EXELON® dispositif transdermique : rivastigmine

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)

Dispositif transdermique à 4,6 mg/24 h (5 cm², mince, de type matrice, composé de trois couches. La face externe de la couche de support est beige et porte les mentions « Exelon », « 4,6 mg/24 h » et « AMCX ») :  Boîte de 30 sachets « sécurité enfant ».
Dispositif transdermique à 9,5 mg/24 h (10 cm², mince, de type matrice, composé de trois couches. La face externe de la couche de support est beige et porte les mentions « Exelon », « 9,5 mg/24 h » et « BHDI ») :  Boîte de 30 sachets « sécurité enfant ».

COMPOSITION (début page)

	p dispositif
	4,6 mg/24 h(a)	9,5 mg/24 h(b)
Rivastigmine (DCI)	9 mg	18 mg

Excipients (communs) : Couche support : film de téréphtalate de polyéthylène laqué. Matrice délivrant le produit : alphatocophérol, poly(butylméthacrylate, méthyl-méthacrylate), copolymère acrylique.Matrice adhésive : alphatocophérol, huile de silicone, diméticone. Membrane libératrice : film de polyester recouvert de fluoropolymère.

^(a)  Chaque dispositif transdermique libère 4,6 mg de rivastigmine par 24 heures.
^(b)  Chaque dispositif transdermique libère 9,5 mg de rivastigmine par 24 heures.

DC	INDICATIONS (début page)

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d'Alzheimer.

DC	POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Comme pour tout traitement instauré chez des patients atteints de démence, le traitement par la rivastigmine ne doit être entrepris que si une personne aidante peut administrer et surveiller régulièrement le traitement.
Posologie : 

Dispositifs transdermiques	Dose initiale de rivastigmine	Dose libérée de rivastigmine in vivo/24 h
Exelon 4,6 mg/24 h	9 mg	4,6 mg
Exelon 9,5 mg/24 h	18 mg	9,5 mg

Dose initiale :

Le traitement doit être instauré avec 4,6 mg/24 h.

Après un minimum de quatre semaines de traitement et si la posologie est bien tolérée selon le médecin traitant, la dose doit être augmentée en utilisant 9,5 mg/24 h, qui est la dose efficace recommandée.

Dose d'entretien :

9,5 mg/24 h est la dose d'entretien quotidienne recommandée, qui peut être poursuivie aussi longtemps qu'un bénéfice thérapeutique existe pour le patient. En cas de survenue d'effets indésirables gastro-intestinaux, le traitement doit être interrompu temporairement jusqu'à la résolution de ces effets indésirables. Le traitement par dispositif transdermique pourra être repris à la même dose si le traitement n'est interrompu que quelques jours. Dans le cas contraire, le traitement devra être repris avec 4,6 mg/24 h.

Coût du traitement journalier : 2,45 euro(s) (1 dispositif transdermique à 4,6 mg/24 h ou à 9,5 mg/24 h).

Passage des gélules ou de la solution buvable aux dispositifs transdermiques :

Sur la base d'une exposition comparable entre la rivastigmine orale et transdermique (cf Pharmacocinétique), les patients traités par Exelon gélule ou solution buvable peuvent passer aux dispositifs transdermiques d'Exelon comme suit :

• Un patient prenant une dose de 3 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h.
• Un patient prenant une dose de 6 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h.
• Un patient à une dose stable et bien tolérée de 9 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h. Si la dose orale de 9 mg/jour n'est pas stable et bien tolérée, un passage aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h est recommandé.
• Un patient prenant une dose de 12 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h.

Après un passage aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h, et si ceux-ci sont bien tolérés après un minimum de 4 semaines de traitement, la dose de 4,6 mg/24 h doit être augmentée à 9,5 mg/24 h qui est la dose efficace recommandée.

Il est recommandé d'appliquer le premier dispositif transdermique le lendemain de la dernière dose orale.

