VENTAVIS® : iloprost

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)

Solution pour inhalation par nébuliseur à 10 µg/ml (limpide et incolore) : Ampoules de 1 ml et de 2 ml, boîtes de 30.

COMPOSITION (début page)

	p ml
Iloprost (DCI) trométamol exprimé en iloprost	10 µg

Excipients : trométamol, éthanol à 96°, chlorure de sodium, acide chlorhydrique pour ajustement du pH, eau ppi.
Teneur en éthanol : 0,81 mg/ml.

DC	INDICATIONS (début page)

Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire primitive dans le but d'améliorer la tolérance à l'effort et les symptômes chez les patients en classe fonctionnelle III.

DC	POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)

Le traitement par Ventavis ne doit être instauré et surveillé que par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hypertension pulmonaire.
Ventavis est destiné à être administré par voie inhalée à l'aide d'un nébuliseur (cf Modalités de manipulation et d'élimination).
Tout traitement concomitant devra être adapté au cas par cas (cf Interactions).
Posologie : 

Adultes :

Dose par séance de nébulisation :

Le traitement par Ventavis sera débuté avec une dose de 2,5 µg d'iloprost (dose délivrée au niveau de l'embout buccal du nébuliseur). Si cette dose est bien tolérée, les administrations suivantes seront réalisées à la dose de 5,0 µg. Si la dose de 5,0 µg est mal tolérée, elle sera ramenée à 2,5 µg par nébulisation.

Dose quotidienne :

Les séances de nébulisation seront répétées 6 à 9 fois par jour, en fonction de l'effet clinique attendu et de la tolérance du patient.

Durée du traitement :

La durée du traitement dépend de l'état clinique du patient et est déterminée par le médecin. Si l'état clinique du patient se détériore malgré ce traitement, l'administration intraveineuse de prostacycline doit être envisagée.

Patients atteints d'insuffisance hépatique :

L'élimination de l'iloprost est diminuée en cas d'insuffisance hépatique (cf Pharmacocinétique).

Afin d'éviter toute accumulation systémique du produit pendant la journée, la prudence s'impose chez ces patients lors de la phase initiale d'ajustement de la posologie. Il conviendra de débuter le traitement avec des doses de 2,5 µg en séparant chaque séance de nébulisation d'une durée de 3 à 4 heures (soit 6 prises quotidiennes au maximum). L'intervalle entre les séances de nébulisation peut ensuite être raccourci sous surveillance de la tolérance individuelle. Si la dose doit être augmentée jusqu'à 5 µg, il conviendra lors de la mise en route du traitement de respecter un intervalle de 3 à 4 heures entre chaque séance de nébulisation, qui pourra ensuite être raccourci en fonction de la tolérance individuelle. Après plusieurs jours de traitement, l'accumulation systémique de l'iloprost est peu probable du fait de l'interruption des prises pendant la nuit.

Patients atteints d'insuffisance rénale :

Il n'est pas nécessaire d'ajuster les doses chez les patients ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min (valeur déterminée à partir de la créatininémie en utilisant la formule de Cockcroft et Gault). Les essais cliniques menés n'ont pas inclus de patient présentant une clairance de la créatinine <= 30 ml/min. Les données acquises avec l'administration de l'iloprost par voie intraveineuse montrent une diminution de l'élimination de l'iloprost chez les patients présentant une insuffisance rénale nécessitant une dialyse.

Par conséquent, la dose sera adaptée en suivant les mêmes recommandations que celles préconisées en cas d'insuffisance hépatique (cf  paragraphe ci-dessus).

Population pédiatrique :

Aucune étude contrôlée spécifique n'a été menée avec Ventavis dans la population pédiatrique.

Mode d'administration : 
Les travaux menés avec deux nébuliseurs à air comprimé, HaloLite et Prodose ont mis en évidence des caractéristiques de nébulisation satisfaisantes pour l'administration de Ventavis.
Avec ces deux appareils, le diamètre médian aérodynamique massique (MMAD) de l'aérosol d'iloprost délivré était compris entre 2,6 et 2,7 µm.
Le contenu d'une ampoule de 2 ml de Ventavis solution pour inhalation par nébuliseur sera versé dans la cuve du nébuliseur immédiatement avant chaque séance de nébulisation. HaloLite et Prodose sont des appareils dosimétriques. La nébulisation s'interrompt automatiquement lorsque la dose prédéterminée par la programmation de l'appareil a été délivrée. La durée de la nébulisation dépend de la fréquence respiratoire du patient.

