ZOPHREN® : ondansétron

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)

Comprimé pelliculé à 4 mg ou à 8 mg (jaune) :  Boîtes de 2 et de 4, sous plaquettes thermoformées.
Modèles hospitaliers : Boîtes de 10.
Lyophilisat oral à 4 mg ou à 8 mg (blanc) :  Boîtes de 2 et de 4, sous plaquette thermoformée.
Modèles hospitaliers : Boîtes de 10.
Sirop à 4 mg/5 ml (incolore à jaune clair) :  Flacon de 50 ml, avec cuillère-mesure double de 2,5 ml et 5 ml.
Suppositoire à 16 mg (blanc) :  Boîte de 2, sous plaquette thermoformée.
Modèle hospitalier : Boîte de 5.
Solution injectable IV à 2 mg/ml (incolore) :   
Ampoule de 2 ml, boîte unitaire.
Ampoule de 4 ml, boîte unitaire.
Modèles hospitaliers : Boîtes de 5. 

COMPOSITION (début page)

Comprimé :	p cp
Ondansétron (DCI)	4 mg
ou	8 mg
(sous forme de chlorhydrate dihydraté : 5 mg/cp à 4 mg ou 10 mg/cp à 8 mg)

Excipients (communs) : lactose, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172).

Lyophilisat oral :	p lyophilisat
Ondansétron (DCI)	4 mg
ou	8 mg

Excipients (communs) : gélatine, mannitol, aspartam, parahydroxybenzoates de méthyle et de propyle sodés. Arôme : fraise.

Sirop :	p 5 ml
Ondansétron (DCI)	4 mg
(sous forme de chlorhydrate : 5 mg/5 ml)

Excipients : acide citrique anhydre, citrate de sodium, benzoate de sodium, sorbitol à 70 % cristallisable, eau purifiée. Arôme : fraise (éthanol, butyrate d'éthyle, 2-méthylbutyrate d'éthyle, lactate d'éthyle, bêta gamma hexenol, propylèneglycol, alcool benzylique, maltol, éthylmaltol, vanilline).
Teneur en sorbitol : 3 g/5 ml.

Suppositoire :	p suppos
Ondansétron (DCI)	16 mg

Excipients : Witepsol S58 : glycérides hémisynthétiques solides, cétomacrogol 1000, ricinoléate de glycérol.

Solution injectable IV à 2 mg/ml :	p ampoule
	de 2 ml	de 4 ml
Ondansétron (DCI) chlorhydrate dihydraté exprimé en ondansétron	4 mg	8 mg

Excipients (communs) : acide citrique monohydraté, citrate de sodium, chlorure de sodium (9 mg/ml), eau ppi.

DC	INDICATIONS (début page)

Comprimés à 4 mg et à 8 mg, lyophilisats à 4 mg et à 8 mg, sirop à 4 mg/5 ml :

• Prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement émétisante chez l'adulte.
• Prévention et traitement des nausées et vomissements retardés induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante chez l'adulte et l'enfant à partir de 6 mois.
• Prévention et traitement des nausées et vomissements aigus et retardés induits par la radiothérapie hautement émétisante chez l'adulte.

Suppositoire à 16 mg :

• Prévention et traitement des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie cytotoxique modérément émétisante dans les cas où la voie orale n'est pas adaptée.

Solution injectable en ampoule à 2 mg/ml :

• Prévention et traitement des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante et la radiothérapie hautement émétisante chez l'adulte.
• Traitement des nausées et vomissements postopératoires chez l'adulte.
• Prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante chez l'enfant à partir de 6 mois.
• Prévention et traitement des nausées et vomissements postopératoires chez l'enfant à partir de 1 mois.
• Traitement des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie cytotoxique chez l'enfant à partir de 6 mois.

DC	POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)

Posologie : 

Adulte (à partir de 15 ans) :

Nausées et vomissements aigus induits par les traitements cytotoxiques :

Voies orale et injectable :

La dose initiale habituelle est de 8 mg administrée soit en IV lente 30 minutes avant la chimiothérapie ou la radiothérapie, soit en comprimé, lyophilisat ou sirop, 2 heures avant la chimiothérapie moyennement émétisante ou la radiothérapie.

Dans certaines circonstances (utilisation de drogues cytotoxiques très émétisantes et/ou prescrites à très fortes doses, facteurs liés au patient tels que sujets jeunes, de sexe féminin, ayant l'expérience de phénomènes émétiques lors de précédents traitements cytotoxiques...), une dose plus élevée (32 mg en IV lente sur plus de 15 minutes avant le début du traitement cytotoxique, ou 8 mg en IV lente suivis d'une perfusion de 1 mg/heure sur 24 heures, ou 8 mg en IV lente suivis de 2 injections de 8 mg en IV lente à 4 heures d'intervalle) et/ou une association à une corticothérapie pourront être utilisées d'emblée.

