RHOPHYLAC® : immunoglobuline humaine anti-D (Rh)

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)

Solution injectable IV ou IM (limpide ou légèrement opalescente et incolore ou jaune pâle) à 200 µg/2 ml et à 300 µg/2 ml :  Seringues préremplies de 2 ml + aiguilles pour injection, boîtes unitaires.

COMPOSITION (début page)

	p seringue		p ml
Immunoglobuline humaine anti-D	200 µg (1000 UI)		100 µg (500 UI)
ou	300 µg (1500 UI)		150 µg (750 UI)

Excipients (communs) : albumine humaine, glycine, chlorure de sodium, eau ppi.
Le produit contient des protéines plasmatiques humaines à la concentration maximale de 25 mg/ml (sol inj à 200 µg) ou de 30 mg/ml (sol inj à 300 µg), dont 10 mg/ml correspondant à de l'albumine humaine servant d'agent stabilisant. 95 % au moins des autres protéines plasmatiques sont des IgG. La teneur en IgA ne dépasse pas 5 µg/ml.
Osmolarité : au moins 240 mOsmol/kg.

DC	INDICATIONS (début page)

• Prévention de l'allo-immunisation foetomaternelle Rh(D) chez les femmes Rh(D) négatif.
  
  • Prophylaxie antepartum :
    • prophylaxie antepartum planifiée ;
    • prophylaxie antepartum suite à des complications de la grossesse incluant : avortement/risque d'avortement, grossesse extra-utérine ou môle hydatiforme, mort foetale intra-utérine (MFIU), hémorragie transplacentaire (HTP) secondaire à une hémorragie antepartum (HAP), amniocentèse, biopsie chorionique, manoeuvres obstétricales telles que version par manoeuvre externe, interventions invasives, cordocentèse, traumatisme abdominal brusque ou intervention thérapeutique foetale.
  • Prophylaxie postpartum : accouchement d'un bébé Rh(D) positif (D, D^faible, D^partiel).
• Traitement des sujets Rh(D) négatif après transfusions incompatibles de sang Rh(D) positif ou d'autres produits contenant des globules rouges, par exemple des concentrés plaquettaires.

DC	POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)

Posologie : 
La dose d'immunoglobuline anti-D doit être déterminée en fonction du niveau d'exposition aux globules rouges Rh(D) positif sachant que 0,5 ml de concentré de globules rouges Rh(D) positif ou 1 ml de sang Rh(D) positif est neutralisé par approximativement 10 µg (50 UI) d'immunoglobuline anti-D.
Les schémas posologiques suivants sont recommandés sur la base des études cliniques réalisées avec Rhophylac. Pour les données cliniques spécifiques, cf Pharmacodynamie.
Il convient de respecter les doses et les schémas posologiques d'une immunoglobuline humaine anti-D par voie intramusculaire ou intraveineuse recommandés dans les autres directives officielles.

Prévention de l'allo-immunisation foetomaternelle Rh(D) chez les femmes Rh(D) négatif :

• Prophylaxie antepartum : la dose recommandée est une dose unique de 300 µg (1500 UI), administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire.
  
  • prophylaxie antepartum planifiée : une dose unique de 300 µg à 28-30 semaines de grossesse ;
  • prophylaxie antepartum suite à des complications de la grossesse : une dose unique de 300 µg doit être administrée dès que possible dans les 72 heures et, si nécessaire, répétée à des intervalles de 6-12 semaines tout au long de la grossesse.
• Prophylaxie postpartum : en cas d'administration intraveineuse, une dose de 200 µg (1000 UI) est suffisante. Lors d'une administration intramusculaire, une dose de 200 µg (1000 UI) à 300 µg (1500 UI) est recommandée.
  Pour une utilisation postpartum, le produit doit être administré à la mère dès que possible dans les 72 heures qui suivent l'accouchement d'un enfant Rh positif (D, D^faible, D^partiel). Si le délai de 72 heures est écoulé, le produit ne doit pas être écarté mais administré sans attendre.
  La dose postpartum doit être également administrée même si une prophylaxie antepartum a été administrée et qu'une activité résiduelle de la prophylaxie antepartum peut être démontrée par l'analyse du sérum maternel.