Appareil	Dose d'iloprost délivrée au niveau de l'embout buccal	Durée de la nébulisation (valeur estimée pour une fréquence respiratoire de 15 mouvements/min)
HaloLite	2,5 µg	4 à 5 min
	5 µg	8 à 10 min
Prodose	2,5 µg	4 à 5 min
	5 µg	8 à 10 min

Pour obtenir une dose de 5 µg d'iloprost au niveau de l'embout buccal du nébuliseur, il est recommandé de répéter deux fois de suite la nébulisation avec la programmation prédéterminée pour la dose de 2,5 µg avec le volume de remplissage correspondant au contenu d'une ampoule de 2 ml de Ventavis solution pour inhalation par nébuliseur identifiée par un code couleur composé de deux anneaux (blanc et rose).
Venta-Neb, un nébuliseur portable à ultrasons alimenté par batteries, présente également des caractéristiques de nébulisation satisfaisantes pour l'administration de Ventavis. Le MMAD mesuré de l'aérosol était de 2,6 µm. Le contenu d'une ampoule de 2 ml de Ventavis solution pour inhalation par nébuliseur, identifiée par un code couleur composé de deux anneaux (blanc et rose), sera versé dans la cuve du nébuliseur immédiatement avant chaque séance de nébulisation.
Deux programmes peuvent être exécutés :

• P1 : Programme 1 : 5,0 µg de substance active sur l'embout buccal, 25 cycles de nébulisation.
• P2 : Programme 2 : 2,5 µg de substance active sur l'embout buccal, 10 cycles de nébulisation. 

Le programme préréglé est sélectionné par le médecin.
Venta-Neb invite le patient à inhaler par un signal optique et acoustique. La nébulisation s'interrompt automatiquement lorsque la dose prédéterminée par la programmation de l'appareil a été délivrée. Pour obtenir la taille de gouttelettes optimale pour l'administration de Ventavis, il est nécessaire d'utiliser le déflecteur vert. Pour plus de détails, consulter le mode d'emploi du nébuliseur Venta-Neb.

Appareil	Dose d'iloprost délivrée au niveau de l'embout buccal	Durée estimée de la nébulisation
Venta-Neb	2,5 µg	4 min
	5 µg	8 min

Le système I-Neb AAD est un nébuliseur portable manuel à tamis vibrant (technologie VMT : Vibrating Mesh Technology). Des ultrasons génèrent un aérosol en entraînant la solution à travers le tamis libérant un aérosol selon des caractéristiques de nébulisation satisfaisantes pour l'administration de Ventavis. Le diamètre massique médian (DMMA) mesuré sur l'aérosol délivré à l'embout buccal a été de 2,1 µm.
Ce nébuliseur détermine, en adéquation avec le mode d'inhalation, la durée requise pour qu'une dose préspécifiée de 2,5 ou 5 µg d'iloprost soit délivrée.
La dose présélectionnée du système I-Neb AAD est régulée par la cuve du nébuliseur et le disque de contrôle correspondant. Il existe deux cuves différentes identifiées par un code couleur. Chacune des cuves dispose d'un disque de contrôle avec code couleur :

• La cuve avec le clapet rouge doit être utilisée avec le disque de contrôle rouge pour la dose de 2,5 µg. 
• La cuve avec le clapet violet (doit être utilisée avec le disque de contrôle violet pour la dose de 5 µg.

Le contenu d'une ampoule de 1 ml de Ventavis, identifiée par un code couleur composé de deux anneaux (blanc et jaune), sera versé dans la cuve appropriée du nébuliseur I-Neb AAD immédiatement avant chaque séance de nébulisation.

Appareil	Dose d'iloprost délivrée au niveau de l'embout buccal	Durée estimée de la nébulisation
I-Neb AAD	2,5 µg	3,2 min
	5 µg	6,5 min

Les caractéristiques de l'aérosol délivré par le nébuliseur I-Neb étant légèrement différentes de celles des aérosols délivrés avec les dispositifs Halolite, Prodose et Venta-Neb, et la solution nébulisée étant délivrée plus rapidement (cf Pharmacocinétique), les patients stabilisés avec un type de nébuliseur ne doivent pas en changer sans avis médical .
L'efficacité et la tolérance de l'iloprost inhalé n'ont pas été établies avec d'autres nébuliseurs offrant des caractéristiques de nébulisation différentes.