Coût du traitement journalier : 4,75 à 7,81 euro(s) (voie orale) ; 15,30 euro(s) (coût de 1 inj de 8 mg de sol inj en amp).

Suppositoire :

La dose initiale habituelle est de 1 suppositoire à 16 mg administré 1 à 2 heures avant la chimiothérapie moyennement émétisante. Dans certaines circonstances (cf supra), une association à une corticothérapie per os pourra être utilisée d'emblée.

Coût du traitement journalier : 16,79 euro(s).

Prévention et traitement des nausées ou des vomissements retardés induits par les traitements cytotoxiques (formes orales et rectale) :

La dose est de 8 mg, administrée toutes les 12 heures par voie orale ou, dans le cas de nausées ou vomissements retardés induits par la chimiothérapie moyennement émétisante, de 1 suppositoire par jour, sur une durée moyenne de 2 à 3 jours pouvant aller jusqu'à 5 jours.

Dans certaines circonstances (cf supra), une association à une corticothérapie per os pourra être prescrite.

Coût du traitement journalier : 9,50 à 15,62 euro(s) (voie orale) ; 16,79 euro(s) (suppos).

Nausées et vomissements postopératoires (solution injectable) :

4 mg en IV lente.

Population pédiatrique :

Chez l'enfant de moins de 6 ans, la forme comprimé n'étant pas adaptée en raison du risque de fausse-route, les formes lyophilisat (dissoutes dans un verre d'eau) et sirop sont donc recommandées.

Nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques chez les enfants à partir de 6 mois et les adolescents (comprimés à 4 mg et à 8 mg, lyophilisats à 4 mg et à 8 mg, sirop, solution injectable) :

La dose pour les nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques peut être calculée à partir de la surface corporelle (Body Surface Area BSA) ou le poids : cf ci-après.

La dose journalière calculée à partir du poids est supérieure à celle calculée à partir de la surface corporelle (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).

Il n'y a pas de données issues d'essais cliniques contrôlés sur l'utilisation de Zophren dans la prévention des nausées et vomissements retardés ou prolongés induits par les traitements cytotoxiques. Il n'y a pas de données issues d'essais cliniques contrôlés sur l'utilisation de Zophren pour les nausées et vomissements induits par la radiothérapie chez l'enfant.

L'ondansétron injectable doit être dilué dans un soluté glucosé à 5 % ou dans du chlorure de sodium à 0,9 % ou dans tout autre liquide de perfusion compatible, et administré en perfusion intraveineuse pendant au moins 15 minutes.

• Dose calculée à partir de la surface corporelle :
  Zophren doit être administré immédiatement avant la chimiothérapie en une dose intraveineuse unique de 5 mg/m². La dose intraveineuse ne doit pas excéder 8 mg.
  Un relais par la forme orale peut débuter 12 heures plus tard et pourra être poursuivi pendant 5 jours (tableau 1).
  La dose totale quotidienne ne doit pas excéder la dose adulte de 32 mg.
  
  

  Tableau 1 : Dose calculée à partir de la surface corporelle pour les chimiothérapies chez les enfants âgés de plus de 6 mois et les adolescents

  Surface corporelle	Jour 1(a)(b)	Jours 2-6(b)
  < 0,6 m2	5 mg/m2 IV 2 mg forme orale après 12 h	2 mg forme orale toutes les 12 h
  > 0,6 m2	5 mg/m2 IV 4 mg forme orale après 12 h	4 mg forme orale toutes les 12 h

  
  ^(a)  La dose intraveineuse ne doit pas excéder 8 mg.
  ^(b)  La dose totale quotidienne ne doit pas excéder la dose adulte de 32 mg.
• Dose calculée à partir du poids :
  La dose journalière calculée à partir du poids est supérieure à celle calculée à partir de la surface corporelle (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
  Zophren doit être administré immédiatement avant la chimiothérapie en une dose intraveineuse unique de 0,15 mg/kg. La dose intraveineuse ne doit pas excéder 8 mg.
  Deux doses intraveineuses supplémentaires pourront ensuite être administrées à intervalles de 4 heures. La dose totale quotidienne ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg.
  Un relais par la forme orale peut débuter 12 heures plus tard et pourra être poursuivi jusqu'à 5 jours (tableau 2).
  
  

  Tableau 2 : Dose calculée à partir du poids pour les chimiothérapies chez les enfants âgés de plus de 6 mois et les adolescents

  Poids	Jour 1(a)(b)	Jours 2-6(b)
  <= 10 kg	Jusqu'à 3 doses de 0,15 mg/kg toutes les 4 h	2 mg forme orale toutes les 12 h
  > 10 kg	Jusqu'à 3 doses de 0,15 mg/kg toutes les 4 h	4 mg forme orale toutes les 12 h

  
  ^(a)  La dose intraveineuse ne doit pas excéder 8 mg.
  ^(b)  La dose totale quotidienne ne doit pas excéder la dose adulte de 32 mg.