Si une hémorragie foetomaternelle importante (> 4 ml [0,7 %-0,8 % des femmes]) est soupçonnée, par exemple lors d'une anémie foetale/néonatale ou lors d'une mort foetale intra-utérine, son intensité peut être estimée par une méthode adéquate tel que le test d'élution acide de Kleihauer-Betke qui détecte l'hémoglobine foetale (HbF) ou par la technique de la cytométrie de flux qui identifie de manière spécifique les cellules Rh(D) positif. Des doses complémentaires d'immunoglobulines anti-D doivent être administrées en conséquence (10 µg ou 50 UI) par 0,5 ml de globules rouges foetaux.

Transfusions incompatibles de globules rouges (GR) :

La dose recommandée est de 20 µg (100 UI) d'immunoglobuline anti-D pour 2 ml de sang Rh(D) positif transfusés ou par 1 ml de concentré de GR. La dose appropriée doit être déterminée en concertation avec un spécialiste de la transfusion sanguine. Des tests de suivi des GR Rh(D) positif doivent être réalisés toutes les 48 heures et des anti-D doivent être à nouveau administrés jusqu'à ce que tous les GR Rh(D) positif aient disparu de la circulation sanguine. Une dose maximale de 3000 µg (15 000 UI) est suffisante dans le cas d'importantes transfusions incompatibles, indépendamment du fait que le volume de transfusion soit supérieur à 300 ml de sang Rh(D) positif.

La voie intraveineuse est recommandée pour obtenir immédiatement les niveaux plasmatiques adéquats. En cas d'injection intramusculaire, il convient d'administrer la dose élevée sur une période de plusieurs jours.

Mode d'administration : 
Injecter lentement par voie intraveineuse.
Si un volume important (> 2 ml pour les enfants ou > 5 ml pour les adultes) est nécessaire et l'injection intramusculaire est choisie, il est conseillé d'injecter des doses fractionnées en différents sites.
Si la voie intramusculaire est contre-indiquée (troubles hémorragiques), Rhophylac doit être administré par voie intraveineuse.

DC	CONTRE-INDICATIONS (début page)

• Hypersensibilité à l'un des composants.
• Hypersensibilité aux immunoglobulines humaines.
• La voie intramusculaire est contre-indiquée chez les sujets présentant une thrombocytopénie sévère ou d'autres troubles de l'hémostase.

DC	MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)

En cas d'utilisation postpartum, le produit est destiné à une administration maternelle. Il ne doit pas être administré au nouveau-né.
Le produit ne doit pas être utilisé chez les sujets Rh(D) positif, ni chez les personnes déjà immunisées contre l'antigène Rh(D).
Les vraies réactions allergiques sont rares mais les réactions allergiques à l'immunoglobuline anti-D peuvent survenir.
Rhophylac contient une faible quantité d'IgA. Bien que l'immunoglobuline anti-D ait été utilisée avec succès pour traiter les personnes présentant un déficit en IgA, celles-ci peuvent développer des anticorps anti-IgA et présenter une réaction anaphylactique après administration de médicaments dérivés du sang contenant des IgA. Le médecin traitant doit évaluer le bénéfice du traitement avec Rhophylac par rapport aux risques potentiels de réactions d'hypersensibilité.
Dans de rares cas, l'immunoglobuline humaine anti-D peut entraîner une chute de la pression artérielle avec une réaction anaphylactique, même chez des patientes ayant bien toléré un traitement antérieur à base d'immunoglobuline humaine.
La survenue de réactions de type allergique ou anaphylactique impose l'interruption immédiate de l'injection. En cas de choc, le traitement médical adéquat doit être instauré.
Les patients qui ont reçu une transfusion incompatible et à qui des doses très importantes d'immunoglobulines anti-D sont administrées, doivent être suivis sur le plan clinique et du point de vue des paramètres biologiques, en raison du risque de réaction hémolytique.

Informations sur la sécurité relative au risque de transmission d'agents infectieux :

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma, ainsi que la mise en oeuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC.

Elles peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virus non enveloppés tels que le VHA et le parvovirus B19.

L'expérience clinique avec les immunoglobulines montre l'absence de transmission du VHA ou du parvovirus B19 et laisse également supposer que la présence d'anticorps contribue de façon importante à la sécurité virale.

