VELCADE® : bortézomib

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)

Poudre pour solution injectable IV à 1 mg (poudre ou poudre agglomérée ; blanc à blanc cassé) :  Flacon de 5 ml à usage unique, boîte unitaire.
Poudre pour solution injectable IV et SC à 3,5 mg (poudre ou poudre agglomérée ; blanc à blanc cassé) :  Flacon de 10 ml à usage unique, boîte unitaire.

COMPOSITION (début page)

	p flacon
Bortézomib (DCI) sous forme d'ester boronique de mannitol exprimé en bortézomib	1 mg
ou	3,5 mg

Excipients (communs) : mannitol (E 421), azote.
Voie IV (Velcade 1 mg et 3,5 mg) : Après reconstitution, 1 ml de solution injectable contient 1 mg de bortézomib.
Voie SC (Velcade 3,5 mg) : Après reconstitution, 1 ml de solution injectable contient 2,5 mg de bortézomib.

DC	INDICATIONS (début page)

• Velcade est indiqué en monothérapie, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en progression, ayant reçu au moins un traitement antérieur et ayant déjà bénéficié ou étant inéligibles à une greffe de moelle osseuse.
• Velcade en association au melphalan et à la prednisone est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple non traité au préalable, non éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d'une greffe de moelle osseuse.

DC	POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)

Le traitement doit être initié et administré sous le contrôle d'un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation des agents chimiothérapeutiques. Velcade doit être reconstitué par un professionnel de santé.
Velcade 1 mg poudre pour solution injectable est réservé à l'administration intraveineuse uniquement.
Velcade 3,5 mg poudre pour solution injectable est disponible pour une administration intraveineuse ou sous-cutanée.
Velcade ne doit pas être administré par d'autres voies. L'administration intrathécale a provoqué des décès.
Posologie : 

Posologie en monothérapie :

La posologie initiale recommandée de bortézomib est de 1,3 mg/m² de surface corporelle à administrer par injection intraveineuse (Velcade 1 mg), ou par injection intraveineuse ou sous-cutané (Velcade 3,5 mg), deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 suivi d'une période de 10 jours sans traitement (jours 12 à 21). Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de Velcade.

Il est recommandé que les patients en réponse complète confirmée reçoivent deux cycles supplémentaires de Velcade après confirmation de la réponse. Il est également recommandé que les patients répondeurs mais n'obtenant pas une rémission complète reçoivent un total de huit cycles de traitement par Velcade.

Actuellement, les données sur la réadministration de Velcade sont limitées.

Ajustement de la posologie au cours d'un traitement et d'une réinitiation d'un traitement en monothérapie :

Le traitement par Velcade doit être interrompu en cas d'apparition de toute toxicité non hématologique de grade 3 ou de toute toxicité hématologique de grade 4, à l'exception des neuropathies discutées ci-après (cf Mises en garde et Précautions d'emploi également). Après disparition des symptômes liés à la toxicité, le traitement par Velcade peut être réinitiée à une dose réduite de 25 % (1,3 mg/m² réduit à 1 mg/m² ; 1 mg/m² réduit à 0,7 mg/m²). En cas de persistance ou de récidive de la toxicité à la dose inférieure, l'arrêt de Velcade doit être envisagé, sauf si les bénéfices du traitement l'emportent nettement sur les risques.

Douleur neuropathique et/ou neuropathie périphérique :

Les patients qui présentent une douleur neuropathique et/ou une neuropathie périphérique liée au bortézomib doivent être pris en charge selon le tableau 1 (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Les patients présentant une neuropathie sévère préexistante peuvent être traités par Velcade uniquement après une évaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice.

Tableau 1 : Modifications recommandées^* de la posologie en cas de neuropathie liée au bortézomib

Sévérité de la neuropathie	Modification de la posologie
Grade 1 (asymptomatique : perte des réflexes ostéotendineux ou paresthésie) sans douleur ou sans perte de fonction	Aucune
Grade 1 avec douleur ou grade 2 (symptômes modérés ; limitant les activités instrumentales de la vie quotidienne [échelle ADL]**)	Réduire Velcade à 1 mg/m2 ou Modifier le rythme d'administration de Velcade à 1,3 mg/m2 1 fois/semaine
Grade 2 avec douleur ou grade 3 (symptômes sévères ; limitant l'autonomie [échelle ADL***])	Suspendre le traitement par Velcade jusqu'à disparition des symptômes. Réinitier alors le traitement par Velcade, réduire la dose à 0,7 mg/m2 à 1 fois/semaine
Grade 4 (conséquences sur le pronostic vital ; intervention urgente indiquée) et/ou neuropathie autonome sévère	Arrêter Velcade

^*  Sur la base des modifications de posologie lors des études de phase II et III dans le myélome multiple et de l'expérience après commercialisation. La graduation se base sur la version 4.0 de la classification « NCI Common Toxicity Criteria CTCAE ».

^**  Échelle instrumentale ADL fait référence à la préparation des repas, l'achat des courses alimentaires ou des vêtements, l'utilisation du téléphone, la gestion de son argent, etc.

^***  Échelle d'autonomie ADL fait référence à la toilette, l'habillage et le déshabillage, se nourrir de façon autonome, l'utilisation des toilettes, la prise de ses médicaments et ne pas être alité.

Populations particulières :

Insuffisance hépatique :

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ne nécessitent pas d'adaptation posologique et doivent être traités à la dose recommandée. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère doivent commencer Velcade à une dose réduite de 0,7 mg/m² par injection pendant le premier cycle de traitement et une augmentation de la dose suivante à 1,0 mg/m² ou une diminution supplémentaire à 0,5 mg/m² pourront être envisagées en fonction de la tolérance du patient (voir tableau 2 et rubriques Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

Tableau 2 : Modifications recommandées des doses initiales de Velcade chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Grade de l'insuffisance hépatique*	Taux de bilirubine	Taux de SGOT (ASAT)	Modification de la dose initiale
Légère	<= 1,0 x LSN	> LSN	Aucune
	> 1,0 - 1,5 x LSN	Indifférent	Aucune
Modérée	> 1,5 - 3 x LSN	Indifférent	Réduire Velcade à 0,7 mg/m2 pendant le premier cycle de traitement. Envisager une augmentation de la dose à 1,0 mg/m2ou une réduction supplémentaire de dose à 0,5 mg/m2 dans les cycles ultérieurs, en fonction de la tolérance du patient.
Sévère	> 3x LSN	Indifférent

Abréviations : SGOT = transaminase glutamique oxaloacétique sérique ; ASAT = aspartate aminotransférase sérique ; LSN = limite supérieure de la normale.

^*  Basées sur la classification du groupe de travail du dysfonctionnement d'organe NCI pour la catégorisation de l'insuffisance hépatique (légère, modérée, sévère).

Insuffisance rénale :

La pharmacocinétique du bortézomib n'est pas influencée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [ClCr] > 20 ml/min/1,73 m²) ; par conséquent, des adaptations de dose de Velcade ne sont pas nécessaires chez ces patients. L'impact sur les caractéristiques pharmacocinétiques du bortézomib chez les patients insuffisants rénaux sévères ne nécessitant pas de dialyse (ClCr < 20 ml/min/1,73 m²) n'est pas connu. La dialyse pouvant réduire les concentrations de bortézomib, Velcade doit être administré après la dialyse (cf Pharmacocinétique).

Sujets âgés :

Il n'existe aucun élément suggérant que des ajustements de la posologie soient nécessaires chez les sujets âgés de plus de 65 ans.

Population pédiatrique :

La sécurité et l'efficacité de Velcade chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies (cf Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).

Posologie pour le traitement en association :

Velcade est administré par injection intraveineuse (Velcade 1 mg), ou par injection intraveineuse ou sous-cutané (Velcade 3,5 mg), en association au melphalan par voie orale et à la prednisone par voie orale pendant neuf cycles de traitement, tel que décrit dans le tableau 3. Une période de 6 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au cours des cycles 1 à 4, Velcade est administré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 et 32. Au cours des cycles 5 à 9, Velcade est administré une fois par semaine les jours 1, 8, 22 et 29). Melphalan et prednisone doivent être administrés par voie orale les jours 1, 2, 3 et 4 de la première semaine de chaque cycle. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de Velcade.

Tableau 3 : Schéma posologique recommandé de Velcade, en association au melphalan et à la prednisone, chez des patients atteints de myélome multiple non traité au préalable

Velcade deux fois par semaine (Cycles 1 à 4)
Semaine	Vc (1,3 mg/m2)	M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)
1	J1 et J4	J1, J2, J3, J4
2	J8 et J11	-
3	Période sans traitement
4	J22 et J25	-
5	J29 et J32	-
6	Période sans traitement
Velcade une fois par semaine (Cycles 5 à 9)
Semaine	Vc (1,3 mg/m2)	M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)
1	J1	J1, J2, J3, J4
2	J8	-
3	Période sans traitement
4	J22	-
5	J29	-
6	Période sans traitement

Vc = Velcade ; M = melphalan, P = prednisone.