Nausées et vomissements post-opératoires chez les enfants à partir de 1 mois et les adolescents :

• Il n'y a pas de données sur l'utilisation de Zophren dans le traitement des nausées et vomissements postopératoires chez les enfants de moins de 2 ans.
  Aucune étude n'a été conduite sur l'administration des formes orales de Zophren dans la prévention ou le traitement des nausées et vomissements postopératoires : une injection intraveineuse lente (pendant au moins 30 secondes) est recommandée.
• Solution injectable :
  Pour la prévention des nausées et vomissements postopératoires chez les enfants ayant subi une intervention chirurgicale sous anesthésie générale, une dose unique d'ondansétron peut être administrée par injection IV lente (pendant au moins 30 secondes) à la dose de 0,1 mg/kg jusqu'à un maximum de 4 mg, que ce soit avant, pendant ou après l'induction de l'anesthésie.
  Pour le traitement des nausées et vomissements postopératoires chez les enfants ayant subi une intervention chirurgicale sous anesthésie générale, une dose unique d'ondansétron peut être administrée par injection IV lente (pendant au moins 30 secondes) à la dose de 0,1 mg/kg jusqu'à un maximum de 4 mg.

Coût du traitement journalier : 3,91 à 23,11 euro(s).

Patient âgé :

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, l'efficacité et la tolérance ont été semblables à ce qui est observé chez l'adulte plus jeune.

Insuffisant hépatique :

Il est recommandé de ne pas dépasser une dose totale journalière de 8 mg par voie orale ou IV chez ces patients.

Patient métaboliseur lent :

Le métabolisme de la spartéine et de la débrisoquine au niveau du cytochrome P450 n'est pas modifié. Aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire chez ce type de patients.

Mode d'administration : 

Lyophilisats à 4 mg et à 8 mg :

Les lyophilisats peuvent être absorbés avec ou sans eau.

Solution injectable :

Compatibilité avec les liquides de perfusion :

En accord avec les bonnes pratiques pharmaceutiques, les solutions de perfusion doivent être préparées extemporanément. Toutefois, il a été prouvé que l'ondansétron injectable est stable 7 jours à température ambiante (au-dessous de 25 °C) sous éclairage fluorescent ou dans un réfrigérateur lorsqu'il est dilué dans les liquides de perfusion suivants :

• chlorure de sodium à 0,9 %,
• soluté glucosé à 5 %,
• soluté de mannitol à 10 %,
• solution de Ringer,
• soluté de chlorure de potassium à 0,3 % + chlorure de sodium à 0,9 %,
• soluté de chlorure de potassium à 0,3 % + soluté glucosé à 5 %.

Des études de compatibilité ont été effectuées, les solutions d'ondansétron sont stables :

• dans les poches à perfusion en chlorure de polyvinyle,
• dans les nécessaires de perfusion en chlorure de polyvinyle,
• dans les poches de perfusion en polyéthylène,
• dans les flacons en verre de type 1.

Les solutions d'ondansétron dans un soluté de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 % administrées dans des seringues en polypropylène sont stables. On peut donc considérer que l'ondansétron injectable, dilué avec les autres liquides de perfusion compatibles, est stable dans des seringues en polypropylène.

Remarque : la préparation doit être faite dans des conditions aseptiques appropriées.

Compatibilité avec d'autres produits :

L'ondansétron peut être administré en perfusion intraveineuse à partir d'une poche de perfusion ou d'une seringue électrique.

Les produits suivants peuvent être administrés simultanément au niveau d'une perfusion en Y pour peu que les concentrations d'ondansétron soient comprises entre 16 µg/ml et 160 µg/ml (c'est-à-dire 8 mg pour 500 ml et 8 mg pour 50 ml respectivement) :

