TYAVAX® : vaccin de l'hépatite A (inactivé, adsorbé) et typhoïdique (polyosidique)

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)

Suspension (trouble et blanchâtre) et solution (limpide et incolore) pour suspension injectable IM :  Seringue préremplie à double compartiment^* avec un bouchon by-pass et un protège-embout + bouchon-piston + aiguille, boîte unitaire.

^* Le vaccin typhoïdique polyosidique Vi purifié (0,5 ml de solution injectable) est contenu dans la chambre de la seringue la plus proche de l'aiguille, et le vaccin inactivé contre l'hépatite A (0,5 ml de suspension injectable) est contenu dans la chambre la plus proche du piston.

COMPOSITION (début page)

	p dose (1)
Virus de l'hépatite A, souche GBM (inactivé) (2) (3)	160 U (4)
Polyoside capsulaire Vi de Salmonella typhi (souche Ty 2)	25 µg

Excipients : 
Vaccin typhoïdique polyosidique Vi purifié : solution tampon phosphate (chlorure de sodium, phosphate disodique dihydraté, phosphate monosodique dihydraté, eau ppi).
Vaccin de l'hépatite A inactivé : solution de 2-phénoxyéthanol, formaldéhyde, milieu 199 Hanks⁽⁵⁾ (sans rouge de phénol) supplémenté avec du polysorbate 80.


⁽¹⁾  Une dose contient 1 ml après mélange des vaccins avant l'administration.
⁽²⁾  Adsorbé sur de l'hydroxyde d'aluminium hydraté (0,3 mg d'Al).
⁽³⁾  Produite sur cellules diploïdes humaines MRC-5.
⁽⁴⁾  En l'absence de référence internationale standardisée, le contenu antigénique est exprimé à l'aide d'une référence interne.
⁽⁵⁾  Le milieu 199 Hanks (sans rouge de phénol) est un mélange complexe d'acides aminés (incluant de la phénylalanine), de sels minéraux, de vitamines et autres composants (comme le glucose), dilués dans l'eau pour préparations injectables et avec un pH ajusté avec de l'acide chlorhydrique ou de l'hydroxyde de sodium.

DC	INDICATIONS (début page)

Immunisation active conjointe contre la fièvre typhoïde et l'infection provoquée par le virus de l'hépatite A chez les sujets âgés de 16 ans et plus. 
Tyavax doit être administré conformément aux recommandations officielles.

DC	POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)

Posologie : 
La dose recommandée pour les sujets à partir de 16 ans est de 1 ml de vaccin reconstitué.
La protection initiale est obtenue après une seule injection de Tyavax. Les taux d'anticorps protecteurs ne sont obtenus que 14 jours après l'administration du vaccin.
Afin d'obtenir une protection à long terme contre l'infection causée par le virus de l'hépatite A, une seconde dose (rappel) d'un vaccin inactivé contre l'hépatite A doit être administrée. Tyavax peut être utilisé pour dispenser une ou deux doses de vaccin hépatite A, comme suit :
Chez les sujets ayant reçu une dose de Tyavax :

• Une dose de vaccin hépatite A monovalent doit être administrée dans les 36 mois et de préférence dans les 6 à 12 mois (cf Pharmacodynamie).
• Ou, si une protection contre la fièvre typhoïde est toujours requise, une deuxième dose de Tyavax peut être administrée à condition que 36 mois environ se soient écoulés depuis la première dose.

Chez les sujets ayant reçu une dose de vaccin hépatite A monovalent :

• Tyavax peut être utilisé pour la deuxième dose (rappel) de vaccin hépatite A, si une protection contre la fièvre typhoïde est aussi souhaitée. Il doit être alors administré dans les 36 mois qui suivent le vaccin hépatite A et de préférence dans les 6 à 12 mois.

Il est estimé que les anticorps anti-VHA persistent plusieurs années (au delà de 10 ans) après la seconde dose (rappel).
Chez les sujets qui restent exposés au risque de fièvre typhoïde, la vaccination par une dose unique d'un vaccin typhoïdique polyosidique Vi purifié doit être renouvelée tous les 3 ans (cf Pharmacodynamie).