DC	CONTRE-INDICATIONS (début page)

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients : cf Composition (liste des excipients).
• Pathologies au cours desquelles le risque hémorragique peut être majoré par les effets de Ventavis sur les plaquettes (telles qu'ulcères gastroduodénaux en évolution, traumatismes, hémorragie intracrânienne).
• Coronaropathie sévère ou angor instable.
• Infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents.
• Insuffisance cardiaque décompensée hors d'une surveillance médicale étroite.
• Troubles du rythme sévères.
• Troubles vasculaires cérébraux (tels qu'accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral) au cours des 3 mois précédents.
• Hypertension pulmonaire liée à une maladie veino-occlusive.
• Anomalie valvulaire congénitale ou acquise avec troubles de la fonction myocardique cliniquement significatifs, non liés à l'hypertension pulmonaire.

DC	MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)

L'utilisation de Ventavis est déconseillée chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire instable avec insuffisance cardiaque droite évoluée. En cas de détérioration ou d'aggravation de l'insuffisance cardiaque droite, le relais par un autre traitement devra être envisagé.
La pression artérielle systémique devra être surveillée lors de la mise en route du traitement par Ventavis. Afin d'éviter le risque d'hypotension, la prudence est notamment recommandée en cas de pression artérielle systémique basse, d'hypotension orthostatique ou de traitements en cours par des médicaments pouvant diminuer la pression artérielle systémique. Le traitement par Ventavis ne doit pas être instauré chez des patients dont la pression artérielle systolique est inférieure à 85 mm Hg. Il convient de rester vigilant quant à l'existence d'affections intercurrentes ou de traitements concomitants susceptibles de majorer le risque d'hypotension et de syncope (cf Interactions).
L'effet vasodilatateur pulmonaire de l'iloprost inhalé est de courte durée (une à deux heures). La syncope est un symptôme fréquent de la maladie elle-même et peut également survenir sous traitement. Les patients présentant des syncopes en rapport avec l'hypertension pulmonaire doivent éviter tout effort inhabituel, notamment pendant leurs activités physiques. Une inhalation peut être utile avant tout exercice physique. L'augmentation de la fréquence de survenue de syncopes peut traduire un échappement thérapeutique, un manque d'efficacité et/ou une détérioration de la maladie. Il faut alors envisager un ajustement et/ou le changement du traitement (cf Effets indésirables).
L'inhalation de Ventavis peut induire le risque de survenue de bronchospasme, en particulier chez les patients présentant une hyperréactivité bronchique (cf Effets indésirables). En outre, le bénéfice de Ventavis n'est pas établi en cas de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou d'asthme sévère associé à l'hypertension artérielle pulmonaire. La nébulisation chez les patients présentant une infection pulmonaire aiguë, une BPCO ou un asthme sévère devra être réalisée sous surveillance.
En cas de survenue de signes d'oedème pulmonaire lors de l'inhalation d'iloprost par des patients présentant une hypertension pulmonaire, la possibilité d'une occlusion veineuse pulmonaire associée doit être envisagée. Le traitement doit être arrêté.
En cas d'interruption du traitement par Ventavis, le risque d'effet rebond ne peut être formellement exclu. Une surveillance étroite des patients est de rigueur en cas d'arrêt de l'iloprost et le relais par un autre traitement doit être envisagé chez les patients présentant un état clinique critique.
Les données acquises avec l'administration intraveineuse de l'iloprost montrent une diminution de l'élimination en cas d'altération de la fonction hépatique et chez les insuffisants rénaux dialysés (cf Pharmacodynamie). L'initiation du traitement devra être prudente. Il est recommandé de respecter un intervalle de 3 à 4 heures entre les prises (cf Posologie et Mode d'administration).
L'administration orale prolongée d'iloprost clathrate à des chiens pendant une durée atteignant 1 an s'est accompagnée d'une légère augmentation de la glycémie à jeun. Il n'est pas exclu qu'il en soit de même chez l'homme en cas de traitement prolongé par Ventavis.
Pour éviter toute exposition accidentelle, il est recommandé d'utiliser Ventavis avec des nébuliseurs déclenchés par l'inspiration (tels que HaloLite/Prodose, I-Neb) et dans une pièce bien ventilée.
La solution de Ventavis pour inhalation par nébulisation ne doit pas entrer en contact avec la peau et les yeux ; l'ingestion orale de Ventavis doit être évitée. L'inhalation du produit devra être réalisée uniquement à l'aide d'un embout buccal, en évitant toute administration par l'intermédiaire d'un masque facial.