• Cisplatine : à des concentrations n'excédant pas 0,48 mg/ml (c'est-à-dire 240 mg dans 500 ml) administrées sur 1 à 8 heures.
• 5-fluoro-uracile : à des concentrations n'excédant pas 0,8 mg/ml (c'est-à-dire 2,4 g dans 3 litres ou 400 mg dans 500 ml) administrées à un débit d'au moins 20 ml par heure (500 ml par 24 heures). Des concentrations plus élevées de 5-fluoro-uracile peuvent provoquer une précipitation d'ondansétron. Les perfusions de 5-fluoro-uracile peuvent contenir jusqu'à 0,045 % de chlorure de magnésium en addition des autres excipients compatibles.
• Carboplatine : à des concentrations allant de 0,18 mg/ml à 9,9 mg/ml (c'est-à-dire 90 mg dans 500 ml à 990 mg dans 100 ml), administrées sur une période de 10 minutes à une heure.
• Étoposide : à des concentrations allant de 0,14 mg/ml à 0,25 mg/ml (c'est-à-dire 72 mg dans 500 ml à 250 mg dans 1 litre), administrées sur une période de 30 minutes à une heure.
• Cyclophosphamide : à des doses de 100 mg à 1 g diluées avec de l'eau pour préparations injectables, 5 ml pour 100 mg de cyclophosphamide selon les recommandations du fabricant et administrées en bolus IV sur environ 5 minutes.
• Doxorubicine : à des doses de 10 à 100 mg reconstituées avec de l'eau pour préparations injectables, 5 ml pour 10 mg de doxorubicine selon les recommandations du fabricant et administrées en bolus IV sur environ 5 minutes.
• Ceftazidime : à des doses de 250 mg à 2000 mg diluées dans de l'eau pour préparations injectables selon les recommandations du fabricant (c'est-à-dire 2,5 ml pour 250 mg et 10 ml pour 2 g de ceftazidime) et administrées en bolus IV sur environ 5 minutes.

DC	CONTRE-INDICATIONS (début page)

Toutes formes :

• Hypersensibilité à l'ondansétron ou à l'un des excipients.

Lyophilisat oral :

• En raison de la présence d'aspartam, ce médicament est contre-indiqué en cas de phénylcétonurie.

Suppositoire :

• En cas d'insuffisance hépatique, il est recommandé de ne pas utiliser l'ondansétron sous la forme suppositoire, mais sous les formes IV ou orales (cf Posologie et Mode d'administration).

DC	MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)

Mises en garde : 
Un bilan cardiovasculaire doit être effectué en cas de survenue de douleurs thoraciques et de syncope, ou de troubles du rythme cardiaque.
Prendre en compte le risque éventuel d'hypersensibilité croisée avec les autres antagonistes des récepteurs 5-HT3.
Les événements respiratoires, pouvant constituer des signes précurseurs de réactions d'hypersensibilité, doivent être traités de façon symptomatique et les cliniciens doivent y porter une attention particulière.
De très rares modifications transitoires de l'ECG, dont une prolongation de l'intervalle QT, ont été rapportées, principalement sous ondansétron IV.
Chez des patients subissant une chirurgie adénotonsillaire, la prévention des nausées et des vomissements par administration d'ondansétron peut masquer un saignement occulte. Pour cette raison, ces patients doivent être surveillés attentivement après l'administration d'ondansétron.

Comprimé :

La prise de comprimé est contre-indiquée chez l'enfant avant 6 ans car elle peut entraîner une fausse-route.

Sirop :

Ce médicament contient du sorbitol. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

Population pédiatrique :

Les patients pédiatriques recevant de l'ondansétron avec des agents de chimiothérapie hépatotoxiques doivent être étroitement surveillés par rapport au risque d'anomalie fonctionnelle hépatique.

Nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques :

En calculant la dose en mg/kg et lors de l'administration de 3 doses à intervalles de 4 heures, la dose totale journalière sera plus élevée que lors de l'administration d'une dose de 5 mg/m² suivie d'une dose orale. L'efficacité comparative de ces deux schémas thérapeutiques n'a pas été étudiée dans les essais cliniques. Une comparaison inter-essais indique une efficacité similaire pour les deux options (cf Pharmacodynamie).

Précautions d'emploi : 
En cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, les paramètres pharmacocinétiques de l'ondansétron sont significativement modifiés : réduction de la clairance plasmatique totale, augmentation de la demi-vie plasmatique (cf Posologie et Mode d'administration).
L'ondansétron pouvant favoriser un syndrome occlusif, il convient de surveiller attentivement le transit des patients en cours de traitement (cf Effets indésirables).

Comprimé :

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Sirop :

En cas de diabète ou de régime hypoglucidique, tenir compte de la teneur en sorbitol (cf Composition).

Solution injectable :

En cas de régime désodé ou hyposodé, tenir compte de la teneur en sodium (cf Composition).

DC	INTERACTIONS (début page)

Interactions médicamenteuses : 
Tramadol : des données issues de petites études indiquent que l'ondansétron réduirait l'effet analgésique du tramadol.

DC	FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page)

Grossesse : 
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de l'ondansétron.
En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de l'ondansétron lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser l'ondansétron pendant la grossesse.

Allaitement : 
En cas d'allaitement ou de désir d'allaitement et compte tenu du passage de l'ondansétron dans le lait maternel, l'utilisation de ce produit est déconseillée.

DC	CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)

Selon les résultats des tests psychomoteurs, l'ondansétron n'altère pas la performance et n'entraîne pas de sédation, et aucun effet n'est attendu compte tenu de la pharmacologie de l'ondansétron. Toutefois, l'attention doit être attirée sur le fait que certains effets indésirables sont susceptibles d'altérer la capacité de conduite.