Mode d'administration : 
Tyavax doit être administré par voie intramusculaire dans le muscle deltoïde en injection lente. Tyavax ne doit pas être administré par voie intravasculaire.
Tyavax ne doit pas être injecté dans le muscle fessier en raison de la quantité variable de tissus graisseux dans cette partie du corps, ni par voie intradermique, ces modes d'administration pouvant induire une réponse immunitaire plus faible. Tyavax peut être administré par voie sous-cutanée chez les patients souffrant de thrombocytopénie ou de risque hémorragique.
Pour les instructions de préparation : cf Modalités de manipulation et d'élimination.

DC	CONTRE-INDICATIONS (début page)

• Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l'un des excipients, ou à la néomycine (présence de traces résiduelles de néomycine due à son utilisation lors de la fabrication).
• La vaccination devra être différée en cas de maladie fébrile sévère aiguë.

DC	MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)

• Comme pour tous les vaccins injectables, il est recommandé de disposer d'un traitement médical approprié, notamment d'adrénaline, pour la prise en charge immédiate d'une éventuelle réaction anaphylactique ou d'hypersensibilité survenant après l'administration du vaccin.
• L'immunogénicité du vaccin peut être réduite en cas de traitement immunosuppresseur ou de déficit immunitaire. Dans ce cas, il est recommandé de différer la vaccination jusqu'à la fin de tout traitement immunosuppresseur. Les sujets ayant une immunodéficience chronique, telle qu'une infection par le VIH, peuvent être vaccinés si l'immunodéficience permet l'induction, même limitée, d'une réponse en anticorps. 
• Du fait de la durée d'incubation de l'hépatite A, l'infection peut être présente mais cliniquement asymptomatique au moment de la vaccination. Dans ce cas, il se peut que Tyavax ne prévienne pas l'hépatite A.
• Tyavax ne protège pas contre les infections causées par d'autres agents pathogènes hépatiques comme les virus des hépatites B, C ou E. 
• Tyavax ne protège pas contre les infections causées par Salmonella enterica autre que le sérotype typhi. 
• Comme pour tous les vaccins, la réponse protectrice immune n'est pas acquise par tous les sujets vaccinés.

DC	INTERACTIONS (début page)

• Tyavax ne doit pas être mélangé avec d'autres vaccins dans la même seringue.
• Tyavax est une combinaison d'un vaccin typhoïdique polyosidique Vi purifié et d'un vaccin inactivé contre l'hépatite A. Bien que l'administration simultanée de Tyavax avec d'autres vaccins inactivés, en utilisant des seringues et des sites d'injection différents, n'ait pas été spécifiquement étudiée, aucune interaction n'est attendue.
• L'administration concomitante du vaccin contre la fièvre jaune et de Tyavax n'a pas été spécifiquement évaluée. Cependant, les données obtenues lors de l'administration simultanée de vaccins monovalents (vaccin typhoïdique polyosidique Vi purifié et vaccin inactivé contre l'hépatite A) avec le vaccin contre la fièvre jaune montrent qu'aucune interférence des réponses immunitaires n'est attendue pour ces 3 antigènes. 
• L'effet de l'administration concomitante d'immunoglobulines sur l'immunogénicité de Tyavax n'a pas été évalué. Par conséquent, une interférence avec la réponse immune de Tyavax ne peut être exclue. Les données obtenues lors de l'administration concomitante d'immunoglobulines avec un vaccin hépatite A monovalent inactivé ont montré que les taux de séroconversion n'étaient pas modifiés même si les titres en anticorps anti-VHA pouvaient être plus bas qu'après une vaccination avec un vaccin monovalent seul.