Mode d'administration : 
Les dispositifs transdermiques doivent être appliqués une fois par jour sur une peau saine, propre et sèche, sans pilosité, sur le haut ou le bas du dos, le haut du bras ou la poitrine, à un endroit où il ne risque pas d'être décollé par des vêtements serrés. Du fait de la diminution de la biodisponibilité de la rivastigmine observée lorsque le dispositif transdermique est utilisé sur la cuisse ou l'abdomen, il n'est pas recommandé de l'appliquer sur ces régions du corps.
Le dispositif transdermique ne doit pas être appliqué sur une zone cutanée présentant une rougeur, une irritation ou une coupure. Il faut éviter d'appliquer le dispositif sur la même zone cutanée pendant 14 jours afin de minimiser le risque potentiel d'irritation cutanée.
Le dispositif transdermique doit être pressé fermement jusqu'à ce que les bords adhèrent bien à la peau. Il peut être utilisé dans toutes les situations de la vie quotidienne, y compris les bains et par temps chaud.
Le dispositif transdermique doit être remplacé par un nouveau après 24 heures. Le patient ne doit porter qu'un seul dispositif transdermique à la fois (cf Surdosage). Le dispositif transdermique ne doit pas être découpé. Les patients et les personnes aidantes doivent en être informés clairement.
Insuffisance rénale : aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (cf Pharmacocinétique).
Population pédiatrique : la sécurité et l'efficacité d'Exelon chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Il n'y a pas d'utilisation justifiée d'Exelon dans la population pédiatrique chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement des démences liées à la maladie d'Alzheimer.

DC	CONTRE-INDICATIONS (début page)

L'utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez les malades présentant une hypersensibilité connue à la substance active rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou à l'un des excipients (cf Composition) utilisé dans la formulation.
Antécédents de réactions au site d'application suggérant une dermatite allergique de contact avec le dispositif transdermique de rivastigmine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

DC	MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)

L'incidence et la sévérité des effets indésirables augmentent généralement avec l'augmentation des posologies, notamment lors des modifications de dose. Si le traitement est interrompu pendant plusieurs jours, il devra être repris avec 4,6 mg/24 h.
Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées sont dose-dépendants et peuvent survenir lors de l'instauration du traitement et/ou de l'augmentation posologique (cf Effets indésirables). Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chez les femmes. Les patients montrant des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de vomissements ou de diarrhées prolongés, si reconnus et pris en charge rapidement, peuvent être traités par des solutions de réhydratation par voie intraveineuse et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement. La déshydratation peut avoir de graves conséquences.
Les patients souffrant de la maladie d'Alzheimer et prenant des inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la rivastigmine, peuvent perdre du poids. Durant le traitement par les dispositifs transdermiques d'Exelon, le poids des patients doit être surveillé.
Les dispositifs transdermiques d'Exelon seront prescrits avec prudence :

• chez les patients présentant une maladie du noeud sinusal ou des troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire) : cf Effets indésirables ;
• chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal en poussée, ou chez les patients qui y sont prédisposés, la rivastigmine étant susceptible d'augmenter la sécrétion gastrique (cf Effets indésirables) ;
• chez les patients prédisposés à une rétention urinaire et des convulsions car les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver de telles maladies ;
• chez les patients présentant des antécédents d'asthme ou de bronchopneumopathie obstructive.