DC	EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies en : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 et < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 et < 1/100), rare (>= 1/10 000 et < 1/1000), et très rare (< 1/10 000). Les événements très fréquents, fréquents et peu fréquents ont généralement été déterminés à partir des données des études cliniques. L'incidence correspondante dans le bras placebo a été prise en compte. Les événements rares et très rares ont généralement été déterminés à partir des données spontanées post-commercialisation.
Les fréquences ci-dessous ont été estimées sur la base des recommandations posologiques standard d'ondansétron en fonction des indications thérapeutiques et des présentations pharmaceutiques.
Affections du système immunitaire :

• Des cas de réactions allergiques immédiates, quelquefois sévères incluant des réactions anaphylactiques, ont été signalés.

Affections du système nerveux :

• Très fréquent : céphalées.
• Des cas de syndromes extra-pyramidaux, tels que des crises oculogyres, des dystonies, des dyskinésies, ainsi que des convulsions ont été signalés (observés sans preuve définitive de séquelles cliniques persistantes).
• Des cas de vertiges au cours des injections IV rapides ont été signalés.

Affections oculaires :

• Des cas de troubles visuels transitoires (par exemple vision trouble), principalement au cours des injections IV, ont été signalés.
• Cécité transitoire, principalement lors de l'administration d'ondansétron par voie injectable. La majorité des cas de cécité qui ont été signalés se sont résolus dans les 20 minutes. La plupart des patients avaient reçu une chimiothérapie comprenant du cisplatine. Quelques cas de cécité transitoire ont été déclarés comme étant d'origine corticale.

Affections cardiaques :

• Peu fréquent : troubles du rythme, douleurs thoraciques avec ou sans décalage du segment ST, bradycardie.
• Modification transitoire de l'ECG incluant un allongement de l'intervalle QT, principalement au cours des injections IV.

Affections vasculaires :

• Fréquent : bouffées de chaleur ou flush.
• Des cas d'hypotension ont été signalés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

• Des cas de hoquets ont été signalés.

Affections gastro-intestinales :

• Fréquent : constipation, pouvant, dans de rares cas, se compliquer d'iléus ou d'occlusion intestinale, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque associés : ralentisseurs du transit, antécédents de chirurgie digestive.
• Des cas de sensation de brûlure anorectale après administration de suppositoire ont été signalés.

Affections hépatobiliaires :

• Peu fréquent : anomalies biologiques hépatiques. Ces événements ont été observés fréquemment chez les patients recevant une chimiothérapie avec du cisplatine.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

• Fréquent : réactions au point d'injection ou le long de la veine perfusée (érythème, urticaire, prurit, douleur).
• Rare : veinites.

Population pédiatrique :

Le profil d'effets indésirables chez les enfants et les adolescents était comparable à celui observé chez l'adulte.

DC	SURDOSAGE (début page)

Signes et symptômes :

Peu d'informations concernant le surdosage d'ondansétron sont disponibles. Un surdosage en ondansétron peut entraîner les effets indésirables déjà mentionnés dans la rubrique Effets indésirables. Les manifestations qui ont été signalées incluent des troubles visuels, une constipation sévère, une hypotension et un épisode vasovagal avec un bloc auriculoventriculaire transitoire du second degré.

Traitement :

Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'ondansétron. Par conséquent, en cas de surdosage, seule une thérapeutique symptomatique appropriée sera instaurée.

PP	PHARMACODYNAMIE (début page)

Classe pharmacothérapeutique : Antagoniste de la sérotonine (code ATC : A04AA01 ; A : appareil digestif et métabolisme).
L'ondansétron est un antagoniste des récepteurs 5-HT3 à la sérotonine, impliqués dans les phénomènes de réflexe émétique.
L'administration d'ondansétron ne modifie pas les taux sériques de prolactine.

Études cliniques :

Population pédiatrique :

• Nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques :
  L'efficacité de l'ondansétron dans le contrôle des épisodes émétiques et des nausées induits par une chimiothérapie anticancéreuse a été évaluée dans un essai randomisé en double aveugle chez 415 patients âgés de 1 à 18 ans (S3AB3006).
  Les jours de chimiothérapie, les patients recevaient soit 5 mg/m² d'ondansétron intraveineux + 4 mg d'ondansétron oral après 8-12 h, ou 0,45 mg/kg d'ondansétron intraveineux + placebo oral après 8-12 h.
  Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d'ondansétron sirop deux fois par jour pendant 3 jours. Le taux de contrôle complet des épisodes émétiques était au minimum de 49 % (5 mg/m² intraveineux + 4 mg d'ondansétron oral) et 41 % (0,45 mg/kg intraveineux + placebo oral).
  Aucune différence dans l'incidence globale ou dans la nature des effets indésirables n'a été observée entre les deux groupes de traitement.
  Un essai randomisé en double aveugle avec contrôle placebo (S3AB4003) chez 438 patients âgés de 1 à 17 ans a démontré un contrôle complet des épisodes émétiques chez :
  • 73 % des patients lorsque l'ondansétron était administré par voie intraveineuse à une dose de 5 mg/m² associé à 2-4 mg de dexaméthasone par voie orale ;
  • 71 % des patients lorsque l'ondansétron était administré en sirop à une dose de 8 mg + 2-4 mg de dexaméthasone par voie orale les jours de chimiothérapie.
  Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d'ondansétron sirop deux fois par jour pendant 2 jours. Aucune différence dans l'incidence globale ou dans la nature des effets indésirables n'a été observée entre les deux groupes de traitement.
  L'efficacité de l'ondansétron chez 75 enfants âgés de 6 à 48 mois a été étudiée dans un essai ouvert, non comparatif, à un seul bras (S3A40320). Tous les enfants ont reçu trois doses d'ondansétron de 0,15 mg/kg par voie IV, administrées 30 minutes avant le début de la chimiothérapie puis 4 et 8 heures après la première dose. Le contrôle complet des épisodes émétiques a été atteint chez 56 % des patients.
  Une autre étude en ouvert, non comparative, à un seul bras (S3A239), a étudié l'efficacité d'une dose d'ondansétron par voie IV de 0,15 mg/kg suivie de deux doses d'ondansétron par voie orale de 4 mg chez les enfants âgés de moins de 12 ans et de 8 mg chez les enfants âgés de plus de 12 ans (nombre total des enfants inclus n = 28). Le contrôle complet des épisodes émétiques a été atteint chez 42 % des patients.
• Nausées et vomissements postopératoires :
  L'efficacité de l'ondansétron pris en dose unique dans la prévention des nausées et vomissements postopératoires a été évaluée dans un essai randomisé en double aveugle versus placebo chez 670 patients âgés de 1 à 24 mois (âge après conception >= 44 semaines, poids >= 3 kg). Les sujets inclus devaient subir une intervention chirurgicale programmée, sous anesthésie générale, et avaient un statut ASA <= III. Une dose unique d'ondansétron de 0,1 mg/kg a été administrée dans les cinq minutes suivant l'induction de l'anesthésie. La proportion de sujets ayant eu au moins un épisode émétique pendant les 24 heures d'évaluation (ITT) était supérieure pour les patients ayant reçu le placebo par rapport à ceux ayant reçu de l'ondansétron (28 % vs 11 %, p < 0,0001).
  Quatre études menées en double aveugle versus placebo ont été effectuées chez 1469 patients masculins et féminins (âgés de 2 à 12 ans) subissant une anesthésie générale. Les patients ont été randomisés afin de recevoir une dose IV unique d'ondansétron (0,1 mg/kg pour les patients pédiatriques pesant 40 kg ou moins, 4 mg pour les patients pédiatriques pesant plus de 40 kg ; nombre de patients = 735) ou le placebo (nombre de patients = 734). Le traitement à l'étude a été administré sur une durée d'au moins 30 secondes, immédiatement avant ou après l'induction de l'anesthésie. L'ondansétron a été significativement plus efficace que le placebo dans la prévention des nausées et vomissements. Les résultats de ces études sont résumés dans le tableau 3.
  
  

  Tableau 3 : Prévention et traitement des nausées et vomissements postopératoires chez des patients pédiatriques - Réponse au traitement sur 24 heures

  Étude	Critère d'évaluation	Ondansétron (%)	Placebo (%)	Valeur p
  S3A380	CR	68	39	<= 0,001
  S3GT09	CR	61	35	<= 0,001
  S3A381	CR	53	17	<= 0,001
  S3GT11	Pas de nausées	64	51	0,004
  S3GT11	Pas de vomissements	60	47	0,004

  CR = pas d'épisodes émétiques, de traitement de secours ou de sortie d'étude.

PP	PHARMACOCINÉTIQUE (début page)

Après administration orale, l'absorption d'ondansétron est rapide : des concentrations plasmatiques maximales voisines de 30 ng/ml sont atteintes 1,5 heure environ après une dose de 8 mg.
La biodisponibilité absolue est approximativement de 60 %. La biodisponibilité moyenne chez les sujets masculins sains après administration d'un comprimé unique de 8 mg est approximativement de 55 à 60 %.
Après administration IV, le pic sérique est atteint en environ 15 minutes. La concentration au pic est de 95,6 ng/ml.
La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 3 heures. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 140 l. La liaison aux protéines plasmatiques est de 70 à 76 %. L'ondansétron est métabolisé principalement par voie hépatique. Moins de 5 % de la dose résorbée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. La pharmacocinétique demeure inchangée en cas d'administration réitérée.
La demi-vie d'élimination peut être prolongée jusqu'à 5 heures chez le sujet âgé.

