients naïfs de traitement antirétroviral en échec au traitement comportant atazanavir + ritonavir (Étude 138, 96 semaines) Fréquence Nouvelles substitutions aux IPs (n = 26)(a) > 20 % aucune 10-20 % aucune - (a) Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH >= 400 copies/ml).
- La substitution M184I/V a émergé respectivement chez 5/26 des patients en échec virologique sous Reyataz/ritonavir et chez 7/26 des patients en échec virologique sous lopinavir/ritonavir.
-
- Patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral :
- Chez les patients prétraités issus des études 009, 043 et 045, une résistance à l'atazanavir a été décrite sur 100 isolats de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir + saquinavir. Sur 60 isolats de patients traités par soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, 18 (30 %) ont présenté la mutation I50L, précédemment décrite chez les patients naïfs.
Tableau 4 : Nouvelles substitutions chez les patients prétraités en échec au traitement comportant atazanavir + ritonavir (Étude 045, 48 semaines) Fréquence Nouvelles substitutions aux IPs (n = 35)(a) (b) > 20 % M36, M46, I54, A71, V82 10-20 % L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 - (a) Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH >= 400 copies/ml).
- (b) 10 patients avaient une résistance phénotypique à J0 à l'atazanavir + ritonavir (amplitude de modification [FC] > 5,2 fois).
L'amplitude de modification (FC) dans la culture cellulaire par rapport à la référence de type-sauvage a été mesurée en utilisant PhenoSenceTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA). - Aucune des nouvelles substitutions (cf Tableau 4) n'est spécifique à l'atazanavir et peut refléter la réémergence d'une résistance archivée à l'atazanavir + ritonavir dans l'étude 045 chez les patients prétraités.
- La résistance chez les patients prétraités survient principalement par l'accumulation des mutations de résistance majeures ou mineures habituellement décrites comme étant impliquées dans la résistance aux inhibiteurs de protéase.
- Résultat clinique :
-
- Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral :
- L'étude 138 est une étude internationale, randomisée, en ouvert, multicentrique, prospective, comparant Reyataz/ritonavir (300 mg/100 mg 1 fois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg 2 fois par jour), chaque bras en association avec une dose fixe de ténofovir/emtricitabine (300 mg/200 mg comprimés 1 fois par jour), chez les patients naïfs de traitement antirétroviral.
- L'efficacité de Reyataz + ritonavir s'est montrée similaire (non inférieure) à celle de lopinavir + ritonavir, sur la base du pourcentage de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/ml à 48 semaines (tableau 5).
- L'analyse des données sur une période de 96 semaines de traitement démontre une durabilité de l'activité antivirale (tableau 5).
Tableau 5 : Données d'efficacité de l'étude 138(a) Paramètres Reyataz/ritonavir(b)
(300 mg/100 mg 1 fois/j)
n = 440Lopinavir/ritonavir(c)
(400 mg/100 mg 2 fois/j)
n = 443Sem 48 Sem 96 Sem 48 Sem 96 ARN-VIH < 50 copies/ml, % Tous les patients(d) 78 74 76 68 Différence estimée [IC 95 %](d) Sem 48 : 1,7 % [- 3,8 %, 7,1 %]
Sem 96 : 6,1 % [0,3 %, 12,0 %]Analyse en per protocole(e) 86
(n = 392)(f)91
(n = 352)89
(n = 372)89
(n = 331)Différence estimée [IC 95 %](e) Sem 48 : - 3 % [- 7,6 %, 1,5 %]
Sem 96 : 2,2 % [- 2,3 %, 6,7 %]ARN-VIH < 50 copies/ml, % en fonction des caractéristiques à J0(d) ARN-VIH - < 100 000 copies/ml 82 (n = 217) 75 (n = 217) 81 (n = 218) 70 (n = 218) - >= 100 000 copies/ml 74 (n = 223) 74 (n = 223) 72 (n = 225) 66 (n = 225) Taux de CD4 : - < 50 cellules/mm3 78 (n = 58) 78 (n = 58) 63 (n = 48) 58 (n = 48) - 50 à < 100 cellules/mm3 76 (n = 45) 71 (n = 45) 69 (n = 29) 69 (n = 29) - 100 à < 200 cellules/mm3 75 (n = 106) 71 (n = 106) 78 (n = 134) 70 (n = 134) - >= 200 cellules/mm3 80 (n = 222) 76 (n = 222) 80 (n = 228) 69 (n = 228) Variation moyenne des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/ml Tous les patients - 3,09 (n = 397) - 3,21 (n = 360) - 3,13 (n = 379) - 3,19 (n = 340) Variation moyenne des taux de CD4, cellules/mm3 Tous les patients 203 (n = 370) 268 (n = 336) 219 (n = 363) 290 (n = 317) Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3 ARN-VIH - < 100 000 copies/ml 179 (n = 183) 243 (n = 163) 194 (n = 183) 267 (n = 152) - >= 100 000 copies/ml 227 (n = 187) 291 (n = 173) 245 (n = 180) 310 (n = 165) - (a) La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/mm3 (intervalle : 2 à 810 cellules/mm3) et la valeur initiale des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 était de 4,94 log10 copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/ml).