Adaptation posologique pendant le traitement et lors de la reprise du traitement pour le traitement en association :

Avant d'initier un nouveau cycle de traitement :

• Le taux de plaquettes doit être >= 70 x 10⁹/l et le taux de polynucléaires neutrophiles doit être >= 1,0 x 10⁹/l.
• La toxicité non hématologique doit être réduite au Grade 1 ou à l'état initial.

Tableau 4 : Modifications de la posologie au cours des cycles suivants

Toxicité	Modification ou report de la dose
Toxicité hématologique au cours d'un cycle :
- En cas de neutropénie ou de thrombocytopénie prolongée de Grade 4, ou de thrombocytopénie avec saignement, observée au cours du cycle précédent	Envisager une réduction de la dose de melphalan de 25 % lors du cycle suivant
- Si, le jour de l'administration de Velcade (autre que le Jour 1), le taux de plaquettes est <= 30 × 109/l ou le taux de polynucléaires neutrophiles est <= 0,75 × 109/l	Le traitement par Velcade ne sera pas administré
- Si plusieurs doses de Velcade ne sont pas administrées lors d'un cycle (>= 3 doses au cours d'une administration deux fois par semaine ou >= 2 doses au cours d'une administration hebdomadaire)	La dose de Velcade sera réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m2 à 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2 à 0,7 mg/m2)
Toxicité non hématologique de Grade >= 3	Le traitement de Velcade sera suspendu jusqu'à la réduction des symptômes de la toxicité au Grade 1 ou à l'état initial. Velcade peut être ensuite réinitié à une dose réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m2 à 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2 à 0,7 mg/m2). Pour des douleurs neuropathiques et/ou une neuropathie périphérique liées à Velcade, suspendre et/ou modifier la dose de Velcade tel que décrit dans le tableau 1

Pour des informations supplémentaires concernant le melphalan et la prednisone, voir le résumé des caractéristiques de ces produits.

Mode d'administration : 

Voie intraveineuse :

Velcade 1 mg est réservé à l'administration intraveineuse uniquement. Les solutions reconstituées de Velcade 1 mg et de Velcade 3,5 mg sont administrées par injection intraveineuse en bolus de 3 à 5 secondes dans un cathéter intraveineux périphérique ou central, suivie par un rinçage avec une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %). Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de Velcade.

Injection sous-cutanée :

La solution reconstituée de Velcade 3,5 mg est administrée par voie sous-cutanée dans les cuisses (droite ou gauche) ou dans l'abdomen (droit ou gauche). La solution doit être injectée par voie sous-cutanée, avec un angle de 45-90°. Les sites d'injection doivent être alternés entre chaque injection successive.

Si une réaction locale au point d'injection survient après l'injection de Velcade par voie sous-cutanée, soit une solution moins concentrée de Velcade (Velcade 3,5 mg reconstitué à la concentration de 1 mg/ml au lieu de 2,5 mg/ml) peut être administrée par voie sous-cutanée soit un passage à l'injection intraveineuse est recommandé.

DC	CONTRE-INDICATIONS (début page)

• Hypersensibilité au bortézomib, au bore ou à l'un des excipients.
• Pneumopathie infiltrative diffuse aiguë et atteinte péricardique.

DC	MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)

Administration intrathécale :

Des cas mortels ont été rapportés suite à l'administration accidentelle de Velcade par voie intrathécale. Velcade 1 mg doit être utilisé par voie intraveineuse uniquement, alors que Velcade 3,5 mg peut être utilisé par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Velcade ne doit pas être administré par voie intrathécale.

Toxicité gastro-intestinale :

Une toxicité gastro-intestinale, telle que nausées, diarrhées, vomissements et constipation, est très fréquente pendant le traitement par Velcade. Des cas d'iléus ont été peu fréquemment rapportés (cf Effets indésirables). En conséquence, les patients présentant une constipation doivent être étroitement surveillés.

Toxicité hématologiques :

Le traitement par Velcade est très fréquemment associé à une toxicité hématologique (thrombocytopénie, neutropénie et anémie). Dans l'étude de phase III évaluant Velcade (injecté par voie intraveineuse) versus dexaméthasone, la toxicité hématologique la plus fréquente était une thrombocytopénie transitoire. Dans une étude de phase II, les plaquettes étaient au plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement par Velcade. Il n'y avait pas de preuve de thrombocytopénie cumulative, y compris dans l'étude d'extension de phase II. La moyenne des nadirs des taux de plaquettes mesurés était approximativement de 40 % de la valeur initiale. Chez les patients atteints de myélome à un stade avancé, la sévérité de la thrombocytopénie était liée au taux de plaquettes avant traitement : pour un taux de plaquettes initial < 75 000/µl, 90 % des 21 patients avaient un taux <= 25 000/µl au cours de l'étude, dont 14 % < 10 000/µl ; à l'opposé, avec un taux de plaquettes initial > 75 000/µl, seulement 14 % des 309 patients avaient un taux <= 25 × 10⁹/l au cours de l'étude. Avant chaque administration de Velcade, le taux de plaquettes devra être surveillé. Le traitement par Velcade devra être suspendu lorsque le taux de plaquettes est < 25 000/µl ou, en association à la prednisone et au melphalan, lorsque le taux de plaquettes est <= 30 000/µl, et il pourra être réinitié à une dose réduite après résolution (cf Posologie et Mode d'administration). Le bénéfice potentiel du traitement doit être soigneusement pesé par rapport aux risques, particulièrement en cas de thrombocytopénie modérée à sévère et de facteurs de risque de saignement.

Par conséquent, les numérations de la formule sanguine (NFS), incluant une numération plaquettaire, doivent être fréquemment contrôlées pendant le traitement par Velcade.

Réactivation du zona :

Une prophylaxie antivirale doit être envisagée chez les patients traités par Velcade. Dans l'étude de phase III conduite chez des patients atteints d'un myélome multiple non traité au préalable, la fréquence globale de réactivation du zona était plus importante chez les patients traités par Velcade + Melphalan + Predisone que chez les patients traités par Melphalan+Prednisone (14 % versus 4 % respectivement).

Neuropathies périphériques :

Le traitement par Velcade est très fréquemment associé à des neuropathies périphériques, principalement sensitives. Cependant des cas de neuropathie motrice sévère associée ou non à une neuropathie périphérique sensitive ont été rapportés. La fréquence des neuropathies périphériques augmente dès le début du traitement et atteint un pic au cours du cycle 5.

Les symptômes de neuropathie, tels que sensation de brûlure, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, gêne, douleur ou faiblesse neuropathiques doivent faire l'objet d'une surveillance particulière.

Dans l'étude de phase III comparant Velcade 3,5 mg administré par voie intraveineuse versus voie sous-cutanée, la fréquence des neuropathies périphériques de Grade >= 2 était de 24 % pour le bras en injection sous-cutanée et de 41 % pour le bras en injection intraveineuse (p = 0,0124). Une neuropathie périphérique de Grade >= 3 est survenue chez 6 % des patients du bras sous-cutané contre 16 % pour le bras intraveineux (p = 0,0264). La fréquence des neuropathies périphériques, quelque soit leur grade, avec Velcade administré par voie intraveineuse était plus faible dans les anciennes études où Velcade était administré par voie intraveineuse que dans l'étude MMY-3021.

Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou aggravée doivent bénéficier d'une évaluation neurologique et peuvent nécessiter une modification de la posologie ou du schéma thérapeutique ou un changement de la voie d'administration vers la voie sous-cutanée en utilisant la présentation Velcade 3,5 mg (cf Posologie et Mode d'administration). Dans l'étude de phase III comparant Velcade (injecté par voie intraveineuse) versus dexaméthasone, les neuropathies ont été prises en charge à l'aide de traitements symptomatiques et d'autres thérapies. Une amélioration a été rapportée chez 51 % des patients ayant une neuropathie périphérique >= grade 2. La neuropathie périphérique s'est résolue chez 71 % des patients ayant une neuropathie périphérique de grade 3 ou 4, ou une neuropathie périphérique ayant entraîné un arrêt du traitement dans les études de phase II conduites avec Velcade (injecté par voie intraveineuse).

Outre les neuropathies périphériques, les atteintes du système nerveux autonome peuvent contribuer à des effets indésirables comme l'hypotension orthostatique et la constipation sévère avec iléus. Les informations disponibles sur les atteintes du système nerveux autonome et leur rôle dans ces effets indésirables sont limitées.

Crises convulsives :

Des crises convulsives ont été peu fréquemment rapportées chez des patients sans antécédents de convulsions ou d'épilepsie. Une attention particulière est nécessaire au cours du traitement pour les patients présentant des facteurs de risque de convulsions.