Populations particulières de patients :

• Sexe :
  Des différences liées au sexe ont été montrées dans le devenir de l'ondansétron ; les sujets féminins ont une vitesse et une intensité d'absorption accrues après administration d'une dose orale ainsi qu'une réduction de la clairance systémique et du volume de distribution (ajusté selon le poids).
• Enfants et adolescents (âgés de 1 mois à 17 ans) :
  Chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 4 mois (n = 19) ayant subi une chirurgie, la clairance normalisée par le poids était d'environ 30 % plus lente que chez les patients âgés de 5 à 24 mois (n = 22) mais comparable à celle des patients âgés de 3 à 12 ans.
  La demi-vie dans la population pédiatrique âgée de 1 à 4 mois était en moyenne de 6,7 heures et de 2,9 heures chez les patients âgés de 5 à 24 mois et de 3 à 12 ans. Les différences des paramètres pharmacocinétiques dans la population de patients âgés de 1 à 4 mois peuvent être expliquées en partie par le pourcentage supérieur d'eau corporelle totale chez les nouveau-nés et les nourrissons et un volume de distribution plus élevé pour les principes actifs hydrosolubles tels que l'ondansétron.
  Chez les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 ans ayant subi une chirurgie programmée avec anesthésie générale, les valeurs absolues pour la clairance et le volume de distribution de l'ondansétron étaient réduites en comparaison des valeurs des patients adultes. Ces deux paramètres augmentaient de manière linéaire avec le poids et, à partir de l'âge de 12 ans, les valeurs approchaient celles des jeunes adultes. Lorsque la clairance et le volume de distribution étaient normalisés par le poids corporel, les valeurs de ces paramètres étaient similaires entre les différents groupes d'âge. L'utilisation de doses en fonction du poids permet de compenser les modifications liées à l'âge et est efficace pour la normalisation de l'imprégnation systémique chez les patients pédiatriques.
  Une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur 428 patients (patients souffrant de cancer, patients ayant subi une chirurgie, et volontaires sains) âgés de 1 mois à 44 ans, après administration intraveineuse d'ondansétron. En se basant sur cette analyse, l'imprégnation systémique en ondansétron (ASC) après administration orale ou intraveineuse chez les enfants et les adolescents était comparable à celle des adultes, à l'exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Le volume de distribution était lié à l'âge et était plus faible chez les adultes que chez les nourrissons et les enfants. La clairance était liée au poids mais pas à l'âge, à l'exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Il est difficile de conclure s'il y avait une réduction supplémentaire de la clairance liée à l'âge chez les nourrissons de 1 à 4 mois ou tout simplement une variabilité inhérente au faible nombre de patients étudiés dans cette tranche d'âge. Étant donné que les patients âgés de moins de 6 mois recevront seulement une dose unique en cas de nausées et vomissements postopératoires, il est peu probable qu'une clairance diminuée soit cliniquement significative.

Suppositoire :

L'absorption est linéaire et débute 15 à 60 minutes après l'administration d'un suppositoire.

La biodisponibilité absolue par voie rectale est en moyenne de 59 % (elle varie de 26 à 93 %).

La concentration maximale est d'environ 20 à 30 ng/ml ; le Tmax est d'environ 6 heures.

Les concentrations plasmatiques diminuent moins vite qu'après administration orale car, par voie rectale, l'absorption de l'ondansétron se produit progressivement.

La liaison aux protéines plasmatiques est faible : 70-76 %.

L'ondansétron est métabolisé principalement par voie hépatique. Moins de 5 % de la dose résorbée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.

La demi-vie d'élimination est d'environ 6 heures.

La pharmacocinétique demeure inchangée en cas d'administration réitérée.

Populations particulières de patients :

Sexe :

La biodisponibilité absolue n'est pas affectée par le sexe. Les sujets féminins montrent une augmentation légère et cliniquement non significative de la demi-vie en comparaison aux sujets masculins.

PP	SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page)

Une étude sur des canaux ioniques cardiaques humains clonés a montré que l'ondansétron pouvait potentiellement affecter la repolarisation cardiaque par l'intermédiaire d'un blocage des canaux potassiques hERG à des concentrations susceptibles d'être atteintes en thérapeutique, par voie parentérale en particulier.
In vivo, un allongement de l'intervalle QT a été observé chez des chats anesthésiés après administration intraveineuse, mais à des doses plus de cent fois supérieures aux doses pharmacologiquement efficaces. Des effets similaires n'ont pas été observés chez des singes cynomolgus. Des modifications transitoires de l'ECG ont été rapportées en clinique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

DP	INCOMPATIBILITÉS (début page)

Solution injectable :

L'ondansétron injectable est incompatible avec les solutions bicarbonatées.