- (b) Reyataz/RTV associé au ténofovir/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois par jour).
- (c) Lopinavir/RTV associé au ténofovir/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois par jour).
- (d) Analyse en Intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
- (e) Analyse en per protocol : excluant les patients n'ayant pas terminé l'étude et les patients ayant des déviations majeures au protocole.
- (f) Nombre de patients évaluables.
-
- Chez les patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral :
- L'étude 045 est une étude randomisée et multicentrique comparant Reyataz/ritonavir (300/100 mg une fois par jour) et Reyataz/saquinavir (400/1200 mg une fois par jour) au lopinavir + ritonavir (400/100 mg - association à dose fixe 2 fois par jour), chacun en association avec le ténofovir (cf Interactions, Effets indésirables) et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI), chez les patients en échec virologique après au moins deux lignes de traitement ayant contenu au moins un IP, INTI et INNTI. Pour les patients randomisés, la durée d'un traitement antirétroviral précédent était en moyenne de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTI et de 85 semaines pour les INNTI. A l'inclusion, 34 % des patients recevaient un IP et 60 % recevaient un INNTI. 15 des 120 patients (13 %) dans le bras de traitement Reyataz + ritonavir et 17 des 123 patients (14 %) dans le bras lopinavir + ritonavir avaient au moins 4 des substitutions aux IP parmi les 6 suivantes : L10, M46, I54, V82, I84 et L90. 32 % des patients dans l'étude avaient une souche virale avec moins de 2 substitutions aux INTI.
- Le critère principal d'efficacité de l'étude était la mesure de la différence moyenne sur la période (ATV/RTV - LPV/RTV) des variations des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales (tableau 6).
Tableau 6 : Données d'efficacité à la semaine 48(a) et à la semaine 96 (Étude 045) Paramètres ATV/RTV(b) (300 mg/100 mg 1 fois/j)
n = 120LPV/RTV(c) (400 mg/100 mg 2 fois/j)
n = 123Différence moyenne sur la période ATV/RTV - LPV/ RTV [IC 97,5 %(d)] Sem 48 Sem 96 Sem 48 Sem 96 Sem 48 Sem 96 Variation moyenne des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/ml Tous les patients - 1,93
(n = 90(e))- 2,29
(n = 64)- 1,87
(n = 99)- 2,08
(n = 65)0,13
(- 0,12, 0,39)0,14
(- 0,13, 0,41)ARN VIH < 50 copies/ml, %(f) (répondeurs/évaluables) Tous les patients 36
(43/120)32
(38/120)42
(52/123)35
(41/118)NA NA ARN VIH < 50 copies/ml, en fonction des substitutions sélectionnées aux IP à J0(f) (g), % (répondeurs/évaluables) 0-2 44
(28/63)41
(26/63)56
(32/57)48
(26/54)NA NA 3 18
(2/11)9
(1/11)38
(6/16)33
(5/15)NA NA >= 4 27
(12/45)24
(11/45)28
(14/50)20
(10/49)NA NA Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3 Tous les patients 110
(n = 83)122
(n = 60)121
(n = 94)154
(n = 60)NA NA - NA = non applicable.
- (a) Les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient 337 cellules/mm3 (intervalle : 14 à 1543 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux d'ARN-VIH étaient de 4,4 log10 copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/ml).