Des réactions cutanées au site d'application peuvent survenir avec le dispositif transdermique de rivastigmine et sont généralement d'intensité légère à modérée. Ces réactions ne sont pas à elles seules un signe de sensibilisation. Cependant, l'utilisation du dispositif transdermique de rivastigmine peut conduire à une dermatite allergique de contact.
Une dermatite allergique de contact doit être suspectée si les réactions au site d'application se propagent au-delà de la taille du dispositif transdermique, s'il y a un signe de réaction locale plus intense (par exemple aggravation de l'érythème, oedème, papules, vésicules) et si les symptômes ne s'améliorent pas significativement dans les 48 heures suivant le retrait du dispositif transdermique. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (cf Contre-indications).
Les patients développant des réactions au site d'application suggérant une dermatite allergique de contact au dispositif transdermique de rivastigmine et qui nécessitent encore un traitement par rivastigmine doivent changer pour la rivastigmine orale uniquement après un test allergique négatif et sous surveillance médicale étroite. Il est possible que certains patients sensibles à la rivastigmine suite à une exposition au dispositif transdermique de rivastigmine ne puissent prendre de rivastigmine sous aucune forme.
Après commercialisation de la rivastigmine, il y a eu de rares cas de patients ayant présenté des réactions cutanées disséminées d'hypersensibilité lors de l'administration de rivastigmine quelle que soit la voie d'administration (orale, transdermique). Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (cf Contre-indications).
Les patients et le personnel soignant doivent être informés en conséquence.
La rivastigmine peut exacerber ou induire les symptômes extrapyramidaux.
Tout contact avec les yeux doit être évité après manipulation des dispositifs transdermiques d'Exelon (cf Sécurité préclinique).
Populations à risque :

• Les patients pesant moins de 50 kg peuvent présenter davantage d'effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d'arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables.
• Atteinte hépatique : les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement significative ont plus de risques de développer des effets indésirables (cf Pharmacocinétique).

DC	INTERACTIONS (début page)

Aucune étude d'interaction particulière n'a été réalisée avec les dispositifs transdermiques d'Exelon.
En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d'une anesthésie. La prudence est recommandée lors du choix des anesthésiques. Des ajustements posologiques ou un arrêt temporaire du traitement peuvent être considérés, si nécessaire.
En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément à d'autres cholinomimétiques, et elle pourrait interférer avec l'activité des anticholinergiques.
Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine orale et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La rivastigmine orale n'a pas d'incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine orale et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.
Il n'a pas été observé de modification de la cinétique de la rivastigmine ou de risque accru d'effets indésirables cliniquement significatifs en cas d'administration concomitante de rivastigmine avec des médicaments prescrits couramment tels que les anti-acides, les anti-émétiques, les antidiabétiques, les antihypertenseurs d'action centrale, les bêta-bloquants, les inhibiteurs calciques, les agents inotropes, les anti-angineux, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les estrogènes, les analgésiques, les benzodiazépines et les antihistaminiques.
Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine et bien que celle-ci soit susceptible d'inhiber le métabolisme d'autres médicaments métabolisés par la butyrylcholinestérase, des interactions médicamenteuses métaboliques paraissent improbables.

DC	FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page)

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryofoetal n'a été observé chez le rat et le lapin, sauf à des doses entraînant une toxicité maternelle. Au cours d'études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine ne doit pas être utilisée à moins d'une nécessité absolue.
Chez l'animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l'espèce humaine il n'existe pas de données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait maternel. En conséquence, les femmes traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.

DC	CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)

La maladie d'Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradation progressive des aptitudes nécessaires à la conduite ou à l'utilisation de machines. De plus, la rivastigmine peut induire une syncope ou un état confusionnel. De ce fait, la rivastigmine a une influence mineure à modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, chez les patients atteints d'une démence et traités par la rivastigmine, la capacité à continuer de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines de maniement complexe devrait être évaluée régulièrement par le médecin traitant.