DC	INTERACTIONS (début page)

Interactions médicamenteuses : 
L'iloprost peut potentialiser l'effet des agents vasodilatateurs et antihypertenseurs, et ainsi favoriser le risque d'hypotension (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de Ventavis et d'autres agents antihypertenseurs ou vasodilatateurs, une adaptation de la posologie pouvant alors être nécessaire.
Compte tenu de l'effet inhibeur de l'iloprost sur les fonctions plaquettaires, son association avec des anticoagulants (comme l'héparine ou les coumariniques) ou d'autres inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (comme l'acide acétylsalicylique, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, la ticlopidine, le clopidogrel et les antagonistes de la glycoprotéine IIb/IIIa tels que l'abciximab, l'eptifibatide et le tirofiban) est susceptible de majorer le risque hémorragique. Une surveillance attentive des patients sous anticoagulants ou autres inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, selon les modalités conventionnelles de la pratique médicale, est recommandée. 
La perfusion intraveineuse d'iloprost n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de la digoxine lorsqu'elle est administrée en doses répétées par voie orale ou sur celle de l'activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) lors d'une administration concomitante aux patients.
Bien qu'aucune étude clinique n'ait été réalisée, des études in vitro étudiant le potentiel inhibiteur de l'iloprost sur l'activité des enzymes du cytochrome P450 n'ont pas mis en évidence d'effet prédictif d'une inhibition significative du métabolisme des médicaments subissant cette voie de dégradation.

DC	FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page)

Femmes en âge de procréer : 
Les études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'iloprost sur la fertilité.

Grossesse : 
Les études menées chez l'animal ont mis en évidence des effets sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Il existe peu de données sur l'utilisation de l'iloprost chez la femme enceinte. Il convient néanmoins de prendre en considération le bénéfice du traitement et l'utilisation de Ventavis pourra être envisagée chez les femmes qui décident de poursuivre leur grossesse malgré les risques encourus en cas d'hypertension artérielle pulmonaire.

Allaitement : 
Le passage de l'iloprost et/ou de ses métabolites dans le lait maternel n'a pas été évalué. De très faibles concentrations d'iloprost ont été retrouvées dans le lait chez les rates (cf Sécurité préclinique). L'éventualité d'un risque pour l'enfant allaité ne pouvant être exclue, il est préférable de ne pas allaiter pendant le traitement par Ventavis.

DC	CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)

La prudence est de rigueur en début du traitement et jusqu'à ce que la tolérance individuelle du patient soit déterminée. Chez les patients présentant une hypotension systémique symptomatique avec des sensations vertigineuses, l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être fortement altérée.

DC	EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

Résumé du profil de sécurité :

Les effets indésirables résultent de l'effet local lié à l'administration par inhalation de l'iloprost, telle qu'une majoration de la toux, et de l'activité liée aux propriétés pharmacologiques des prostacyclines.

Les effets indésirables observés le plus fréquemment (>= 20 %) dans les essais cliniques étaient : vasodilatation (dont hypotension), céphalées et toux. Les effets indésirables les plus graves ont été : hypotension, accidents hémorragiques et bronchospasme.

Tableau récapitulatif des effets indésirables :

Les effets indésirables rapportés ci-dessous sont issus des données regroupées à partir des essais cliniques de phase II et de phase III qui ont inclus 131 patients traités avec l'iloprost et des données de pharmacovigilance. Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit : très fréquent (>= 1/10) et fréquent (>= 1/100, < 1/10). Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation et dont la fréquence ne peut être estimée à partir des données issues des essais cliniques sont définis par « Fréquence indéterminée ».

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables par classe de systèmes d'organes (MedDRA)/fréquence
Troubles hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent	Accidents hémorragiques*
Fréquence indéterminée	Thrombopénie
Troubles du système immunitaire
Fréquence indéterminée	Hypersensibilité
Troubles du système nerveux
Très fréquent	Céphalées
Fréquent	Étourdissements
Troubles du système vasculaire
Très fréquent	Vasodilatation
Fréquent	Syncope (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), hypotension**
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Très fréquent	Sensation de gêne/douleur thoracique, toux
Fréquent	Dyspnée, douleurs laryngopharyngées, irritation laryngopharyngée
Fréquence indéterminée	Bronchospasme** (cf Mises en garde et Précautions d'emploi)/sibilants
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent	Nausées
Fréquent	Diarrhée, vomissements, irritations (incluant des douleurs) au niveau de la bouche et de la langue
Fréquence indéterminée	Dysgueusie
Troubles cutanés et du tissu sous-cutané
Fréquent	Rash cutané
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctival
Très fréquent	Douleur des mâchoires/trismus

^*  Les manifestations hémorragiques (épistaxis et hémoptysie, principalement) ont été très fréquentes, comme cela est attendu dans cette population sous traitement anticoagulant associé (cf Interactions). Les cas fatals ont inclus des hémorragies cérébrales et intracrâniennes.