Interférence avec les tests sérologiques :

Après l'injection d'immunoglobuline, l'augmentation transitoire de divers anticorps transférés passivement dans le sang du patient peut être responsable de résultats faux-positifs lors de tests sérologiques.

La transmission passive d'anticorps dirigés contre les antigènes érythrocytaires, tels que A, B et D, peut interférer avec certains tests sérologiques sur les anticorps des globules rouges, comme le test à l'antiglobuline (ou test de Coombs), en particulier chez les nouveau-nés Rh(D) positif dont la mère a reçu une prophylaxie antepartum.

DC	INTERACTIONS (début page)

Interactions médicamenteuses : 

Vaccins à base de virus vivants atténués :

L'immunisation active avec des vaccins à virus vivant atténué (par exemple, le vaccin contre la rougeole, les oreillons ou la rubéole) doit être reportée de 3 mois après la dernière administration de l'immunoglobuline anti-D car l'efficacité du vaccin peut être altérée.

Si l'immunoglobuline anti-D doit être administrée dans les 2 à 4 semaines qui suivent l'administration d'un vaccin à virus vivant atténué, l'efficacité de cette vaccination peut être altérée.

DC	FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page)

Fécondité : 
Aucune étude de fécondité chez l'animal n'a été menée avec Rhophylac. Cependant, l'expérience clinique avec l'immunoglobuline humaine anti-D suggère qu'aucun effet toxique sur la fécondité ne devrait être attendu.

Grossesse : 
Ce médicament est destiné à être utilisé pendant la grossesse.
Aucun événement indésirable imputable au médicament n'a été rapporté chez les enfants de 432 femmes ayant reçu une injection de Rhophylac 300 µg avant l'accouchement.

Allaitement : 
Ce médicament peut être utilisé pendant l'allaitement.
Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait maternel. Aucun événement indésirable imputable au médicament n'a été rapporté chez les enfants de 256 femmes ayant reçu une administration postpartum de Rhophylac 300 µg, ni chez les enfants de 139 femmes ayant reçu une administration postpartum de Rhophylac 200 µg.

DC	CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)

Rhophylac n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

DC	EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

Les effets indésirables suivants ont été rapportés à partir des études cliniques menées chez 592 patients et de l'expérience après commercialisation. Le tableau récapitulatif présenté ci-dessous est conforme à la classification du système d'organe MedDRA (catégories standard de fréquence).
La fréquence a été évaluée en utilisant les critères suivants : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000).

Classe de système d'organe MedDRA Fréquence/Effets indésirables
Affections du système immunitaire
Rare	Hypersensibilité, choc anaphylactique
Affections du système nerveux
Peu fréquent	Maux de tête
Affections cardiaques
Rare	Tachycardie
Affections vasculaires
Rare	Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare	Dyspnée
Affections gastro-intestinales
Rare	Nausées, vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent	Réaction cutanée, érythème, prurit
Affections musculosquelettiques et systémiques
Rare	Arthralgie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent	Fièvre, malaise, frissons
Rare	Réaction au site d'injection : gonflement, douleur, érythème, induration, chaleur, prurit, éruption cutanée

Il y a eu des cas spontanés d'hémolyse intravasculaire sévère quand l'anti-D a été administrée par voie intraveineuse à des patients Rh(D) positif atteints de purpura thrombopénique immunologique (PTI). Une hémolyse accompagnée de décès a été rapportée. L'exacte fréquence de cet effet indésirable n'est pas connue.
Pour l'information sur la sécurité virale, cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

DC	SURDOSAGE (début page)

Les conséquences d'un surdosage ne sont pas connues.