DC	EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

L'incidence globale d'événements indésirables (EI) chez les patients traités par les dispositifs transdermiques d'Exelon 9,5 mg/24 h a été inférieure à celle observée chez les patients traités par Exelon gélule à raison de 3 à 12 mg/jour (50,5 % avec les dispositifs transdermiques d'Exelon 9,5 mg/24 h versus 63,3 % avec les gélules d'Exelon ; des EI ont été mentionnés par 46 % des patients sous placebo). Les événements indésirables les plus fréquents chez les patients sous traitement actif ont été les effets gastro-intestinaux, incluant nausées et vomissements ; leur incidence a été significativement plus faible dans le groupe Exelon 9,5 mg/24 h dispositif transdermique que dans le groupe Exelon gélule (nausées : 7,2 % versus 23,1 % ; vomissements : 6,2 % versus 17 % ; des nausées et des vomissements ont été rapportés par respectivement 5 % et 3,3 % des patients sous placebo).
Le tableau 1 présente les effets indésirables (événements raisonnablement considérés comme ayant une relation causale avec le médicament) décrits chez 291 patients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par les dispositifs transdermiques d'Exelon à la dose cible de 9,5 mg/24 h (4,6 mg/24 h puis titration à 9,5 mg/24 h) dans le cadre d'une étude clinique spécifique de 24 semaines en double aveugle, contrôlée contre placebo et contre comparateur actif.
Selon le système de classification par organe MedDRA, les effets indésirables sont listés dans le tableau 1 et dans le tableau 2 par ordre de fréquence observée. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 :

Infections et infestations :
Fréquent	Infection urinaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent	Anorexie
Indéterminée	Déshydratation
Affections psychiatriques :
Fréquent	Anxiété, dépression, état confusionnel
Indéterminée	Hallucinations, agressivité, agitation
Affections du système nerveux :
Fréquent	Céphalée, syncope
Très rare	Symptômes extrapyramidaux
Indéterminée	Aggravation de la maladie de Parkinson, convulsions
Affections cardiaques :
Peu fréquent	Bradycardie
Indéterminée	Bloc auriculoventriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardie, maladie du sinus
Affections vasculaires :
Indéterminée	Hypertension
Affections gastro-intestinales :
Fréquent	Nausée, vomissement, diarrhée, dyspepsie, douleur abdominale
Peu fréquent	Ulcère gastrique
Indéterminée	Pancréatite
Affections hépatobiliaires :
Indéterminée	Hépatite, élévation des enzymes hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent	Rash
Indéterminée	Prurit, érythème, urticaire, vésicules, dermatite allergique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent	Réactions cutanées au site d'application (par exemple érythème, prurit, oedème, dermatite, irritation cutanée), état asthénique (par exemple fatigue, asthénie), pyrexie, perte de poids
Indéterminée	Chute

Lorsque des doses supérieures à 9,5 mg/24 h ont été utilisées dans l'étude ci-dessus, la fréquence des vertiges, insomnies, agitation, perte d'appétit, fibrillation auriculaire et insuffisance cardiaque a été plus élevée qu'avec 9,5 mg/24 h ou le placebo, ce qui semble indiquer une relation dose-effet. Mais ces effets n'ont pas été plus fréquents avec les dispositifs transdermiques d'Exelon 9,5 mg/24 h qu'avec le placebo.
Le tableau 2 montre les effets indésirables les plus fréquents observés au cours d'une période de 76 semaines dans une étude clinique en ouvert menée chez des patients atteints d'une démence associée à une maladie de Parkinson et traités par des dispositifs transdermiques d'Exelon :

Tableau 2 :

Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent	Déshydratation
Affections psychiatriques :
Fréquent	Insomnie, anxiété, agitation, hallucination visuelle, dépression, agressivité
Affections du système nerveux :
Fréquent	Céphalée, tremblements, vertiges, somnolence, bradykinésie, dyskinésies, hypokinésies, hypertonie (phénomène de la roue dentée), perte de poids
Affections vasculaires :
Fréquent	Hypertension
Affections gastro-intestinales :
Fréquent	Douleur abdominale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent	Chute, érythème au site d'application
Fréquent	Irritation au site d'application, prurit, rash, fatigue, asthénie, troubles de la marche