Hypotension :

Le traitement par Velcade est fréquemment associé à une hypotension orthostatique/posturale. La plupart de ces effets indésirables sont de sévérité légère à modérée, et sont observés à tout moment au cours du traitement. Les patients qui ont développé une hypotension orthostatique sous Velcade (injecté par voie intraveineuse) ne présentaient pas de signes d'hypotension orthostatique avant le traitement par Velcade. Un traitement de l'hypotension orthostatique a été instauré chez la plupart des patients. Une minorité de patients ayant une hypotension orthostatique ont présenté des syncopes. L'hypotension orthostatique/posturale n'était pas liée à l'injection en bolus de Velcade. Le mécanisme de cet effet est inconnu, bien qu'une composante puisse être due à une atteinte du système nerveux autonome. L'atteinte du système nerveux autonome peut être liée au bortézomib ou le bortézomib peut aggraver une affection sous-jacente telle qu'une neuropathie diabétique ou amyloïde. La prudence est conseillée lors du traitement des patients présentant des antécédents de syncopes au cours d'un traitement par des médicaments connus pour être associés à une hypotension ou qui sont déshydratés à cause de diarrhées ou de vomissements récurrents. La prise en charge de l'hypotension orthostatique/posturale peut inclure l'ajustement de médicaments antihypertenseurs, une réhydratation ou l'administration de minéralocorticoïdes et/ou de sympathomimétiques. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin s'ils présentent des sensations de vertiges, étourdissements ou des épisodes de syncopes.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) :

Des cas de SEPR ont été rapportés chez des patients recevant Velcade. Le SEPR est une affection neurologique rare, souvent réversible, évoluant rapidement, qui peut se manifester par des convulsions, une hypertension, une céphalée, une léthargie, une confusion, une cécité et d'autres troubles visuels et neurologiques. Une imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonance magnétique (IRM), est réalisée pour confirmer le diagnostic. Velcade doit être arrêté chez les patients développant un SEPR.

Insuffisance cardiaque :

L'installation aiguë ou l'aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive et/ou une poussée de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ont été rapportées durant le traitement par le bortézomib. Dans l'étude randomisée, comparative de phase III, l'incidence de l'insuffisance cardiaque a été similaire dans les groupes Velcade (injecté par voie intraveineuse) et dexaméthasone. Une rétention hydrique peut être un facteur favorisant l'apparition de signes et de symptômes d'insuffisance cardiaque. Les patients ayant des facteurs de risque cardiaque ou une cardiopathie existante doivent être étroitement surveillés.

Examens électrocardiographiques :

Des cas isolés d'allongement de l'intervalle QT ont été rapportés au cours des essais cliniques. La relation de causalité avec Velcade n'a pas été établie.

Troubles pulmonaires :

De rares cas de pathologie pulmonaire aiguë infiltrante diffuse d'étiologie indéterminée, tels qu'inflammations pulmonaires, pneumopathies interstitielles, infiltrats pulmonaires et syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés chez des patients traités par Velcade (cf Effets indésirables). Certains de ces événements ont été fatals. Une radiographie pulmonaire est recommandée avant l'instauration du traitement, afin d'évaluer la nécessité de mise en oeuvre de mesures diagnostiques supplémentaires et afin d'avoir un cliché de référence.

En cas d'apparition ou d'aggravation de signes pulmonaires (exemple : toux, dyspnée), un diagnostic rapide devra être réalisé et ces patients traités de manière adéquate. Le rapport bénéfice/risque devra alors être réévalué avant la poursuite éventuelle du traitement par Velcade.

Lors d'un essai clinique, deux patients (sur deux) traités par cytarabine à haute dose (2 g/m² par jour) en perfusion continue sur 24 heures associée à la daunorubicine et au Velcade suite à une rechute d'une leucémie myéloïde aiguë, sont décédés d'un SDRA précocement après le début du traitement et l'étude a été arrêtée. Par conséquent, ce protocole spécifique d'association concomitante à la cytarabine à haute dose (2 g/m² par jour) en perfusion continue sur 24 heures n'est pas recommandée.

Insuffisance rénale :

Les complications rénales sont fréquentes chez les patients atteints de myélome multiple. Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique :

Le bortézomib est métabolisé par les enzymes hépatiques. L'exposition au bortézomib est accrue chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère ; ces patients doivent être traités par Velcade à doses réduites et étroitement surveillés quant à la toxicité (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).

Réactions hépatiques :

De rares cas d'insuffisance hépatique ont été rapportés chez des patients recevant Velcade et de multiples traitements concomitants et ayant un mauvais état général sous-jacent. D'autres réactions hépatiques rapportées incluent des augmentations des enzymes hépatiques, une hyperbilirubinémie et une hépatite. De telles modifications peuvent être réversibles à l'arrêt du bortézomib (cf Effets indésirables).

Syndrome de lyse tumorale :

Dans la mesure où le bortézomib est un agent cytotoxique et peut rapidement tuer les plasmocytes malins, les complications d'un syndrome de lyse tumorale peuvent survenir. Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux ayant une forte masse tumorale avant le traitement. Ces patients doivent être surveillés étroitement et des précautions appropriées doivent être prises.

Traitements concomitants :

Les patients qui reçoivent du bortézomib en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être étroitement surveillés. Des précautions doivent être prises lorsque le bortézomib est associé à des substrats du CYP3A4 ou du CYP2C19 (cf Interactions).

Une fonction hépatique normale doit être confirmée et la prudence devra être observée chez les patients recevant des hypoglycémiants oraux (cf Interactions).

Réactions potentiellement médiées par les complexes immuns :

Des réactions potentiellement médiées par les complexes immuns, telles que réactions à type de maladie sérique, polyarthrite avec éruption et glomérulonéphrite proliférative ont été rapportées de façon peu fréquente. Le bortézomib doit être arrêté si des réactions graves surviennent.

DC	INTERACTIONS (début page)

Interactions médicamenteuses : 
Des études in vitro indiquent que le bortézomib est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome P450 (CYP). En se basant sur la contribution limitée (7 %) du CYP2D6 au métabolisme du bortézomib, le phénotype de métaboliseur lent par le CYP2D6 ne semble pas devoir affecter le devenir général du bortézomib.
Une étude d'interaction évaluant l'effet du kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, sur le bortézomib a montré une augmentation moyenne de l'ASC du bortézomib de 35 % (IC 90 % [1,032 à 1,772]), sur la base de données issues de 12 patients. Par conséquent, les patients qui reçoivent du bortézomib en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (exemple : kétoconazole, ritonavir) doivent être étroitement surveillés.
Dans une étude d'interaction évaluant l'effet de l'oméprazole, un puissant inhibiteur du CYP2C19, sur le bortézomib, il n'y a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du bortézomib, sur la base de données issues de 17 patients.
Une étude d'interaction évaluant l'effet de la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, sur le bortézomib a montré une réduction moyenne de l'ASC du bortézomib de 45 %, sur la base de données issues de 6 patients. L'utilisation concomitante du bortézomib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital et millepertuis) n'est donc pas recommandée, son efficacité pouvant être réduite.
Au cours de la même étude d'interaction évaluant l'effet de la dexaméthasone, un inducteur plus faible du CYP3A4, sur le bortézomib (injecté par voie intraveineuse), il n'y a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du bortézomib, sur la base de données issues de 7 patients.
Une étude d'interaction évaluant l'effet de melphalan-prednisone sur le bortézomib (injecté par voie intraveineuse) a montré une augmentation moyenne de l'ASC du bortézomib de 17 %, à partir des données de 21 patients. Ceci n'est pas considéré comme cliniquement pertinent.
Au cours des essais cliniques, des hypoglycémies et hyperglycémies ont été respectivement peu fréquemment et fréquemment rapportées chez des patients diabétiques recevant des hypoglycémiants oraux. Les patients sous antidiabétiques oraux recevant Velcade peuvent nécessiter une surveillance étroite de leur glycémie, et une adaptation de la dose de leurs antidiabétiques.

DC	FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page)

Contraception chez les hommes et femmes : 
Aucune donnée clinique n'est disponible pour le bortézomib concernant l'exposition durant la grossesse. Les patients hommes et femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant et durant les 3 mois qui suivent le traitement.

Grossesse : 
Le potentiel tératogène du bortézomib n'a pas été complètement étudié.
Dans les études précliniques, le bortézomib n'a eu aucun effet sur le développement embryonnaire et foetal, chez le rat et le lapin, aux plus fortes doses tolérées par les mères. Aucune étude n'a été conduite chez l'animal pour déterminer les effets du bortézomib sur la mise bas et le développement postnatal (cf Sécurité préclinique). Velcade ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins que l'état clinique de la femme nécessite un traitement par Velcade.
Si Velcade est utilisé au cours de la grossesse ou si la patiente devient enceinte au cours d'un traitement par ce médicament, il est nécessaire que celle-ci soit informée des risques potentiels pour le foetus.

Allaitement : 
Il n'a pas été établi si le bortézomib est excrété dans le lait humain. Compte tenu du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, l'allaitement doit être interrompu au cours d'un traitement par Velcade.
Fécondité : 
Des études de fertilité n'ont pas été menées avec Velcade (cf Sécurité préclinique).