^**  Des cas ayant engagé le pronostic vital et/ou fatals ont été rapportés.

Description de certains effets indésirables particuliers :

Les syncopes sont une manifestation fréquente de la maladie elle-même, mais elles peuvent également survenir sous traitement. L'augmentation de la fréquence des syncopes doit faire évoquer une aggravation de la maladie ou un manque d'efficacité du médicament (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Les oedèmes périphériques sont une manifestation très fréquente de la maladie elle-même, mais ils peuvent également survenir sous traitement.
La fréquence des oedèmes périphériques doit faire évoquer une aggravation de la maladie ou un manque d'efficacité du médicament.

DC	SURDOSAGE (début page)

Symptômes :

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. En cas de surdosage, peuvent survenir : hypotension, malaise vagal ainsi que céphalées, bouffées vasomotrices, nausées, vomissements et diarrhée.

Peuvent également être observées : augmentation de la pression artérielle, bradycardie ou tachycardie, douleurs dans les membres ou le dos.

Conduite à tenir :

Aucun antidote n'est connu. En cas de surdosage, il conviendra d'interrompre la nébulisation, d'assurer une surveillance clinique et d'instaurer un traitement symptomatique si besoin.

PP	PHARMACODYNAMIE (début page)

Classe pharmacothérapeutique : anti-agrégants plaquettaires, à l'exception de l'héparine (code ATC : B01AC11).
L'autorisation de mise sur le marché a été délivrée à ce médicament « sous circonstances exceptionnelles ». Cela signifie qu'en raison de la rareté de la maladie dans laquelle il est indiqué, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L'Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
L'iloprost, principe actif de Ventavis, est un analogue synthétique de la prostacycline.
Les effets pharmacologiques suivants ont été observés in vitro :

• Inhibition de l'agrégation, de l'adhésion et de la sécrétion plaquettaires.
• Dilatation des artérioles et des veinules.
• Augmentation de la densité capillaire et diminution de l'hyperperméabilité vasculaire induite par des médiateurs tels que la sérotonine ou l'histamine dans la microcirculation.
• Stimulation du potentiel fibrinolytique endogène.

Les effets pharmacologiques après inhalation de Ventavis sont les suivants : vasodilatation directe au niveau de la circulation artérielle pulmonaire, entraînant une amélioration significative de la pression artérielle pulmonaire, de la résistance vasculaire pulmonaire et du débit cardiaque, ainsi que de la saturation de l'oxygène dans le sang veineux mêlé.
Dans une étude randomisée de faible effectif, et conduite de façon contrôlée en double aveugle contre placebo sur une durée de 12 semaines (étude STEP), 34 patients initialement traités par bosentan 125 mg deux fois par jour depuis au moins 16 semaines et dont l'état clinique était hémodynamiquement stable avant inclusion ont bien toléré l'association d'iloprost inhalé (jusqu'à 5 µg 6 à 9 fois par jour durant les heures d'éveil). La moyenne de la dose quotidienne inhalée était de 27 µg et la moyenne du nombre d'inhalations par jour était de 5,6. Les effets indésirables aigus chez les patients recevant de façon concomitante le bosentan et l'iloprost correspondaient à ceux observés au cours d'une étude de phase III sur un plus large effectif de patients et au cours de laquelle les patients n'étaient traités que par l'iloprost. Il ne peut être tiré de conclusion fiable concernant les données d'efficacité de cette association, compte tenu de la courte durée de l'étude et de la faible taille de l'échantillon étudié.
Aucune donnée clinique comparant directement, chez un même patient, la réponse hémodynamique aiguë à l'iloprost administré par voie intraveineuse et en inhalation n'est actuellement disponible. Les variations hémodynamiques observées sont en faveur d'une réponse aiguë, avec effet préférentiel de l'iloprost lorsqu'il est administré par voie inhalée sur les vaisseaux pulmonaires. L'effet vasodilatateur pulmonaire d'une inhalation unique disparaît en 1 à 2 heures.
La valeur pronostique de ces observations hémodynamiques aiguës est cependant limitée car la réponse en aiguë n'est pas toujours corrélée avec un bénéfice à long terme d'un traitement par l'iloprost inhalé.