Chez les patients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson, les effets indésirables fréquents suivants ont été observés uniquement avec les gélules d'Exelon et pas avec les dispositifs transdermiques d'Exelon : nausées, vomissements (très fréquent) ; diminution de l'appétit, agitation, céphalée, aggravation de la maladie de Parkinson, bradycardie, diarrhée, dyspepsie, hypersécrétion salivaire, augmentation de la sudation (fréquent) ; dystonie, fibrillation auriculaire, bloc auriculoventriculaire (rare).
Les effets indésirables suivants n'ont été observés qu'avec les gélules et la solution buvable d'Exelon et n'ont pas été décrits dans les études cliniques avec les dispositifs transdermiques d'Exelon 9,5 mg/24 h : vertiges (très fréquent) ; agitation, somnolence, malaise, tremblements, confusion, augmentation de la sudation (fréquent) ; insomnie, chute accidentelle, élévation des enzymes hépatiques (peu fréquent) ; convulsions, ulcères duodénaux, angine de poitrine (rare) ; arythmie cardiaque (par exemple : bloc auriculoventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie), hypertension, pancréatite, hémorragie gastro-intestinale, hallucinations (très rare) ; quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une rupture de l'oesophage (indéterminée).

Irritation cutanée :

Dans les études cliniques, les réactions cutanées ont été évaluées lors de chaque visite à l'aide d'une échelle de cotation de l'irritation cutanée mesurant le degré d'érythème, d'oedème, de desquamation, de fissures, de prurit et de douleur/sensation de piqûre ou de brûlure au site d'application. Le symptôme le plus fréquemment observé a été un érythème, qui a disparu dans les 24 heures chez la plupart des patients. Dans une étude en double aveugle de 24 semaines, les symptômes le plus fréquemment observés (échelle de cotation de l'irritation cutanée) avec les dispositifs transdermiques d'Exelon 9,5 mg/24 h ont été un érythème très léger (21,8 %), léger (12,5 %) ou modéré (6,5 %) ou un prurit très léger (11,9 %), léger (7,3 %) ou modéré (5,0 %). Les symptômes sévères le plus fréquemment observés avec les dispositifs transdermiques d'Exelon 9,5 mg/24 h ont été un prurit (1,7 %) et un érythème (1,1 %). Dans la plupart des cas, les irritations cutanées ont été limitées au site d'application et elles n'ont entraîné l'arrêt du traitement que chez 2,4 % des patients du groupe Exelon 9,5 mg/24 h dispositif transdermique.

DC	SURDOSAGE (début page)

Symptomatologie :

La plupart des cas de surdosage accidentel avec la rivastigmine orale n'ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement. Lorsque des symptômes ont été observés, il s'agissait de : nausées, vomissements et diarrhée, hypertension ou hallucinations. En raison de l'effet vagotonique connu des inhibiteurs de la cholinestérase sur le rythme cardiaque, une bradycardie et/ou une syncope peuvent également survenir. Un cas d'ingestion de 46 mg de rivastigmine orale a été rapporté : ce malade a récupéré totalement au bout de 24 heures avec un traitement symptomatique. Des cas de surdosage survenus avec le dispositif transdermique d'Exelon résultant de mésusages/d'erreurs de dosage (application de plusieurs dispositifs transdermiques à la fois) ont été rapportés depuis sa mise sur le marché. Les symptômes caractéristiques de ces cas de surdosage sont similaires à ceux observés avec les formes orales d'Exelon.

Traitement :

La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3,4 heures environ et la durée de l'inhibition de l'acétylcholinestérase est d'environ 9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, tous les dispositifs transdermiques d'Exelon doivent être retirés immédiatement ; un délai de 24 heures doit être respecté avant d'appliquer un nouveau dispositif transdermique. En cas de surdosage s'accompagnant de nausées et de vomissements importants, des anti-émétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables feront l'objet d'un traitement symptomatique si nécessaire.

En cas de surdosage massif, l'atropine peut être utilisée. Il est recommandé d'administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d'atropine par voie intraveineuse, puis d'ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L'administration de scopolamine à titre d'antidote n'est pas recommandée.