DC	CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)

Velcade peut avoir une influence modérée sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines. Velcade peut être associé très fréquemment à de la fatigue, fréquemment à des sensations de vertiges, peu fréquemment à des syncopes et fréquemment à une hypotension orthostatique/posturale ou à une vision trouble. Par conséquent, les patients doivent être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines (cf Effets indésirables).

DC	EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

Résumé du profil de tolérance :

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés pendant le traitement par Velcade sont : nausée, diarrhée, constipation, vomissement, fatigue, pyrexie, thrombocytopénie, anémie, neutropénie, neuropathie périphérique (y compris sensorielle), céphalée, paresthésie, diminution de l'appétit, dyspnée, rash, zona et myalgie. Les effets indésirables graves signalés peu fréquemment pendant le traitement par Velcade incluent : insuffisance cardiaque, syndrome de lyse tumorale, hypertension pulmonaire, SEPR, pneumopathie infiltrative diffuse aiguë et plus rarement neuropathies autonomes.

Tableau résumé des effets indésirables :

Les effets indésirables reportés dans le tableau 5 ont été considérés par les investigateurs comme ayant au moins une relation causale possible ou probable avec Velcade. Ces effets indésirables sont basés sur des données intégrant un groupe de 3628 patients dont 2606 ont été traités par Velcade à la dose de 1,3 mg/m². Ces 2606 patients incluent :

• 2068 patients atteints de myélome multiple ayant reçu Velcade en monothérapie par voie intraveineuse.
• 369 patients atteints de myélome multiple ayant reçu Velcade par voie intraveineuse en association au melphalan et à la prednisone.
• 147 patients atteints de myélome multiple ayant reçu Velcade en monothérapie par voie sous-cutanée.
• 22 patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellule B (LLC) ayant reçu Velcade en monothérapie par voie intraveineuse.

Au total, Velcade a été administré pour le traitement du myélome multiple chez 2584 patients.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous, groupés par système/organe/classe et fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Le tableau 5 a été généré en utilisant la version 13.1 du dictionnaire MedDRA.

Les effets rapportés après commercialisation et non observés dans les essais cliniques sont également inclus.

Tableau 5 : Effets indésirables chez les patients traités par Velcade en monothérapie ou en Association

Classe de systèmes d'organes Incidence	Effets indésirables
Infections et infestations
Fréquent	Zona (y compris diffus et ophtalmique), pneumonie*, infection*, herpès*, infection fongique*
Peu fréquent	Septicémie*, bronchopneumopathie, infection à herpès virus*, bactériémie (incluant staphylocoque), orgelet, grippe, cellulite, infection liée au dispositif, infection cutanée*, infection de l'oreille*, infection dentaire*
Rare	Méningite (y compris bactérienne), infection par le virus d'Epstein-Barr, érysipèle, herpès génital, infection à staphylocoque, angine, varicelle, mastoïdite, syndrome de fatigue postvirale
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Peu fréquent	Tumeur maligne
Rare	Leucémie à plasmocytes, carcinome des cellules rénales, masse, mycosis fongoïde, tumeur bénigne
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent	Thrombocytopénie*, neutropénie*, anémie*, leucopénie*
Fréquent	Lymphopénie*
Peu fréquent	Pancytopénie*, neutropénie fébrile, coagulopathie*, hyperleucocytose*, lymphadénopathie*
Rare	Syndrome d'hyperviscosité, purpura thrombocytopénique*, anomalies hématologiques SAI, diathèse hémorragique, infiltration lymphocytaire
Affections du système immunitaire
Peu fréquent	Hypersensibilité*
Rare	Choc anaphylactique, réaction médiée par le complexe immun de type III
Affections endocriniennes
Peu fréquent	Hyperthyroïdisme*, sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique
Rare	Syndrome de Cushing*, hypothyroïdisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent	Diminution de l'appétit
Fréquent	Déséquilibre électrolytique*, déshydratation, anomalie enzymatique*, hyperuricémie*
Peu fréquent	Syndrome de lyse tumorale, retard staturopondéral*, hypoglycémie*, hyperglycémie, hypoprotéinémie*, rétention hydrique, hypovolémie
Rare	Acidose, surcharge hydrique, hypochlorémie*, diabète*, hyperprotéinémie*, hypo-uricémie*, trouble métabolique, carence en complexe vitaminique B, carence en vitamine B12, goutte, hyperammonémie*, augmentation de l'appétit, intolérance à l'alcool
Affections psychiatriques
Fréquent	Altération de l'humeur*, trouble de l'anxiété*, trouble du sommeil*
Peu fréquent	Trouble mental*, hallucination*, confusion*, impatience
Rare	Idées suicidaires*, trouble psychotique*, rêves anormaux, trouble d'adaptation, délire, diminution de la libido
Affections du système nerveux
Très fréquent	Neuropathie périphérique*, neuropathie sensitive périphérique, dysesthésie*, névralgie*, céphalée*
Fréquent	Neuropathie motrice périphérique, perte de conscience (incluant syncope), sensation de vertige*, dysgueusie*, léthargie
Peu fréquent	Hémorragie intracrânienne*, tremblement, neuropathie périphérique sensorimotrice, ataxie*, dyskinésie*, altération de la mémoire*, encéphalopathie*, trouble de l'équilibre, neurotoxicité, présyncope, névralgie postherpétique, troubles de l'élocution*, syndrome des jambes sans repos, migraine, sciatique, troubles de l'attention, réflexes anormaux*, parosmie
Rare	OEdème cérébral, hémorragie cérébrale, accident ischémique transitoire, déséquilibre du système nerveux autonome, neuropathie autonome, convulsion, paralysie cérébrale*, paralysie*, parésie*, syndrome du tronc cérébral, trouble cérébrovasculaire, lésion de la racine des nerfs, hyperactivité psychomotrice, compression de la moelle épinière, trouble cognitif SAI, dysfonctionnement moteur, troubles du système nerveux SAI, radiculite, salivation, hypotonie
Affections oculaires
Fréquent	Gonflement oculaire*, vision anormale*, conjonctivite*, sécheresse oculaire*
Peu fréquent	Hémorragie oculaire*, infection de la paupière*, inflammation oculaire*, hyperémie oculaire, diplopie, irritation oculaire*, douleur oculaire, augmentation de la sécrétion lacrymale, écoulement oculaire
Rare	Lésion cornéenne*, exophtalmie, rétinite, scotome, trouble oculaire (incluant la paupière) SAI, dacryoadénite acquise, photophobie, photopsie, neuropathie optique(1), différents degrés de baisse visuelle (allant jusqu'à la cécité)*
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent	Vertige*
Peu fréquent	Altération de l'audition (jusqu'à et incluant surdité), dysacousie*, acouphènes*, gêne auditive*
Rare	Hémorragie de l'oreille, affection de l'oreille SAI
Affections cardiaques
Fréquent	Insuffisance cardiaque*, tachycardie*
Peu fréquent	Arrêt cardiorespiratoire*, fibrillation cardiaque (y compris auriculaire), arythmie*, palpitations, angor, péricardite*, cardiomyopathie*, dysfonction ventriculaire*, bradycardie
Rare	Flutter auriculaire, infarctus du myocarde*, bloc auriculoventriculaire*, trouble cardiovasculaire (incluant choc cardiogénique), Torsade de pointes, angor instable, insuffisance des artères coronaires, insuffisance du ventricule gauche, insuffisance mitrale, arrêt sinusal
Affections vasculaires
Fréquent	Hypotension*, hypotension orthostatique, hypertension*
Peu fréquent	Thrombose veineuse profonde*, hémorragie*, thrombophlébite (y compris superficielle), collapsus circulatoire (incluant choc hypovolémique), phlébite, bouffée vasomotrice, hématome*, insuffisance circulatoire périphérique*, bouffée de chaleur, vascularite, pâleur
Rare	Embolie périphérique, lymphoedème, érythromélalgie, vasodilatation, dyschromie veineuse, insuffisance veineuse
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent	Dyspnée*, épistaxis, infection des voies respiratoires supérieures/inférieures*, toux*
Peu fréquent	Embolisme pulmonaire, épanchement pleural, oedème pulmonaire (y compris aigu), bronchospasme, bronchopneumopathie chronique obstructive*, hypoxémie*, hypertension pulmonaire, congestion du tractus respiratoire*, hypoxie, pleurésie*, fibrose pulmonaire, hoquet, rhinorrhée, dysphonie, respiration sifflante
Rare	Insuffisance respiratoire, syndrome de détresse respiratoire aiguë, apnée, pneumothorax, atélectasie, hémoptysie, hyperventilation, orthopnée, pneumonie, alcalose respiratoire, tachypnée, hypocapnie*, pneumopathie interstitielle, infiltration pulmonaire, constriction de la gorge, gorge sèche, hyperréactivité bronchique, augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures, irritation de la gorge
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	Vomissements, diarrhées*, nausées, constipation, douleur abdominale (y compris douleur gastro-intestinale)*
Fréquent	Hémorragie gastro-intestinale (y compris de la muqueuse)*, dyspepsie, stomatite*, distension abdominale, douleur oropharyngée*, gêne abdominale, affection buccale*, flatulence
Peu fréquent	Pancréatite (y compris chronique), hématémèse, gonflement labial*, ulcération orale*, iléus*, entérite*, gastrite*, saignement gingival, reflux gastro-oesophagien*, inflammation gastro-intestinale*, dysphagie, syndrome du côlon irritable, oesophagite, affections gastro-intestinales SAI, haut-le-coeur, trouble de la motilité gastro-intestinale*, trouble de la glande salivaire*, vésicules oropharyngées*
Rare	Pancréatite aiguë, péritonite*, oedème de la langue*, ascites, chéilite, incontinence fécale, atonie du sphincter anal, fécalome, écoulement rectal, douleur labiale, parodontite, fissure anale, modification du transit intestinal, proctalgie, fèces anormales
Affections hépatobiliaires
Fréquent	Anomalie des enzymes hépatiques*
Peu fréquent	Hépatotoxicité (incluant trouble hépatique), hépatite*, cholestase
Rare	Insuffisance hépatique, hépatomégalie, syndrome de Budd-Chiari, hémorragie hépatique, cholélithiase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent	Éruption cutanée*
Fréquent	Urticaire, prurit*, érythème, dermatite*, sécheresse cutanée
Peu fréquent	Dermatose aiguë fébrile neutrophilique, toxidermie, troubles de la pilosité*, pétéchie, ecchymose, lésion cutanée, purpura, nodule cutané*, psoriasis, syndrome d'érythrodyesthésie palmoplantaire, hyperhidrose, sueurs nocturnes, acné*, cloque de sang, troubles de la pigmentation*, troubles des ongles
Rare	Érythème multiforme, réaction cutanée, infiltration lymphocytaire de Jessner, hémorragie sous-cutanée, livedo réticulaire, induration cutanée, ampoule, sueurs froides, papule, réaction de photosensibilisation, séborrhée, troubles cutanés SAI
Affections musculosquelettiques et systémiques
Très fréquent	Douleur musculosquelettique*
Fréquent	Spasmes musculaires*, douleur aux extrémités, faiblesse musculaire
Peu fréquent	Contractions fasciculaires, gonflement articulaire, arthrite*, raideur articulaire, myopathie*, sensation de lourdeur
Rare	Rhabdomyolyse, syndrome de l'articulation temporomandibulaire, fistule, épanchement articulaire, douleur dans la machoire, troubles osseux, dactylite, kyste synovial
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent	Atteinte rénale*, insuffisance rénale chronique*
Peu fréquent	Insuffisance rénale aiguë, infection des voies urinaires*, hématurie*, rétention urinaire, dysurie*, trouble de la miction*, protéinurie, azotémie, oligurie*, pollakiurie
Rare	Colique néphrétique, irritation vésicale, odeur anormale des urines
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent	Hémorragie vaginale, douleur génitale*, dysfonctionnement érectile, trouble testiculaire*
Rare	Prostatite, affections des seins chez la femme, sensibilité épididymaire, épididymite, douleur pelvienne, ulcération vulvaire
Affections congénitales, familiales et génétiques
Rare	Aplasie, malformation gastro-intestinale, ichtyose
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent	Pyrexie*, fatigue, asthénie
Fréquent	OEdème (y compris périphérique), frissons, douleur*, réaction au point d'injection*, malaise*
Peu fréquent	Décès (y compris soudain), altération de l'état général*, oedème du visage*, douleur thoracique, affection des muqueuses*, troubles de la démarche, sensation de froid, extravasation*, complication liée au cathéter*, soif, gêne thoracique, sensation de changement de la température corporelle*, douleur au point d'injection*
Rare	Hémorragie au point d'injection*, hernie*, phlébite au point d'injection*, retard à la cicatrisation, inflammation, sensibilité au toucher, ulcère, irritabilité, douleur thoracique non cardiaque, douleur au niveau du cathéter, sensation de corps étranger
Investigations
Fréquent	Perte de poids
Peu fréquent	Hyperbilirubinémie*, prise de poids, augmentation de la protéine C réactive
Rare	Diminution des mégacaryocytes, augmentation de la PO2, diminution des bicarbonates sanguins, augmentation de la créatinémie*, anomalie à l'électrocardiogramme*, INR (International normalised ratio) anormal*, augmentation de la ß2-microglobuline, diminution de la créatinémie, test de cytomégalovirus, diminution du pH gastrique, augmentation de l'aggrégation plaquettaire, augmentation de la troponine I, diminution de la testostérone sanguine, présence de protéines dans les urines, augmentation de la ferritine sérique, augmentation du pH urinaire
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Peu fréquent	Chute, contusion
Rare	Fracture du crâne, réaction transfusionelle, frissons*, lésion faciale, lésion articulaire, lacération, douleur liée à la procédure, lésions radiques*
Actes médicaux et chirurgicaux
Rare	Activation des macrophages