Données d'efficacité chez des patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire :

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo (étude RRA02997) a été conduite chez 203 patients adultes (iloprost inhalé : n = 101 ; placebo : n = 102) présentant une hypertension pulmonaire stable. L'iloprost inhalé (ou le placebo) venait s'ajouter aux différents traitements déjà utilisés par le patient et pouvant inclure des anticoagulants, des vasodilatateurs (ex : inhibiteurs calciques), des diurétiques, de l'oxygène, des digitaliques mais pas de PGI2 (prostacycline ou ses analogues). Parmi les patients inclus, 108 présentaient une hypertension artérielle pulmonaire primitive, 95 une hypertension artérielle pulmonaire secondaire associée, pour 56 d'entre d'eux à une maladie thromboembolique chronique, pour 34 d'entre d'eux à une connectivite (incluant CREST et sclérodermie) et pour 4 d'entre d'eux à la prise d'anorexigène. Les valeurs du test de marche à 6 minutes à l'inclusion ont révélé une limitation modérée de la capacité à l'effort (valeur moyenne : 332 mètres dans le groupe iloprost [valeur médiane : 340 mètres] et 315 mètres dans le groupe placebo [valeur médiane : 321 mètres]). Dans le groupe iloprost, la valeur médiane de la dose quotidienne inhalée était de 30 µg (valeurs extrêmes : 12,5 et 45 µg/jour). Le critère principal d'efficacité défini pour cette étude était un critère combiné associant : une amélioration par rapport à la valeur initiale d'au moins 10 % de la capacité à l'effort (mesurée par un test de marche à 6 minutes) à 12 semaines, une amélioration par rapport à la valeur initiale d'au moins une classe sur la classification NYHA à 12 semaines et l'absence d'aggravation de l'hypertension pulmonaire ou de décès durant ces 12 semaines. Sur ce critère combiné, le taux de réponses était de 16,8 % (17/101) dans le groupe iloprost et de 4,9 % (5/102) dans le groupe placebo (p = 0,007).

Le test de marche à 6 minutes était augmenté en moyenne de 22 mètres après 12 semaines de traitement dans le groupe iloprost (- 3,3 mètres dans le groupe placebo ; analyse réalisée sans valeur substitutive pour les décès ou les valeurs manquantes dans chacun des groupes).

Dans le groupe iloprost, la classe NYHA a été améliorée chez 26 % des patients (placebo : 15 % ; p = 0,032), inchangée chez 67,7 % des patients (placebo : 76 %) et diminuée chez 6,3 % des patients (placebo : 9 %). Les paramètres hémodynamiques invasifs ont été mesurés au début et après 12 semaines de traitements.

L'analyse en sous-groupes a montré l'absence d'effet du traitement comparativement au placebo sur le test de la marche à 6 minutes pour le sous-groupe de patients présentant une hypertension pulmonaire secondaire. Une augmentation moyenne de la distance parcourue en 6 minutes de 44,7 mètres par rapport à une valeur moyenne à l'inclusion de 329 mètres était retrouvée après 12 semaines de traitement par iloprost inhalé dans le sous-groupe des 49 patients présentant une hypertension pulmonaire primitive. Dans le groupe placebo, la variation observée par rapport à la valeur initiale moyenne de 324 mètres était de - 7,4 mètres (analyse réalisée sans valeur substitutive pour les décès ou les données manquantes dans chacun des groupes).

Aucune étude n'a été réalisée avec Ventavis dans l'hypertension pulmonaire chez l'enfant.

PP	PHARMACOCINÉTIQUE (début page)

Absorption :

Après administration d'iloprost par inhalation chez des patients atteints d'hypertension pulmonaire (dose d'iloprost délivrée au niveau de l'embout buccal : 5 µg), les concentrations sériques maximales d'iloprost mesurées en fin d'inhalation ont été de 100 à 200 pg/ml. Elles diminuaient ensuite avec des demi-vies comprises entre environ 5 et 25 minutes. Dans les 30 à 60 minutes suivant la fin de l'inhalation, l'iloprost n'est plus décelable dans le compartiment central (limite de quantification : 25 pg/ml).

Distribution :

Aucune étude de la distribution n'a été effectuée après inhalation.

Après perfusion intraveineuse chez des volontaires sains, le volume de distribution apparent à l'état stable était de 0,6 à 0,8 l/kg. La fixation de l'iloprost aux protéines plasmatiques totales est indépendante de la concentration entre 30 et 3000 pg/ml et se situe autour de 60 %, dont 75 % liés à l'albumine.

Métabolisme :

Aucune étude du métabolisme de l'iloprost après inhalation de Ventavis n'a été effectuée.