PP	PHARMACODYNAMIE (début page)

Classe pharmacothérapeutique : Anticholinestérasiques (code ATC : N06DA03).
La rivastigmine est un inhibiteur de l'acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu'elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d'avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d'Alzheimer et d'une démence associée à la maladie d'Alzheimer.
La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d'environ 40 % de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans la 1,5 h après administration. L'activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d'activité inhibitrice. Chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, l'inhibition de l'acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine orale est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L'inhibition de l'activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, traités par rivastigmine orale, était similaire à l'inhibition de l'activité de l'AChE.

Études cliniques dans la maladie d'Alzheimer :

L'efficacité des dispositifs transdermiques d'Exelon chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer a été démontrée dans une étude pivot de 24 semaines en double aveugle ainsi que dans sa phase d'extension en ouvert. Les patients inclus dans celle étude avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 20. L'efficacité a été établie à l'aide d'échelles d'évaluation indépendantes et spécifiques par domaine qui ont été utilisées à des intervalles réguliers pendant la période thérapeutique de 24 semaines. Ces outils sont l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive subscale, évaluation de la performance cognitive), l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global Impression of Change, évaluation compréhensive et globale du patient par le médecin incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et l'ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living, évaluation réalisée par la personne aidante des activités de la vie quotidienne telles que l'hygiène personnelle, les capacités à se nourrir, s'habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s'orienter dans différents environnements ainsi que l'implication dans des activités en rapport avec l'argent).

Le tableau 3 présente les résultats à 24 semaines pour les trois échelles d'évaluation.

Tableau 3 :

Population ITT - LOCF(a)	Exelon disp transdermique 9,5 mg/24 h	Exelon gélule 12 mg/j	Placebo
	N = 251	N = 256	N = 282
ADAS-Cog	(n = 248)	(n = 253)	(n = 281)
Moyenne à l'état initial ± ET	27,0 ± 10,3	27,9 ± 9,4	28,6 ± 9,9
Moyenne de l'écart à 24 semaines ± ET	- 0,6 ± 6,4	- 0,6 ± 6,2	1,0 ± 6,8
Valeur p versus placebo	0,005* (b)	0,003* (b)
ADCS-CGIC	(n = 248)	(n = 253)	(n = 278)
Score moyen ± ET	3,9 ± 1,20	3,9 ± 1,25	4,2 ± 1,26
Valeur p versus placebo	0,010* (c)	0,009* (c)
ADCS-ADL	(n = 247)	(n = 254)	(n = 281)
Moyenne à l'état initial ± ET	50,1 ± 16,3	49,3 ± 15,8	49,2 ± 16,0
Moyenne de l'écart à 24 semaines ± ET	- 0,1 ± 9,1	- 0,5 ± 9,5	- 2,3 ± 9,4
Valeur p versus placebo	0,013* (b)	0,039* (b)

^*  p <= 0,05 versus placebo.

^(a)  ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter) ; LOCF : Last Observation Carried Forward (Dernières observations rapportées).

^(b)  Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et valeur initiale comme covariable. Une modification négative de l'ADAS-Cog indique une amélioration. Une modification positive de l'ADCS-ADL indique une amélioration.

^(c)  Sur la base du test CMH (test de van Elteren) stratifié par pays. Un score ADCS-CGIC < 4 indique une amélioration.

Le tableau 4 présente les résultats pour les patients de l'étude de 24 semaines ayant obtenu une réponse clinique significative. Une amélioration cliniquement significative était définie à priori comme une amélioration d'au moins 4 points sur l'échelle ADAS-Cog et pas d'aggravation des scores ADCS-CGIC et ADCS-ADL.

Tableau 4 :

	Patients présentant une réponse cliniquement significative (%)
Population ITT-LOCF	Exelon disp transdermique 9,5 mg/24 h	Exelon gélule 12 mg/jour	Placebo
	N = 251	N = 256	N = 282
Amélioration d'au moins 4 points sur l'ADAS-Cog sans aggravation des scores ADCS-CGIC et ADCS-ADL	17,4	19,0	10,5
Valeur p versus placebo	0,037*	0,004*

^*  p < 0,05 versus placebo.