SAI = sans autre indication.

^*  Regroupement de plus d'un terme préféré MedDRA.

⁽¹⁾  Effet rapporté après commercialisation.

Description d'effets indésirables particuliers :

Réactivation du zona :

Une prophylaxie antivirale a été administrée chez 26 % des patients du bras Vc + M + P. La fréquence de réactivation du zona chez les patients du bras Vc + M + P était de 17 % pour les patients n'ayant pas reçu de prophylaxie antivirale, contre 3 % pour ceux ayant bénéficié d'une prophylaxie antivirale.

Velcade 3,5 mg : Différences notables dans le profil de tolérance de Velcade administré en monothérapie selon la voie d'administration sous-cutanée versus voie intraveineuse :

Dans l'étude de phase III, la fréquence globale d'apparition d'effets indésirables liés au traitement, de toxicité de grade 3 ou plus était 13 % plus faible chez les patients ayant reçu Velcade par voie sous-cutanée que chez ceux l'ayant reçu par voie intraveineuse. De même, la fréquence d'arrêt du traitement par Velcade était 5 % plus faible. La fréquence globale des diarrhées, douleurs gastro-intestinales et abdominales, affections asthéniques, infections des voies respiratoires supérieures et neuropathies périphériques était 12 à 15 % plus faible dans le bras sous-cutané que dans le bras intraveineux. De plus, la fréquence des neuropathies périphériques de grade 3 ou plus était 10 % plus faible, et le taux d'arrêt de traitement lié aux neuropathies périphériques était 8 % plus faible dans le bras sous-cutané que dans le bras intraveineux.

Six pour cent des patients ont eu un effet indésirable local suite à une administration par voie sous-cutanée, principalement des rougeurs. Les cas se sont résolus avec une médiane de 6 jours, une modification de la dose a été nécessaire chez deux patients. Deux (1 %) des patients ont eu des effets indésirables sévères : 1 cas de prurit et 1 cas de rougeur.

La fréquence des décès sous traitement était de 5 % dans le bras sous-cutané et de 7 % dans le bras intraveineux. La fréquence des décès liés à « une progression de la maladie  était de 18 % dans le bras sous-cutané et 9 % dans le bras intraveineux.

DC	SURDOSAGE (début page)

Chez les patients, des surdosages à des doses deux fois supérieures à la dose recommandée ont été associés à une survenue brutale d'hypotension symptomatique et à des thrombopénies d'évolution fatale. Pour les essais pharmacologiques précliniques de tolérance cardiovasculaire : cf Sécurité préclinique.
Il n'y a pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage par bortézomib. Dans l'éventualité d'un surdosage, les signes vitaux du patient doivent être surveillés et des traitements de soutien appropriés doivent être administrés afin de maintenir la pression artérielle (solutés de remplissage, agents vasopresseurs et/ou inotropes) et la température corporelle (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).

PP	PHARMACODYNAMIE (début page)

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques (code ATC : L01XX32).

Mécanisme d'action :

Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome. Il est spécifiquement conçu pour inhiber l'activité chymotrypsine-like du protéasome 26S des cellules des mammifères. Le protéasome 26S est un large complexe protéique qui dégrade les protéines sur lesquelles est fixée l'ubiquitine. La voie ubiquitine-protéasome joue un rôle essentiel dans la régulation du renouvellement des protéines spécifiques, maintenant ainsi l'homéostasie à l'intérieur des cellules. L'inhibition du protéasome 26S empêche cette protéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de signaux à l'intérieur de la cellule, entraînant finalement la mort de la cellule cancéreuse.

Le bortézomib inhibe très sélectivement le protéasome. À des concentrations de 10 µM, le bortézomib n'exerce aucune inhibition sur une large variété de récepteurs et de protéases sélectionnés, et il est plus de 1500 fois plus sélectif pour le protéasome que pour l'enzyme présentant l'affinité la plus proche. La cinétique de l'inhibition du protéasome a été évaluée in vitro, et il a été montré que le bortézomib se dissociait du protéasome avec un t½ de 20 minutes, démontrant ainsi que l'inhibition du protéasome par le bortézomib est réversible.