PP	PHARMACODYNAMIE (début page)

Classe pharmacothérapeutique : immunsérums et immunoglobulines ; immunoglobuline anti-D(Rh) ; code ATC : J06BB01.
Rhophylac contient des anticorps spécifiques de type IgG, dirigés contre l'antigène Rh(D) des érythrocytes humains. Il peut également contenir des anticorps contre d'autres antigènes Rh par exemple anticorps anti-Rh C.
Pendant la grossesse, et surtout au moment de l'accouchement, des hématies foetales peuvent passer dans la circulation maternelle. Si la femme est Rh(D) négatif et que le foetus est Rh(D) positif, elle peut s'immuniser contre l'antigène Rh(D) et produire des anticorps anti-Rh(D) qui traversent le placenta pouvant provoquer une maladie hémolytique du nouveau-né. L'immunisation passive avec l'immunoglobuline anti-D prévient l'immunisation Rh(D) dans plus de 99 % des cas, à condition qu'une dose suffisante d'immunoglobulines anti-D soit administrée suffisamment tôt après l'exposition aux hématies foetales Rh(D) positif.
Le mécanisme par lequel l'immunoglobuline anti-D supprime l'immunisation contre les hématies Rh(D) positif n'a pas été élucidé. Cette suppression peut être liée à l'élimination des hématies de la circulation avant qu'elles n'aient atteint des sites immunocompétents, ou à des mécanismes plus complexes impliquant la reconnaissance de l'antigène étranger et la présentation de cet antigène par les cellules appropriées aux sites compétents, en présence ou absence d'anticorps.
Chez des volontaires sains Rh(D)-négatif, de sexe masculin, l'administration intraveineuse et intramusculaire de 200 µg (1000 UI) de Rhophylac, 48 heures après l'injection de 5 ml d'hématies Rh(D) positif, a entraîné l'élimination quasi complète de ces cellules en 24 heures. Alors que l'administration intraveineuse de Rhophylac a déclenché instantanément le début de l'élimination des hématies, celui observé après l'administration intramusculaire a été retardé, les IgG anti-D devant d'abord être absorbées à partir du point d'injection. 70 %, en moyenne, des hématies injectées ont été éliminés 2 heures après l'administration intraveineuse de Rhophylac. Après une administration intramusculaire, un pourcentage comparable d'élimination des hématies a été mesuré après 12 heures.
De plus, l'efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique de Rhophylac sont confirmées par les résultats de trois études cliniques réalisées chez des patientes. Rhophylac 200 (1000 UI) a été administré après l'accouchement à 139 patientes « per protocole ». Rhophylac 300 (1500 UI) a été administré avant et après l'accouchement respectivement à 446 et 256 patientes « per protocole ». Aucune des patientes enrôlées dans ces études n'a développé d'anticorps dirigés contre l'antigène Rh(D).
Des études cliniques avec un dosage inférieur à 200 µg (1000 UI) de Rhophylac n'ont pas été réalisées.

PP	PHARMACOCINÉTIQUE (début page)

La biodisponibilité de l'immunoglobuline humaine anti-D par voie intraveineuse est complète et immédiate. L'IgG est rapidement distribuée entre le plasma et le liquide extravasculaire.
L'immunoglobuline humaine anti-D pour administration intramusculaire est lentement absorbée dans la circulation des compartiments et atteint un maximum après un délai de 2 à 3  jours.
L'immunoglobuline humaine anti-D a une demi-vie d'environ 3 à 4 semaines. Cette demi-vie peut varier d'un patient à un autre.
Les IgG et les complexes d'IgG sont dégradés par les cellules du système réticulo-endothélial.

PP	SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page)

Aucune donnée préclinique pertinente n'est disponible sur l'immunoglobuline anti-D.
Les études de toxicité par administrations répétées et de toxicité embryofoetale n'ont pas été effectuées et sont irréalisables, en raison de l'induction d'anticorps et de leur interférence. Le potentiel mutagène des immunoglobulines n'a pas été étudié.

DP	INCOMPATIBILITÉS (début page)

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

DP	MODALITÉS DE CONSERVATION (début page)

Durée de conservation :

3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Conserver la seringue (conditionnement primaire) dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

DP	MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION (début page)

Rhophylac doit être amené à la température ambiante ou à la température corporelle avant usage.
Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant un dépôt.
Usage unique (une seringue - un patient).
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)

LISTE I

AMM	3400936397026 (2004, RCP rév 15.12.2011) 200 µg/2 ml.
	3400936397194 (2004, RCP rév 16.12.2011) 300 µg/2 ml.

Prix :	60,89 euros (1 seringue de 2 ml à 200 µg).
	84,62 euros (1 seringue de 2 ml à 300 µg).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

CSL BEHRING SA
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