DC	FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page)

Grossesse : 
Les données sur un nombre limité de grossesses exposées (plus de 150 cas pour le vaccin monovalent polysaccharidique typhoïdique Vi, plus de 40 cas pour le vaccin hépatite A monovalent inactivé et plus de 10 cas pour Tyavax ou les 2 composants administrés simultanément) ne montrent aucun effet délétère de Tyavax sur la grossesse ou sur le foetus ou le nouveau-né.
A ce jour, il n'existe aucune autre donnée épidémiologique pertinente.
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet délétère direct ou indirect sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement et le développement postnatal (cf Sécurité préclinique).
Tyavax ne sera administré qu'avec prudence chez la femme enceinte.
Quand la patiente est considérée comme un sujet à risque seulement pour l'hépatite A ou la fièvre typhoïde, un vaccin monovalent doit alors être utilisé.

Allaitement : 
L'excrétion de Tyavax dans le lait maternel est inconnue. L'excrétion de Tyavax dans le lait n'a pas été étudiée chez les animaux. La décision de continuer/interrompre l'allaitement ou d'administrer ou ne pas administrer Tyavax doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice de Tyavax pour la femme.

DC	CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Des cas peu fréquents (>= 1/1000, < 1/100) de vertige ont été observés suite à l'administration de ce vaccin (cf Effets indésirables).

DC	EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

Les données sur les effets indésirables sont issues des études cliniques et de l'expérience après la commercialisation dans le monde.
Dans chaque classe de systèmes d'organes les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence, les effets les plus fréquents en premier, selon la convention suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Études cliniques :

Le profil de tolérance de Tyavax a été évalué chez environ 1100 sujets inclus dans 5 études cliniques. Les réactions le plus fréquemment rapportées sont celles apparaissant au site d'injection.

Les réactions indésirables observées avec Tyavax sont les suivantes :

Affections du système nerveux :

• Très fréquent : céphalées.
• Peu fréquent : vertiges.

Affections gastro-intestinales :

• Fréquent : nausées, diarrhées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

• Peu fréquent : prurit, rash.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

• Très fréquent : myalgies.
• Fréquent : arthralgies.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

• Très fréquent : malaise, asthénie, troubles au site d'injection (douleur, induration, oedème, érythème).
• Fréquent : fièvre. 

Une douleur au site d'injection de Tyavax a été rapportée chez 89,9 % des sujets (sévère dans 4,5 % des cas). Pour les sujets ayant reçu les deux vaccins monovalents simultanément en 2 sites d'injection séparés, la douleur a été rapportée chez 83,2 % des sujets (sévère dans 5,0 % des cas) pour les 2 sites d'injection combinés. La douleur au site d'injection a été rapportée par 79,3 % des sujets vaccinés par le vaccin typhoïdique (sévère dans 5,0 % des cas) et par 50,3 % des sujets vaccinés par le vaccin de l'hépatite A (sévère dans 0,6 % des cas).

Une douleur au site d'injection persistant plus de 3 jours a été rapportée par 17,4 % des sujets après une vaccination par Tyavax, par 2,8 % des sujets pour un vaccin monovalent Vi et par 0,6 % des sujets pour un vaccin hépatite A monovalent.

Des oedèmes/indurations sévères (> 5 cm) au site d'injection ont été rapportés chez 7,9 % des sujets vaccinés par Tyavax. Pour les sujets vaccinés simultanément par deux vaccins monovalents en des sites d'injection séparés, des oedèmes/indurations sévères ont été rapportés chez 1,7 % des sujets pour les deux sites d'injection combinés (chez 1,1 % des sujets, au site d'injection du vaccin typhoïdique et chez 0,6 % au site d'injection du vaccin hépatite A).

L'incidence globale des réactions systémiques était similaire entre les sujets vaccinés avec Tyavax et les sujets vaccinés simultanément par 2 vaccins monovalents en 2 sites d'injection séparés.

Toutes les réactions ont guéri sans séquelles.

Expérience après commercialisation :

Basés sur des déclarations spontanées, les effets indésirables suivants ont également été rapportés pendant la commercialisation de chaque vaccin monovalent.

Les effets indésirables rapportés après l'utilisation d'un vaccin monovalent purifié polysaccharidique Vi (et non listés ci-dessus pour Tyavax) comprennent :

Affections du système immunitaire :

• Très rare : réactions anaphylactiques, anaphylactoïdes, y compris le choc ; maladie sérique.