L'inhibition du protéasome par le bortézomib affecte les cellules cancéreuses de nombreuses façons, incluant, mais de manière non limitative, l'altération des protéines régulatrices qui contrôlent la progression du cycle cellulaire et l'activation du facteur nucléaire kappa B (NF-kB).

L'inhibition du protéasome entraîne un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose. Le NF-kB est un facteur de transcription dont l'activation est nécessaire dans de nombreux aspects de la genèse tumorale, notamment la croissance et la survie cellulaires, l'angiogenèse, les interactions entre les cellules et les métastases. Dans le myélome, le bortézomib affecte la capacité des cellules myélomateuses à interagir avec le microenvironnement de la moelle osseuse.

Des expérimentations ont démontré que le bortézomib est cytotoxique sur divers types de cellules cancéreuses et que les cellules cancéreuses étaient plus sensibles aux effets proapoptotiques de l'inhibition du protéasome que les cellules normales. Le bortézomib entraîne une réduction de la croissance tumorale in vivo dans de nombreux modèles précliniques de tumeurs, dont le myélome multiple.

Les données d'études in vitro, ex vivo et sur modèles animaux avec le bortézomib suggèrent une augmentation de la différenciation et de l'activité ostéoblastique, et une inhibition de la fonction ostéoclastique. Ces effets ont été observés chez des patients atteints de myélome multiple avec ostéolyse avancée et traités par le bortézomib.

Efficacité clinique dans le myélome multiple non traité au préalable :

Une étude clinique (VISTA) prospective de phase III, internationale, randomisée (1:1), ouverte, chez 682 patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, a été menée afin de déterminer si Velcade (1,3 mg/m² injecté par voie intraveineuse) en association au melphalan (9 mg/m²) et à la prednisone (60 mg/m²) entraînait une amélioration du temps jusqu'à progression (TTP) comparé au melphalan (9 mg/m²) et à la prednisone (60 mg/m²). Le traitement a été administré sur un maximum de 9 cycles (54 semaines environ), et était arrêté prématurément en cas de progression de la maladie ou de toxicité majeure. L'âge médian des patients dans l'étude était de 71 ans, 50 % étaient des hommes, 88 % étaient caucasiens et l'indice de performance de Karnofsky médian des patients était 80. Les patients avaient un myélome à IgG/IgA/chaîne légère dans 63 %/25 %/8 % des cas, une hémoglobine médiane de 105 g/l, et une numération plaquettaire médiane de 221,5 x 10⁹/l. Les proportions de patients ayant une clairance de la créatinine <= 30 ml/min étaient similaires entre les 2 bras (3 % dans chaque bras).

Lors d'une analyse intermédiaire prévue, l'objectif principal, à savoir le temps jusqu'à progression, était atteint et un traitement par Vc + M + P a été proposé aux patients du bras M + P. La durée médiane de suivi était de 16,3 mois. L'actualisation finale des données de survie a été réalisée avec une durée médiane de suivi de 60,1 mois. Un bénéfice de survie statistiquement significatif en faveur du groupe traité par Vc + M + P a été observé (RR = 0,695 ; p = 0,00043) malgré l'utilisation de thérapies ultérieures incluant Velcade. La survie médiane du groupe traité par Vc + M + P était de 56,4 mois comparée à 43,1 mois pour le groupe traité par M + P. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6 : Résultats d'efficacité après l'actualisation finale des données de survie de l'étude VISTA

Paramètre d'efficacité	Vc + M + P N = 344	M + P N = 338
Temps jusqu'à progression :
Événements n (%)	101 (29)	152 (45)
Médiane(a) (mois) (IC à 95 %)	20,7 (17,6, 24,7)	15,0 (14,1, 17,9)
Risque relatif(b) (IC à 95 %)	0,54 (0,42, 0,70)
Valeur de p(c)	0,000002
Survie sans progression :
Événements n (%)	135 (39)	190 (56)
Médiane(a) (mois) (IC à 95 %)	18,3 (16,6, 21,7)	14,0 (11,1, 15,0)
Risque relatif(b) (IC à 95 %)	0,61 (0,49, 0,76)
Valeur de p(c)	0,00001
Survie globale* :
Événements (décès) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Médiane(a) (mois) (IC à 95 %)	56,4 (52,8, 60,9)	43,1 (35,3, 48,3)
Risque relatif(b) (IC à 95 %)	0,695 (0,567, 0,852)
Valeur de p(c)	0,00043
Taux de réponse :
Population(d) n = 668	n = 337	n = 331
RC(e) n (%)	102 (30)	12 (4)
RP(e) n (%)	136 (40)	103 (31)
nRC n (%)	5 (1)	0
RC+ RP(e) n (%)	238 (71)	115 (35)
Valeur de p(f)	< 10-10
Réduction du taux sérique de la protéine M :
Population(g) n = 667	n = 336	n = 331
>= 90 % n (%)	151 (45)	34 (10)
Temps jusqu'à première réponse, RC + RP :
Médiane (mois)	1,4	4,2
Durée médiane(a) de la réponse (mois) :
RC(e)	24,0	12,8
RC + RP(e)	19,9	13,1
Temps jusqu'au traitement suivant :
Événements n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Médiane(a) (mois) (IC à 95 %)	27,0 (24,7, 31,1)	19,2 (17,0, 21,0)
Risque relatif(b) (IC à 95 %)	0,557 (0,462, 0,671)
Valeur de p(c)	< 0,000001

IC = intervalle de confiance.

Vc = Velcade ; M = melphalan ; P = prednisone.

^*  Actualisation des données de survie sur la base d'une durée médiane de suivi de 60,1 mois.

^(a)  Estimation de Kaplan-Meier.

^(b)  Le risque relatif a été estimé selon un modèle des risques proportionnels de Cox, ajusté sur des facteurs de stratification : ß2-microglobuline, albumine et région géographique. Un risque relatif inférieur à 1 indique un avantage pour le VMP.

^(c)  Valeur nominale de p calculée selon le test de Log-Rank, ajusté sur des facteurs de stratification : à savoir ß2-microglobuline, albumine et région géographique.

^(d)  La population évaluable pour la réponse inclut les patients avec une maladie initiale mesurable.

^(e)  RC = réponse complète ; RP = réponse partielle. Critères EBMT.

^(f)  Valeur de p pour le taux de réponse (RC + RP) selon le test du Chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszel, ajusté sur les facteurs de stratification.

^(g)  Tous les patients randomisés ayant un myélome sécrétant.

Efficacité clinique dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire :

La tolérance et l'efficacité de Velcade (injecté par voie intraveineuse) ont été évaluées dans 2 études à la dose recommandée de 1,3 mg/m² : une étude de phase III (APEX) randomisée, comparative, versus dexaméthasone (Dex), portant sur 669 patients atteints d'un myélome multiple en rechute ou réfractaire, ayant reçu 1 à 3 lignes de traitements antérieurs, et une étude de phase II à bras unique, portant sur 202 patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire, ayant reçu au moins 2 lignes de traitements antérieurs et présentant une progression au cours de leur dernier traitement.

Dans l'étude de phase III, le traitement par Velcade a conduit à un temps sans progression significativement plus long, une survie significativement prolongée et un taux de réponse significativement plus élevé comparé au traitement avec la dexaméthasone (voir tableau 7), chez tous les patients, aussi bien chez ceux qui ont reçu une seule ligne de traitement antérieure. Selon les résultats de l'analyse intermédiaire prévue, le bras dexaméthasone a été suspendu sur la recommandation du comité de surveillance des données et tous les patients randomisés à la dexaméthasone ont alors reçu Velcade quel que soit le stade de la maladie. Du fait de ce changement précoce, la durée médiane de suivi des patients survivants est de 8,3 mois. A la fois chez les patients réfractaires à leur dernier traitement antérieur et ceux qui étaient non réfractaires, la survie globale était significativement plus longue et le taux de réponse était significativement plus important dans le bras Velcade.

Parmi les 669 patients inclus, 245 (37 %) avaient 65 ans ou plus. Les paramètres de réponse comme le temps sans progression sont restés significativement meilleurs pour Velcade indépendamment de l'âge. Quel que soit le taux initial de ß2-microglobuline, tous les paramètres d'efficacité (temps sans progression, survie globale et le taux de réponse) étaient significativement améliorés dans le bras Velcade.

Dans la population réfractaire de l'étude de phase II, les réponses ont été revues par un comité indépendant et les critères de réponse ont été ceux du Groupe européen de transplantation de moelle osseuse (European Bone Marrow Transplant Group). La survie médiane de tous les patients inclus a été de 17 mois (intervalle : < 1 à + 36 mois). Cette survie a été supérieure à la survie médiane de 6 à 9 mois prévue par les investigateurs cliniques consultants pour une population similaire de patients. En analyse multivariée, le taux de réponse a été indépendant du type de myélome, du score de performances, de la délétion du chromosome 13 ou du nombre ou du type de traitements antérieurs ; les patients ayant reçu 2 à 3 lignes de traitements antérieurs ont présenté un taux de réponse de 32 % (10/32), et les patients ayant reçu plus de 7 lignes de traitements antérieurs ont eu un taux de réponse de 31 % (21/67).