- (b) ATV/RTV associé à ténofovir/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).
- (c) LPV/RTV associé à ténofovir/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).
- (d) Intervalle de confiance.
- (e) Nombre de patients évaluables.
- (f) Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. Les répondeurs sous LPV/RTV qui ont terminé le traitement avant la semaine 96 sont exclus de l'analyse à 96 semaines. La proportion de patients avec un taux d'ARN VIH < 400 copies/ml était respectivement de 53 % et 43 % pour ATV/RTV et de 54 % et 46 % pour LPV/RTV à la semaine 48 et à la semaine 96.
- (g) Les substitutions sélectionnées incluent tout changement au niveau des positions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, et L90 (0-2, 3, 4 ou plus) à J0.
- A 48 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales pour Reyataz + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir étaient similaires (non inférieures). Des résultats consistants ont été obtenus en analyse LOCF (last observation carried forward) [avec une différence entre les groupes de 0,11 log10 copies/ml et un IC 97,5 % de [-0,15, 0,36]). Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages des patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (et inférieure à 50 copies/ml) dans le bras Reyataz + ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir étaient respectivement de 55 % (40 %) et de 56 % (46 %).
- A 96 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales pour Reyataz + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir répondent aux critères de non-infériorité selon l'analyse effectuée dans la population des patients restés sous traitement randomisés à 96 semaines (VR-OC). Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode d'analyse LOCF (Last Observation Carried Forward). Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (< 50 copies/ml) pour Reyataz + ritonavir étaient de 84 % (72 %) et pour le lopinavir + ritonavir étaient de 82 % (72 %). Il est important de noter qu'au moment de l'analyse à 96 semaines, 48 % de l'ensemble des patients restaient dans l'étude.
- L'efficacité de Reyataz + saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle de l'association lopinavir + ritonavir.
-
- Population pédiatrique :
- L'évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité d'emploi, de la tolérance et de l'efficacité de Reyataz est basée sur les données issues de l'étude clinique multicentrique PACTG 1020A menée en ouvert chez des patients âgés de 3 mois à 21 ans. Globalement, dans cette étude, 182 patients pédiatriques (81 patients naïfs de traitement antirétroviral et 101 patients prétraités par un traitement antirétroviral) ont reçu Reyataz une fois par jour (formulation gélule ou poudre), avec ou sans ritonavir, en association avec deux INTI.
- Les données cliniques issues de cette étude étaient inappropriées pour soutenir l'utilisation de l'atazanavir (avec ou sans ritonavir) chez l'enfant âgé de moins de 6 ans.
- Les données d'efficacité observées chez les 41 patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans ayant reçu les gélules de Reyataz associé au ritonavir sont présentées dans le tableau 7. Pour les patients pédiatriques naïfs de traitement, les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient de 344 cellules/mm3 (intervalle : de 2 à 800 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 étaient de 4,67 log10 copies/ml (intervalle : de 3,70 à 5,00 log10 copies/ml). Pour les patients pédiatriques prétraités les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient de 522 cellules/mm3 (intervalle : de 100 à 1157 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 étaient de 4,09 log10 copies/ml (intervalle : de 3,28 à 5,00 log10 copies/ml).
Tableau 7 : Données d'efficacité (patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans) à la semaine 48 (étude PACTG 1020A) Paramètres Naïfs de traitement Reyataz gélules/ ritonavir
(300 mg/ 100 mg 1 fois/jour)
n = 16Prétraités Reyataz gélules/ ritonavir
(300 mg/ 100 mg 1 fois/jour)
n = 25ARN VIH < 50 copies/ml, %(a) Tous les patients 81 (13/16) 24 (6/25) ARN VIH < 400 copies/ml, %(a) Tous les patients 88 (14/16) 32 (8/25) Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3 Tous les patients 293 (n = 14)(b) 229 (n = 14)(b) ARN VIH < 50 copies/ml en fonction des substitutions sélectionnées aux IP(c), % (répondeurs/évaluables)(d) 0-2 NA 27 (4/15) 3 NA - >= 4 NA 0 (0/3) - NA = non applicable.
- (a) Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
- (b) Nombre de patients évaluables.