Après administration intraveineuse, l'iloprost est largement métabolisé par ß-oxydation de la chaîne latérale carboxylique. L'iloprost n'est pas éliminé sous forme inchangée. Son principal métabolite est le tétranor-iloprost, qui est retrouvé dans les urines sous forme libre et conjuguée. Les études animales ont montré que le tétranor-iloprost est pharmacologiquement inactif. Les résultats d'études in vitro suggèrent que la voie de métabolisme du CYP450 ne joue qu'un rôle mineur dans la biotransformation de l'iloprost. D'autres études in vitro indiquent que le métabolisme pulmonaire de l'iloprost est similaire après administration par voie intraveineuse ou par inhalation.

Élimination :

Aucune étude de l'élimination n'a été effectuée après inhalation.

Chez des sujets dont les fonctions hépatiques et rénales sont normales, l'élimination de l'iloprost après perfusion intraveineuse se caractérise dans la plupart des cas par un schéma biphasique avec des demi-vies moyennes de 3 à 5 minutes et 15 à 30 minutes respectivement. La clairance totale de l'iloprost est de l'ordre de 20 ml/kg/min, ce qui suggère une contribution extrahépatique dans le métabolisme de l'iloprost.

Une étude d'équilibre des masses a été réalisée à l'aide de ³H-iloprost chez des sujets sains. Après perfusion intraveineuse, la récupération de la radioactivité totale a été de 81 %, et les récupérations dans l'urine et les fèces ont été de 68 et 12 % respectivement. Les métabolites sont éliminés du plasma et de l'urine en 2 phases, dont les demi-vies calculées sont d'environ 2 et 5 heures (plasma) et 2 et 18 heures (urine).

Caractéristiques pharmacocinétiques après utilisation des différents nébuliseurs :

Une étude croisée randomisée menée chez 20 hommes adultes sains a étudié les caractéristiques pharmacocinétiques de Ventavis (5 µg d'iloprost) après inhalation à l'aide du nébuliseur I-Neb AAD par comparaison avec le nébuliseur Prodose (programmation avec le disque de 5 µg).

Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) observées étaient plus élevées et atteintes plus rapidement (Tmax) après inhalation de Ventavis nébulisé par le nébuliseur I-Neb AAD par rapport au nébuliseur Prodose. De même, les expositions systémiques, mesurées par le calcul de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques après nébulisation (ASC _0-t) étaient plus élevées avec le nébuliseur I-Neb AAD. Les résultats pharmacocinétiques reflètent les légères différences observées sur les caractéristiques des nébulisats in vitro avec ces deux nébuliseurs (cf Posologie et Mode d'administration).

Paramètres pharmacocinétiques de l'iloprost après inhalation de 5 µg d'iloprost à l'aide du nébuliseur I-Neb AAD par comparaison avec l'appareil Prodose :

	Cmax (pg/ml) moyenne géométrique (CV en %)	Tmax (h) médiane (intervalle)	ASC (0-t) (pg × h/ml) moyenne géométrique (CV en %)
I-Neb	119 (41,2)	0,147 (0,086-0,268)	28,9 (47,4)
Prodose	80,0 (46,7)	0,183 (0,133-0,279)	18,7 (50,5)

ASC _(0-t) : aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps entre T0h et la dernière concentration sérique mesurable.

CV : coefficient de variation.

Populations particulières de patients :

• Insuffisance rénale : Une étude par perfusion intraveineuse de l'iloprost a montré que la clairance du médicament est significativement plus faible chez des patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal et en dialyse discontinue (CL moyenne = 5 ml/min/kg ± 2) que chez des insuffisants rénaux non dialysés (CL moyenne = 18 ml/min/kg ± 2).
• Insuffisance hépatique : L'iloprost étant intensément métabolisé au niveau hépatique, les altérations des fonctions hépatiques influent sur les concentrations plasmatiques du produit. Au cours d'une étude par voie intraveineuse, les résultats obtenus chez 8 patients atteints de cirrhose hépatique ont permis d'estimer la clairance moyenne à 10 ml/min/kg.
• Age et sexe : Il n'a pas été mis en évidence de retentissement ni de l'âge ni du sexe sur la pharmacocinétique de l'iloprost.

PP	SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page)

Toxicité systémique :

Au cours des études de toxicité aiguë, l'administration par voie orale et intraveineuse d'iloprost en dose unique a entraîné des symptômes sévères d'intoxication ou la mort des animaux (voie IV) à des posologies environ deux fois plus élevées que la dose thérapeutique intraveineuse. Du fait de la forte activité pharmacologique de l'iloprost et compte tenu des doses unitaires utilisées pour l'usage thérapeutique, les résultats observés lors des études de toxicité aiguë ne sont pas prédictifs d'un risque d'effets indésirables en administration aiguë chez l'homme. Comme attendu avec une prostacycline, l'iloprost a entraîné des effets hémodynamiques (vasodilatation, rougeur cutanée, hypotension, inhibition des fonctions plaquettaires, détresse respiratoire) et des signes généraux d'intoxication, tels qu'apathie, troubles de la marche et modifications posturales.