Tableau 7 : Résumé de l'évolution de la maladie des études de phase II et de phase III APEX)

	Phase III		Phase III
	Tous les patients		1 ligne de traitement antérieure
Événements liés au temps	Velcade N = 333(a)	Dex N = 336(a)	Velcade N = 132(a)	Dex N = 119(a)
TTP, Jour (95 % IC)	189(b) (148, 211)	106(b) (86, 128)	212(d) (188, 267)	169(d) (105, 191)
Survie à 1 an, % (95 % IC)	80(d) (74, 85)	66(d) (59, 72)	89(d) (82, 95)	72(d) (62, 83)
Meilleure réponse (%)	Velcade N = 315(c)	Dex N = 312(c)	Velcade N = 128	Dex N = 110
RC	20 (6)(b)	2 (< 1)(b)	8 (6)	2 (2)
RC + nRC	41 (13)(b)	5 (2)(b)	16 (13)	4 (4)
RC + nRC + RP	121 (38)(b)	56 (18)(b)	57 (45)(d)	29 (26)(d)
RC + nRC + RP + MR	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)
Durée médiane Jours (mois)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)
Délais de réponse RC + RP (jours)	43	43	44	46

	Phase III		Phase II
	> 1 ligne de traitement antérieure		>= 2 lignes antérieures
Événements liés au temps	Velcade N = 200(a)	Dex N = 217(a)	Velcade N = 202(a)
TTP, Jour (95 % IC)	148(b) (129, 192)	87(b) (84, 107)	210 (154, 281)
Survie à 1 an, % (95 % IC)	73 (64, 82)	62 (53, 71)	60
Meilleure réponse (%)	Velcade N = 187	Dex N = 202	Velcade N = 193
RC	12 (6)	0 (0)	(4)(e)
RC + nRC	25 (13)	1 (< 1)	(10)(e)
RC + nRC + RP	64 (34)(b)	27 (13)(b)	(27)(e)
RC + nRC + RP + MR	80 (43)	63 (31)	(35)(e)
Durée médiane Jours (mois)	238 (7,8)	126 (4,1)	385(f)
Délais de réponse RC + RP (jours)	41	27	38(f)

NA : non applicable. NE : non estimé.

TTP = temps jusqu'à progression.

IC = intervalle de confiance.

Dex = dexaméthasone.

RC = réponse complète ; nRC = réponse presque complète

RP = réponse partielle ; MR = réponse minimale

^(a)  Population en intention de traiter (ITT).

^(b)  Valeur de p issue du test de log-rank stratifié ; l'analyse par ligne de traitement exclut la stratification de l'historique des traitements reçus ; p < 0,0001.

^(c)  La population des répondeurs inclut les patients qui avaient une tumeur mesurable à l'inclusion et avaient reçu au moins une dose du médicament de l'étude.

^(d)  La valeur de p selon le test du Chi² de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté pour les facteurs de stratification ; l'analyse par ligne de traitement exclut la stratification de l'historique des traitements reçus.

^(e)  RC = RC, (IF-) ; nRC = RC(IF+).

^(f)  RC + PR + MR.

Dans l'étude de phase II, les patients qui n'ont pas obtenu une réponse optimale au traitement par Velcade en monothérapie ont pu recevoir des doses élevées de dexaméthasone en association avec Velcade. Le protocole a permis aux patients de recevoir de la dexaméthasone s'ils avaient eu une réponse qui n'était pas optimale sous Velcade seul. Au total, 74 patients évaluables ont reçu de la dexaméthasone en association avec Velcade. 18 % des patients ont répondu ou ont présenté une réponse améliorée (RM [11 %) ou RP [7 %]) avec l'association des traitements.

Velcade 3,5 mg : Efficacité clinique de l'administration sous-cutanée de Velcade chez les patients ayant un myélome multiple en rechute ou réfractaire :

Une étude de non infériorité, de phase III, ouverte, randomisée a comparé l'efficacité et la tolérance de l'administration sous-cutanée de Velcade versus l'administration intraveineuse. Cette étude incluait 222 patients atteints d'un myélome multiple en rechute ou réfractaire, ayant été randomisés selon un ratio 2:1 afin de recevoir 1,3 mg/m² de Velcade soit par voie sous-cutanée soit par voie intraveineuse pendant 8 cycles. Les patients n'ayant pas obtenu de réponse suffisante (c'est-à-dire réponse inférieure à une réponse complète [RC]) au traitement par Velcade en monothérapie après 4 cycles ont pu recevoir 20 mg de dexaméthasone quotidiennement le jour et le lendemain de l'administration de Velcade. Les patients ayant une neuropathie périphérique de grade >= 2 ou une numération plaquettaire < 50 000/µl à l'inclusion ont été exclus. Un total de 218 patients était évaluable pour la réponse.

L'étude a atteint son objectif principal de non-infériorité pour le taux de réponse (RC+ RP) après 4 cycles de monothérapie par Velcade pour la voie sous-cutanée et pour la voie intraveineuse, 42 % dans les deux bras. De plus, les critères d'efficacité secondaires relatifs à la réponse et au temps jusqu'à événement ont montré des résultats cohérents entre l'administration sous-cutanée et l'administration intraveineuse (tableau 8).

Tableau 8 : Résumé des analyses d'efficacité comparant l'administration sous-cutanée et l'administration intraveineuse de Velcade

	Velcade bras intraveineux	Velcade bras sous-cutanée
Population avec une réponse évaluable	n = 73	n = 145
Taux de réponses à 4 cycles n (%) :
ORR (RC+RP)	31 (42)	61 (42)
valeur de p(a)	0,00201
RC n (%)	6 (8)	9 (6)
RP n (%)	25 (34)	52 (36)
nRC n (%)	4 (5)	9 (6)
Taux de réponse à 8 cycles n (%) :
ORR (RC+RP)	38 (52)	76 (52)
valeur de p(a)	0,0001
RC n (%)	9 (12)	15 (10)
RP n (%)	29 (40)	61 (42)
nRC n (%)	7 (10)	14 (10)
Population en intention de traiter(b)	n = 74	n = 148
TTP, mois :	9,4	10,4
(IC à 95%)	(7,6, 10,6)	(8,5, 11,7)
Risque relatif (IC à 95 %)(c)	0,839 (0,564, 1,249)
valeur de p(d)	0,38657
Survie sans progression, mois :	8,0	10,2
(IC à 95%)	(6,7,9,8)	(8,1, 10,8)
Risque relatif (IC à 95 %)(c)	0,824 (0,574, 1,183)
valeur de p(d)	0,295
Survie globale à 1 an (%)(e) :	76,7	72,6
(IC à 95%)	(64,1, 85,4)	(63,1, 80,0)

^(a)  La valeur de p concerne l'hypothèse de non-infériorité selon laquelle le bras SC conserve au moins 60 % du taux de réponse du bras IV.

^(b)  222 sujets ont été recrutés dans l'étude ; 221 sujets ont été traités par Velcade.

^(c)  Le risque relatif a été estimé selon le modèle Cox, ajusté sur des facteurs de stratification : stade ISS et nombre de lignes de traitement antérieurs.

^(d)  Test de log-rank ajusté sur des facteurs de stratification : stade ISS et nombre de lignes de traitement antérieurs.

^(e)  La durée médiane de suivi est de 11,8 mois

Patients précédemment traités pour une amylose à chaîne légère (AL) :

Une étude en ouvert, non randomisée de phase I-II a été conduite afin de déterminer la sécurité et l'efficacité de Velcade chez des patients précédemment traités pour une amylose à chaîne légère. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé pendant l'étude, et en particulier Velcade n'a pas aggravé les lésions des organes cibles (coeur, rein et foie). Lors d'une analyse exploratoire d'efficacité, un taux de réponse de 67,3 % (incluant un taux de RC de 28,6 %), mesuré par la réponse hématologique (protéine-M), a été rapporté chez 49 patients évaluables traités par les doses maximales autorisées de 1,6 mg/m² par semaine et 1,3 mg/m² deux fois par semaine. Pour ces cohortes de posologie, le taux de survie combiné à un an était de 88,1 %.

Population pédiatrique :

L'Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Velcade dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le myélome multiple (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

PP	PHARMACOCINÉTIQUE (début page)

Absorption :

Après administration en bolus intraveineux d'une dose de 1,0 mg/m² et 1,3 mg/m² à 11 patients ayant un myélome multiple et une clairance de la créatinine supérieure à 50 ml/min, les pics plasmatiques moyens après la première injection de bortézomib étaient de 57 et 112 ng/ml respectivement. Après les injections suivantes, les pics plasmatiques moyens observés variaient de 67 à 106 ng/ml à la dose de 1,0 mg/m² et de 89 à 120 ng/ml à la dose de 1,3 mg/m².