- (c) IP majeurs : L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M ; IP mineurs : L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
- (d) Inclut les patients avec des données de résistance à baseline.
- Les données dans la population pédiatrique sont très limitées. Les données disponibles suggèrent que l'atazanavir associé avec le ritonavir peut ne pas être efficace chez les enfants prétraités même avec très peu de mutations aux inhibiteurs de protéase (< 3).
- L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Reyataz gélule dans le traitement de l'infection VIH dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
PP | PHARMACOCINÉTIQUE (début page) |
- Absorption :
- Chez des patients infectés par le VIH (n = 33, études combinées), des doses répétées de Reyataz 300 mg associé au ritonavir 100 mg 1 fois par jour avec de la nourriture ont donné une moyenne géométrique (CV %) de la Cmax de 4466 (42 %) ng/ml pour l'atazanavir avec un temps pour la Cmax d'environ 2,5 heures. La moyenne géométrique (CV %) de la Cmin et l'ASC pour l'atazanavir étaient respectivement de 654 (76 %) ng/ml et de 44 185 (51 %) ng.h/ml.
- Effet de l'alimentation :
- La coadministration de Reyataz et de ritonavir avec de la nourriture optimise la biodisponibilité de l'atazanavir. La coadministration d'une dose unique de 300 mg de Reyataz et de 100 mg de ritonavir avec un repas léger a entraîné une augmentation de 33 % de l'ASC et une augmentation de 40 % à la fois de la Cmax et de la concentration d'atazanavir à 24 heures, par rapport à la prise à jeun. La coadministration avec un repas riche en graisses n'a pas affecté l'ASC d'atazanavir par rapport à la prise à jeun et la Cmax se situait à 11 % des valeurs mesurées à jeun. Suite à un repas riche en graisses, la concentration à 24 heures a été augmentée d'environ 33 % en raison d'une absorption retardée. Le Tmax médian a augmenté de 2,0 à 5,0 heures. L'administration de Reyataz associé au ritonavir avec un repas léger ou un repas riche en graisses a diminué le coefficient de variation de l'ASC et de la Cmax d'environ 25 % par rapport à la prise à jeun. Afin d'améliorer la biodisponibilité et de limiter la variabilité, Reyataz doit être administré avec de la nourriture.
- Distribution :
- La liaison d'atazanavir aux protéines plasmatiques humaines était d'environ 86 % pour une concentration comprise entre 100 et 10 000 ng/ml. L'atazanavir se lie à la fois à l'alpha-1-glycoprotéine acide et à l'albumine dans les mêmes proportions (89 % et 86 %, respectivement, à la concentration de 1000 ng/ml). Lors d'une étude à doses répétées chez des patients infectés par le VIH et recevant 400 mg d'atazanavir 1 fois par jour avec un repas léger pendant 12 semaines, l'atazanavir a été détecté dans le liquide céphalorachidien et dans le sperme.
- Métabolisme :
- Les études chez l'homme et les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que l'atazanavir est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 en métabolites oxygénés. Les métabolites sont ensuite excrétés dans la bile soit sous forme inchangée soit sous forme glycuroconjuguée. Des voies métaboliques mineures sont constituées par une N-déalkylation et une hydrolyse. Deux métabolites mineurs d'atazanavir ont été détectés dans le plasma. Aucun de ces métabolites n'a démontré une activité antivirale in vitro.
- Élimination :
- Après une dose unique de 400 mg d'atazanavir marquée au 14C, 79 % et 13 % de la radioactivité totale a été retrouvée respectivement dans les selles et dans les urines. La substance mère non métabolisée a été retrouvée dans les selles et dans les urines, correspondant à 20 % et 7 % de la dose administrée respectivement. L'excrétion urinaire moyenne de substance non transformée a été de 7 % après 2 semaines d'administration de 800 mg 1 fois par jour. Chez des patients adultes infectés par le VIH (n = 33, études combinées), la demi-vie moyenne dans l'intervalle de dose de l'atazanavir était de 12 heures à l'état d'équilibre suivant l'administration de 300 mg d'atazanavir 1 fois par jour avec 100 mg de ritonavir 1 fois par jour avec un repas léger.