La perfusion intraveineuse/sous-cutanée continue d'iloprost pendant des périodes allant jusqu'à 26 semaines chez des rongeurs et des non-rongeurs n'a pas provoqué de toxicité organique à des doses 14 à 47 fois supérieures à l'exposition systémique chez l'homme. Les seules observations ont été les effets pharmacologiques attendus : hypotension, rougeur cutanée, dyspnée, accélération de la motilité intestinale.

Selon les valeurs de Cmax chez le rat, l'exposition systémique lors de ces études par voie parentérale était environ 3,5 fois supérieure à l'exposition maximale pouvant être atteinte après une inhalation. Cette dose maximale de 48,7 µg/kg/jour a également constitué la dose sans effet indésirable (NOAEL, « No Observed Adverse Effect Level ») évaluée lors des études de toxicité de l'iloprost par inhalation chez le rat, allant jusqu'à 26 semaines. L'exposition systémique après inhalation, calculée sur la base des valeurs de la surface sous courbe (SSC) chez le rat, était environ 13 fois supérieure à l'exposition thérapeutique correspondante chez l'homme.

Potentiel génotoxique et tumorigène :

Les études in vitro (sur bactéries, cellules de mammifères et lymphocytes humains) et in vivo (test du micronucleus) sur les effets génotoxiques n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène. Aucun potentiel tumorigène de l'iloprost n'a été observé au cours des études menées chez le rat et la souris.

Toxicité sur la reproduction :

Au cours des étude de toxicité embryofoetale chez le rat, l'administration intraveineuse continue d'iloprost a entraîné des anomalies non dose-dépendantes de phalanges uniques des pattes antérieures chez certains foetus/petits.

Ces altérations ne sont pas considérées comme des effets tératogènes, mais sont plus probablement liées à l'induction par l'iloprost d'un retard de croissance au cours de la phase finale de l'organogenèse, en raison de modifications hémodynamiques au niveau foeto-placentaire. Aucun trouble du développement postnatal ni des fonctions de reproduction n'a été constaté témoignant du fait que le retard de croissance intra-utérin a été compensé au cours du développement postnatal. Lors d'études comparables d'embryotoxicité menées chez le lapin et le singe, aucune anomalie digitale de ce type, ni aucune anomalie structurelle macroscopique, n'a été observée, même après des doses beaucoup plus élevées, dépassant plusieurs fois la dose utilisée en thérapeutique. Chez le rat, l'iloprost et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel en faibles quantités (moins de 1 % de la dose d'iloprost administrée par voie intraveineuse). Aucun trouble du développement postnatal ni des fonctions de reproduction n'a été constaté chez les animaux exposés lors de l'allaitement.

Tolérance locale, potentiel de sensibilisation par contact et d'antigénicité :

Chez le rat, l'inhalation d'iloprost à la concentration de 20 µg/ml jusqu'à 26 semaines n'a provoqué aucune irritation locale des voies respiratoires supérieures et inférieures.

Une étude de sensibilisation dermique (test de maximisation) et un test d'antigénicité chez le cobaye n'ont révélé aucun potentiel à induire une sensibilisation.

DP	INCOMPATIBILITÉS (début page)

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

DP	MODALITÉS DE CONSERVATION (début page)

Durée de conservation :

2 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

DP	MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION (début page)

Lors de chaque séance de nébulisation, verser le contenu d'une ampoule de Ventavis dans la cuve du nébuliseur immédiatement avant l'emploi.
Éliminer toute solution restant dans le nébuliseur après la séance de nébulisation.
En outre, les instructions d'hygiène et de nettoyage des nébuliseurs fournies par les fabricants des dispositifs doivent être soigneusement respectées.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en pneumologie ou en cardiologie.
AMM	EU1/03/255/001 ; CIP 3400956492022 (RCP rév 20.04.2012) amp 2 ml.
	EU1/03/255/004 ; CIP 3400937548052 (2006, RCP rév 20.04.2012) amp 1 ml.

Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9256965 (ampoule de 2 ml) : 17,426 euros.
	UCD 9297467 (ampoule de 1 ml) : 17,426 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

BAYER SANTÉ
Parc Eurasanté
220, av de la Recherche. 59373 Loos cdx
Standard : Tél : 03 28 16 34 00
Pharmacovigilance :
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