Après un bolus intraveineux ou une injection sous-cutanée d'une dose de 1,3 mg/m² à des patients atteints d'un myélome multiple (n = 14 dans le bras intraveineux, n = 17 dans le bras sous-cutané), l'exposition systémique totale après une administration répétée de dose (ASC_{dernier point quantifiable}) était équivalente que l'administration soit sous-cutanée ou intraveineuse. La Cmax après l'administration par voie sous-cutanée (20,4 ng/ml) était plus faible que pour la voie intraveineuse (223 ng/ml). Le rapport moyen géométrique de l'ASC_{dernier point quantifiable} était de 0,99 et l'intervalle de confiance à 90 % était de 80,18 %-122,80 %.

Distribution :

Le volume de distribution moyen (Vd) du bortézomib variait de 1659 l à 3294 l après une injection unique ou des injections répétées par voie intraveineuse de 1,0 mg/m² ou 1,3 mg/m² chez des patients ayant un myélome multiple. Ceci suggère que le bortézomib se distribue largement dans les tissus périphériques.

Sur un intervalle de concentrations de bortézomib compris entre 0,01 et 1,0 µg/ml, la liaison aux protéines in vitro atteignait en moyenne 82,9 % dans le plasma humain. Le pourcentage de bortézomib lié aux protéines plasmatiques n'était pas concentration-dépendant.

Biotransformation :

Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains et sur des iso-enzymes du cytochrome P450 issus de l'ADNc humain indiquent que le bortézomib est métabolisé en premier lieu par les voies oxydatives via les enzymes du cytochrome P450, 3A4, 2C19 et 1A2. La voie métabolique principale est la déboronisation pour former deux métabolites déboronisés qui subissent ensuite une hydroxylation en plusieurs métabolites. Les métabolites déboronisés du bortézomib sont inactifs en tant qu'inhibiteur du protéasome 26S.

Élimination :

La demi-vie d'élimination moyenne (t ½) du bortézomib après administrations multiples variait de 40 à 193 heures. Le bortézomib est éliminé plus rapidement après la première injection par rapport aux injections suivantes. Les moyennes de clairance corporelle totale étaient de 102 et 112 l/h après la première injection pour des doses de 1,0 mg/m² et 1,3 mg/m² respectivement et variaient de 15 à 32 l/h et de 18 à 32 l/h après les injections suivantes pour des doses de 1,0 mg/m² et 1,3 mg/m² respectivement.

Populations particulières :

• Insuffisance hépatique :
  L'effet d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du bortézomib a été évalué au cours d'une étude de phase I pendant le premier cycle de traitement, incluant 61 patients atteints de tumeurs solides primaires et présentant des degrés variables d'insuffisance hépatique, traités à des doses de bortézomib allant de 0,5 à 1,3 mg/m².
  En comparaison avec les patients présentant une fonction hépatique normale, une insuffisance hépatique légère n'a pas entraîné d'altération de l'ASC du bortézomib normalisée en fonction de la dose. Cependant, les valeurs moyennes de l'ASC normalisée en fonction de la dose ont été augmentées d'environ 60 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, et ceux-ci doivent être étroitement surveillés (cf Posologie et Mode d'administration : tableau 2).
• Insuffisance rénale : Une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale classés en fonction de leurs valeurs de la clairance de la créatinine (ClCr) dans les groupes suivants : normale (ClCr >= 60 ml/min/1,73 m², n = 12), Légère (ClCr = 40 à 59 ml/min/1,73 m², n = 10), modérée (ClCr = 20 à 39 ml/min/1,73 m², n = 9), et sévère (ClCr < 20 ml/min/1,73 m², n = 3). Un groupe de patients dialysés ayant reçu des doses après la dialyse a également été inclus dans l'étude (n = 8). Les patients ont reçu par voie intraveineuse des doses de 0,7 à 1,3 mg/m² de Velcade deux fois par semaine. L'exposition à Velcade (dose normalisée ASC et Cmax) était comparable entre tous les groupes (cf Posologie et Mode d'administration).

PP	SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page)

Le bortézomib était positif sur l'activité clastogène (aberrations chromosomiques structurelles) dans le test d'aberrations chromosomiques in vitro utilisant des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) à des concentrations aussi faibles que 3,125 µg/ml, qui était la plus faible concentration évaluée. Le bortézomib n'était pas génotoxique dans le test de mutagénicité in vitro (test d'Ames) et dans le test du micronucleus in vivo chez la souris.
Les études de toxicité du développement chez le rat et le lapin ont montré une létalité embryofoetale à des doses toxiques chez la mère, mais aucune toxicité embryofoetale directe en dessous des doses toxiques chez la mère. Les études de fertilité n'ont pas été effectuées, mais l'évaluation des tissus reproducteurs a été réalisée dans les études de toxicité générale. Dans l'étude de 6 mois chez le rat, des effets dégénératifs sur les testicules et les ovaires ont été observés. Il est par conséquent vraisemblable que le bortézomib puisse avoir un effet potentiel sur la fertilité du mâle ou de la femelle. Des études de développement péri et postnatal n'ont pas été conduites.
Dans des études de toxicité générale conduites sur plusieurs cycles chez le rat et le singe, les principaux organes cibles incluaient : le tractus gastro-intestinal entraînant vomissements et/ou diarrhée, les tissus hématopoïétiques et le système lymphatique entraînant cytopénies dans le sang périphérique, atrophie du tissu lymphoïde et réduction du nombre des cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse, des neuropathies périphériques (observée chez le singe, la souris et le chien) affectant les axones des nerfs sensitifs, et les reins (changements légers).
Tous ces organes cibles ont montré une récupération partielle à complète après l'interruption du traitement.
Sur la base d'études animales, le passage du bortézomib à travers la barrière hémato-encéphalique, s'il existe, apparaît limité et la pertinence chez l'homme est inconnue.
Des études pharmacologiques de tolérance cardiovasculaire effectuées chez le singe et le chien ont montré que les doses intraveineuses approximativement égales à 2 à 3 fois les doses recommandées en clinique en mg/m² sont associées à une augmentation de la fréquence cardiaque, une diminution de la contractilité, une hypotension et la mort. Chez les chiens, la diminution de la contractilité cardiaque et l'hypotension ont répondu à une administration immédiate d'agents inotropes positifs ou vasopresseurs. De plus, dans les études chez le chien, une légère augmentation de l'intervalle QT corrigé a été observée.

DP	INCOMPATIBILITÉS (début page)

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.

DP	MODALITÉS DE CONSERVATION (début page)

Durée de conservation du flacon non ouvert :

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Solution reconstituée :

La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après sa préparation. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur. Toutefois la stabilité physicochimique de la solution reconstituée lors de l'utilisation a été démontrée pendant 8 heures à 25 °C dans le flacon d'origine et/ou dans une seringue. La durée de conservation totale du médicament reconstitué ne doit pas dépasser 8 heures avant administration.

DP	MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION (début page)

Pour usage unique seulement.

Précautions générales :

Le bortézomib est un agent cytotoxique. Par conséquent, des précautions doivent être prises au cours de la manipulation et de la préparation de Velcade. L'utilisation de gants d'autres vêtements de protection pour prévenir un contact cutané est recommandée.

Une technique aseptique doit être strictement observée pendant la manipulation de Velcade car aucun conservateur n'est présent.

Des cas mortels ont été rapportés suite à l'administration accidentelle de Velcade par voie intrathécale. Velcade 1 mg doit être utilisé par voie intraveineuse uniquement, alors que Velcade 3,5 mg peut être utilisé par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Velcade ne doit pas être administré par voie intrathécale.

Instructions pour la reconstitution :

Velcade doit être reconstitué par un professionnel de santé.

Injection intraveineuse :

• Poudre à 1 mg : chaque flacon de 5 ml doit être reconstitué avec 1 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %). La dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
• Poudre à 3,5 mg : chaque flacon de 10 ml doit être reconstitué avec 3,5 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %). La dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.

Après reconstitution, chaque ml de solution contient 1 mg de bortézomib. La solution reconstituée est claire et incolore, avec un pH final de 4 à 7.

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour vérifier l'absence de particules et un changement de couleur, avant l'administration. Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée doit être rejetée.

Injection sous-cutanée :

Chaque flacon de 10 ml de Velcade 3,5 mg doit être reconstitué avec 1,4 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %). La dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.

Après reconstitution, chaque ml de solution contient 2,5 mg de bortézomib. La solution reconstituée est claire et incolore, avec un pH final de 4 à 7. La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour vérifier l'absence de particules et un changement de couleur avant l'administration. Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée doit être éliminée.

Élimination :

Pour usage unique exclusivement.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU/1/04/274/002 ; CIP 3400938665796 (2008, RCP rév 20.09.2012) pdre à 1 mg.
	EU/1/04/274/001 ; CIP 3400956495733 (RCP rév 20.09.2012) pdre à 3,5 mg.

Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9318910 (flacon à 1 mg) : 314,345 euros.
	UCD 9260010 (flacon à 3,5 mg) : 1098,790 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

JANSSEN-CILAG
1, rue Camille-Desmoulins. TSA 91003
92787 Issy-les-Moulineaux cdx 9
Info médic et Pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 25 50 75

E-mail : medisource@its.jnj.com