- Populations particulières :
- Insuffisance rénale : chez les sujets sains, l'élimination rénale d'atazanavir non transformé représentait approximativement 7 % de la dose administrée. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques disponibles sur l'utilisation de Reyataz associé au ritonavir chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L'administration de Reyataz (sans ritonavir) a été étudiée chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale sévère (n = 20), incluant ceux sous hémodialyse, à des doses répétées de 400 mg une fois par jour. Bien que cette étude présente des limites (notamment l'absence d'étude des concentrations de médicament non lié), les résultats suggèrent que les paramètres pharmacocinétiques de l'atazanavir ont été diminués de 30 à 50 % chez les patients sous hémodialyse comparé aux patients présentant une fonction rénale normale. Le mécanisme de cette diminution n'est pas connu (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
- Insuffisance hépatique : l'atazanavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'atazanavir après une administration de 300 mg d'atazanavir en association avec le ritonavir n'ont pas été étudiés. Une augmentation des concentrations d'atazanavir, administré avec ou sans ritonavir, est attendue chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère (cf Posologie et Mode d'administration, Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).
- Age/sexe : une étude de la pharmacocinétique d'atazanavir a été réalisée sur 59 sujets hommes et femmes sains (29 sujets jeunes, 30 sujets âgés). Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique en fonction de l'âge ou du sexe n'a été retrouvée.
- Race : une analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir d'essais cliniques de phase II n'a pas retrouvé un effet de race sur la pharmacocinétique d'atazanavir.
- Grossesse : les données pharmacocinétiques chez des femmes enceintes infectées par le VIH et recevant Reyataz gélule avec ritonavir sont présentées dans le tableau 8.
Tableau 8 : Pharmacocinétique à l'état d'équilibre d'atazanavir avec ritonavir chez des femmes enceintes infectées par le VIH et non à jeun Atazanavir 300 mg avec ritonavir 100 mg Paramètre pharmacocinétique 2e trimestre
(n=9)3e trimestre
(n=20)post-partum(a)
(n=36)Cmax ng/ml
Moyenne géométrique (CV%)3729,09
(39)3291,46
(48)5649,10
(31)ASC ng × h/ml
Moyenne géométrique (CV%)34399,1
(37)34251,5
(43)60532,7
(33)Cmin ng/ml(b)
Moyenne géométrique (CV%)663,78
(36)668,48
(50)1420,64
(47)
(a) Les concentrations maximales et les ASC d'atazanavir ont été environ 26 % à 40 % plus élevées pendant la période post-partum (de 4 à 12 semaines) que celles observées sur la base de données historiques chez des patientes non enceintes et infectées par le VIH. Les concentrations plasmatiques résiduelles d'atazanavir étaient environ deux fois plus élevées pendant la période post-partum que celles observées par le passé chez des patientes non enceintes et infectées par le VIH.
(b) Cmin est la concentration 24 heures après l'administration. - Patients pédiatriques : la pharmacocinétique d'atazanavir chez les patients pédiatriques montre un taux d'absorption accru par rapport aux adultes. Il existe une légère tendance en faveur d'une augmentation de la clairance chez les jeunes enfants après normalisation en fonction du poids corporel. Par conséquent, on observe des rapports concentration maximale/concentration résiduelle plus élevés. Chez les patients pédiatriques traités aux doses recommandées, il est attendu que les moyennes géométriques de l'ASC soient similaires à celles observées chez l'adulte, que les moyennes géométriques de la Cmax soient plus élevées (13-17 %) et que les moyennes géométriques de la Cmin soient plus basses (jusqu'à 30 %) comparées à celles des adultes. La variabilité des paramètres pharmacocinétiques est plus élevée chez les jeunes enfants.
PP | SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page) |
Des études in vitro ont montré que le canal potassique cardiaque humain cloné (hERG) était inhibé à 15 % avec une concentration d'atazanavir (30 µM) correspondant à 30 fois la Cmax de la substance libre chez l'homme. La durée du potentiel d'action (DPA90) a été augmentée de 13 % avec des concentrations similaires d'atazanavir dans une étude sur des fibres de Purkinje de lapin. Des modifications électrocardiographiques (bradycardie sinusale, allongement de l'espace PR, allongement de l'intervalle QT et allongement du complexe QRS) ont été observées seulement lors d'une étude initiale de 2 semaines de toxicité par voie orale chez le chien. Des études ultérieures de 9 mois de toxicité par voie orale chez le chien n'ont révélé aucune modification électrocardiographique liée au produit. La signification clinique de ces données non cliniques n'est pas connue. D'éventuels effets cardiaques induits par ce produit chez l'homme ne peuvent pas être exclus (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables). Le risque potentiel d'un allongement de l'espace PR doit être considéré en cas de surdosage (cf Surdosage).
Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rats, l'atazanavir a altéré le cycle oestral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité. Aucun effet tératogène n'a été observé chez les rats ou les lapins à des doses toxiques pour la mère. Chez les lapins gravides, des lésions majeures de l'estomac et des intestins ont été observées chez les femelles mortes ou mourantes à des doses pour la mère de 2 et 4 fois la dose la plus élevée administrée lors de l'étude de référence sur le développement de l'embryon. Dans une évaluation du développement pré et postnatal chez les rats, l'atazanavir a produit une baisse passagère du poids corporel de la progéniture à une dose toxique pour la mère. L'exposition systémique à l'atazanavir, à des doses toxiques pour la mère, a été au moins égale ou légèrement supérieure à celle observée chez l'homme ayant reçu 400 mg 1 fois par jour.
Le test de la mutation inverse d'Ames avec l'atazanavir s'est révélé négatif mais l'atazanavir a provoqué des aberrations chromosomiques in vitro en l'absence et en présence d'une activation métabolique. Lors des tests in vivo chez le rat, l'atazanavir n'a pas induit des micronoyaux dans la moelle osseuse, des lésions d'ADN dans le duodénum (dosage comète) ou de la réparation imprévue de l'ADN dans le foie à des concentrations plasmatiques et tissulaires supérieures aux concentrations clastogéniques in vitro.
Lors des études de carcinogenèse à long terme d'atazanavir chez la souris et le rat, une fréquence plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a été observée chez les souris femelles uniquement. La fréquence plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a été vraisemblablement due aux changements hépatiques cytotoxiques suggérés par la nécrose unicellulaire et on considère qu'elle n'a pas d'incidence pour l'homme aux expositions thérapeutiques prévues. Aucune tumeur n'a été décelée chez les souris ou les rats mâles.
L'atazanavir a augmenté l'opacité cornéenne chez le boeuf lors d'une étude in vitro d'irritation oculaire et ceci indique qu'il pourrait être irritant lors d'un contact direct avec l'oeil.
DP | MODALITÉS DE CONSERVATION (début page) |
- Durée de conservation :
- 2 ans.
DP | MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION (début page) |
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page) |
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint. | |
AMM | EU/1/03/267/004 ; CIP 3400936404380 (2004, RCP rév 23.08.2012) 150 mg. |
EU/1/03/267/006 ; CIP 3400936404502 (2004, RCP rév 23.08.2012) 200 mg. | |
EU/1/03/267/008 ; CIP 3400938487886 (2008, RCP rév 23.08.2012) 300 mg. |
Prix : | 455,25 euros (60 gélules à 150 mg). |
455,25 euros (60 gélules à 200 mg). | |
455,25 euros (30 gélules à 300 mg). | |
Remb Séc soc à 100 %. Collect. | |
Non remboursable à la date du 05.09.12 chez l'adolescent et l'enfant (demande d'admission à l'étude). |
Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD : | UCD 9258697 (gélule à 150 mg) : 6,444 euros. |
UCD 9258705 (gélule à 200 mg) : 6,444 euros. | |
UCD 9312907 (gélule à 300 mg) : 12,888 euros. | |
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. |
Titulaire de l'AMM : Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge UB8 1DH, Royaume-Uni.
Exploitant :
BRISTOL-MYERS SQUIBB
3, rue Joseph-Monier. BP 325
92506 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 58 83 60 00. Fax : 01 58 83 60 01
Info médic et pharmacovigilance :
Tél France métropolitaine (n° Azur, prix d'un appel local) : 08 10 41 05 00
Tél France outre-mer et étranger : (+33) 01 58 83 84 96
Fax : 01 58 83 66 98
E-mail : infomed@bms.com