Affections du système nerveux :

• Très rare : paresthésie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

• Très rare : aggravation d'asthme. 

Affections gastro-intestinales :

• Rare : vomissements, douleurs abdominales. 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

• Très rare : urticaire. 

Les effets indésirables rapportés après l'utilisation d'un vaccin hépatite A monovalent inactivé (et non listés ci-dessus pour Tyavax) comprennent :

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

• Très rare : urticaire. 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

• Très rare : nodule au site d'injection. 

Investigations :

• Rare : élévation des transaminases sériques (légère et transitoire). 

DC	SURDOSAGE (début page)

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

PP	PHARMACODYNAMIE (début page)

Classe pharmacothérapeutique : Vaccins combinés bactériens et viraux. Code ATC : J07C (combiné)/P03 (antigène typhoïdique polyosidique purifié)/C02 (hépatite A, inactivé, virus entier).
Quatre études cliniques ont fourni des résultats sur la réponse immunitaire avec Tyavax.
Un total de 1090 sujets a été inclus, avec respectivement 179, 610, 243 et 58 sujets pour chaque étude.
Après primovaccination, le taux de séroprotection vis-à-vis du virus de l'hépatite A (VHA ; % >= 20 mUI/ml) se situe entre 95,6 et 99,4 % après 14 jours et entre 98,7 et 100 % après 28 jours.
Le taux de séroprotection vis-à-vis de l'antigène Vi (% >= 1 µg/ml) se situe entre 83 et 89 % après 14 jours et entre 69,8 et 91 % après 28 jours.

Dans une étude, qui a évalué le taux de séroprotection vis-à-vis de l'antigène Vi, 1, 2 ou 3 ans après la première dose de Tyavax et après une revaccination avec Tyavax à 3 ans, les résultats sont les suivants :

	1re année	2e année	3e année	28 jours après re-vaccination à 3 ans
Nombre de vaccinés	139	124	112	46
% de vaccinés séroprotégés (IC 95 %)	44,6 (36,2--53,3)	40,3 (31,6--49,5)	32,1 (23,6--41,6)	69,6 (54,2--82,3)

Les données sérologiques montrent une protection continue contre l'hépatite A jusqu'à 36 mois chez les sujets ayant répondu à la première dose de Tyavax.

Les taux de séroprotection vis-à-vis du virus de l'hépatite A 1, 2 ou 3 ans après la première dose de Tyavax et après une revaccination avec Tyavax à 3 ans, sont les suivants :

	1re année	2e année	3e année	28 jours après re-vaccination à 3 ans
Nombre de vaccinés	140	124	112	46
% >= 20 mU/ml (IC 95 %)	99,3 (96,1--100)	98,4 (94,3--99,8)	99,1 (95,1--100)	100 (92,3--100)

Des résultats similaires ont été observés aux mêmes dates dans le groupe contrôle qui a reçu les vaccins monovalents typhoïdique polyosidique Vi purifié et hépatite A inactivé, administrés de façon concomitante.

PP	SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page)

Les données non cliniques obtenues avec ce vaccin ou avec les vaccins monovalents contenus dans ce vaccin combiné n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme sur la base d'études toxicologiques en administration unique et répétée, et de tolérance locale.

DP	INCOMPATIBILITÉS (début page)

En l'absence d'études de compatibilité, ce vaccin ne doit pas être mélangé avec d'autres vaccins ou d'autres médicaments.

DP	CONDITIONS DE CONSERVATION (début page)

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Si le produit a été congelé, le vaccin ne doit pas être utilisé.
Conserver dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

DP	MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION (début page)

Les deux vaccins monovalents doivent être mélangés immédiatement avant l'injection.
Agiter avant le mélange et de nouveau avant l'injection afin d'obtenir une suspension homogène. Les contenus des 2 compartiments sont mélangés en poussant doucement le piston. Le volume final à injecter est de 1 ml.
Le vaccin doit être inspecté visuellement avant administration pour vérifier l'absence de particules étrangères dans le vaccin. Le vaccin mélangé est une suspension opalescente blanchâtre.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)

AMM	3400936077836 (2003, RCP rév 30.04.2012).

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