Il ne doit pas être administré dans la même seringue ou la même perfusion que d'autres médicaments.

Il ne doit être administré qu'avec les liquides de perfusion recommandés.

Il ne doit pas être autoclavé.

DP	MODALITÉS DE CONSERVATION (début page)

Comprimé :

Durée de conservation :

3 ans.

A conserver à une température inférieure à 25 °C et à l'abri de la lumière dans son étui d'origine.

Lyophilisat oral :

Durée de conservation :

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Suppositoire :

Durée de conservation :

3 ans.

A conserver à une température inférieure à 30 °C.

Sirop :

Durée de conservation :

2 ans.

A conserver en position verticale à une température comprise entre 10 °C et 30 °C.

Solution injectable :

Durée de conservation :

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C, dans l'emballage extérieur d'origine et à l'abri de la lumière.

Après reconstitution : la stabilité physicochimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 7 jours à une température ne dépassant pas 25 °C. Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8 °C, sauf en cas de reconstitution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

DP	MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION (début page)

Lyophilisat oral :

• Ne pas pousser le lyophilisat à l'extérieur de l'alvéole sans en avoir préalablement retiré la pellicule protectrice.
• Retirer le feuillet de protection de la plaquette et pousser doucement le lyophilisat à l'extérieur de l'alvéole.
• Le lyophilisat peut être, soit placé sur le bout de la langue où il se dissoudra en quelques secondes, soit administré après dissolution dans un peu d'eau.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)

LISTE I

AMM	3400936163683 (2003, RCP rév 23.05.2012) 2 cp 4 mg.
	3400936163805 (2003, RCP rév 23.05.2012) 4 cp 4 mg.
	3400936164055 (2003, RCP rév 23.05.2012) 10 cp 4 mg.
	3400936164116 (2003, RCP rév 21.06.2012) 2 cp 8 mg.
	3400936162044 (2003, RCP rév 21.06.2012) 4 cp 8 mg.
	3400936197343 (2003, RCP rév 21.06.2012) 10 cp 8 mg.
	3400934394461 (1997, RCP rév 21.06.2012) 2 lyoph 4 mg.
	3400934394522 (1997, RCP rév 21.06.2012) 4 lyoph 4 mg.
	3400934394751 (1997, RCP rév 21.06.2012) 10 lyoph 4 mg.
	3400934394812 (1997, RCP rév 21.06.2012) 2 lyoph 8 mg.
	3400934394980 (1997, RCP rév 21.06.2012) 4 lyoph 8 mg.
	3400934395123 (1997, RCP rév 21.06.2012) 10 lyoph 8 mg.
	3400934165634 (1996, RCP rév 23.05.2012) sirop.
	3400934388088 (1997, RCP rév 24.05.2012) 2 suppos.
	3400934388149 (1997, RCP rév 24.05.2012) 5 suppos.
	3400933539283 (1992, RCP rév 21.06.2012) 1 amp 4 mg.
	3400955683148 (1990, RCP rév 21.06.2012) 5 amp 4 mg.
	3400933539344 (1992, RCP rév 21.06.2012) 1 amp 8 mg.
	3400955683209 (1990, RCP rév 21.06.2012) 5 amp 8 mg.

Mis sur le marché en 1990 (cp et sol inj en amp), 1998 (sirop), 1999 (lyoph) et 2000 (suppos).

Prix :	9,57 euros (2 comprimés à 4 mg).
	18,59 euros (4 comprimés à 4 mg).
	9,77 euros (2 comprimés à 8 mg).
	18,99 euros (4 comprimés à 8 mg).
	9,57 euros (2 lyophilisats à 4 mg).
	18,59 euros (4 lyophilisats à 4 mg).
	9,77 euros (2 lyophilisats à 8 mg).
	18,99 euros (4 lyophilisats à 8 mg).
	39,06 euros (1 flacon de sirop de 50 ml).
	33,58 euros (2 suppositoires à 16 mg).
	8,13 euros (1 ampoule à 4 mg).
	15,30 euros (1 ampoule à 8 mg).
Médicaments d'exception (prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique). Remb Séc Soc à 65 % sur la base du TFR : 9,77 euros  (2 cp 8 mg), 18,99 euros  (4 cp 8 mg), 9,77 euros  (2 lyoph 8 mg), 18,99 euros  (4 lyoph 8 mg). Collect.
Les indications « Traitement des nausées et vomissements postopératoires chez l'adulte » (ampoules) et « Prévention et traitement des nausées et vomissements postopératoires chez l'enfant » (ampoules) se situent dans un cadre strictement hospitalier.
Modèles hospitaliers : Collect.

Laboratoire GlaxoSmithKline
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 80 00
Info médic :
Tél : 01 39 17 84 44. Fax : 01 39 17 84 45
Pharmacovigilance : Tél : 01 39 17 80 16