Comme l'a indiqué la modélisation compartimentale, l'exposition induite par les dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h a été similaire à celle obtenue avec une dose orale de 12 mg/jour.

L'Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Exelon dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des démences liées à la maladie d'Alzheimer (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

PP	PHARMACOCINÉTIQUE (début page)

Absorption :

L'absorption de la rivastigmine libérée par les dispositifs transdermiques d'Exelon est lente. Après la première dose, des concentrations plasmatiques détectables sont observées après 0,5 à 1 heure. La Cmax est atteinte au bout de 10 à 16 heures. Après le pic, les concentrations plasmatiques diminuent lentement pendant la période d'application de 24 heures restante. En cas de doses répétées (comme à l'état d'équilibre), après qu'un dispositif transdermique neuf a été appliqué, les concentrations plasmatiques commencent par diminuer lentement pendant 40 minutes en moyenne, jusqu'à ce que l'absorption à partir du nouveau dispositif transdermique soit plus rapide que l'élimination, puis les concentrations plasmatiques s'élèvent à nouveau pour atteindre un nouveau pic après 8 heures environ. A l'état d'équilibre, les concentrations résiduelles représentent environ 50 % des concentrations maximales, contrairement à l'administration orale, avec laquelle les concentrations sont pratiquement nulles entre les prises. Bien que cela soit moins prononcé qu'avec la formulation orale, l'exposition à la rivastigmine (Cmax et ASC) est augmentée de façon surproportionnelle (multiplication par 2,6) en passant de 4,6 mg/24 h à 9,5 mg/24 h. L'indice de fluctuation (IF), qui mesure la différence relative entre les concentrations maximales et résiduelles ((Cmax-Cmin)/Cmoyenne), a été respectivement de 0,58 et 0,77 pour les dispositifs transdermiques d'Exelon 4,6 mg/24 h et les dispositifs transdermiques d'Exelon 9,5 mg/24 h, ce qui démontre une fluctuation beaucoup moins importante entre les concentrations résiduelles et maximales qu'avec la formulation orale (IF = 3,96 [6 mg/jour] et 4,15 [12 mg/jour]).

La dose de rivastigmine libérée par le dispositif transdermique sur 24 heures (mg/24 h) ne peut directement être égalée à la quantité (mg) de rivastigmine contenue dans la gélule en ce qui concerne la concentration plasmatique sur 24 heures.

Après une dose unique, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques de la rivastigmine (normalisés à la dose/kg de poids corporel) a été de 43 % (Cmax) et 49 % (ASC0-24h) avec l'administration transdermique, versus 74 % et 103 % respectivement avec la forme orale. Dans une étude à l'état d'équilibre menée chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, la variabilité interindividuelle a été de 45 % (Cmax) et 43 % (ASC0-24h) au maximum après l'utilisation du dispositif transdermique et 71 % et 73 % respectivement après l'administration de la forme orale.

Il a été observé une relation entre l'exposition au médicament à l'état d'équilibre (rivastigmine et son métabolite NAP226-90) et le poids corporel chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Par rapport à un patient pesant 65 kg, les concentrations de rivastigmine à l'état d'équilibre chez un patient de 35 kg sont multipliées par deux environ alors que, chez un patient pesant 100 kg, elles seront divisées par deux environ. En raison de l'effet du poids sur l'exposition au médicament, une prudence particulière s'impose pendant la période d'augmentation de posologie chez les patients d'un poids très faible (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

L'exposition (ASCinfini ) à la rivastigmine (et à son métabolite NAP226-90) a été plus élevée lorsque le dispositif transdermique était appliqué sur le haut du dos, la poitrine ou le haut du bras, et environ 20 à 30 % plus faible lorsqu'il était appliqué sur l'abdomen ou la cuisse.

Il n'a pas été observé d'accumulation plasmatique significative de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226-90 chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, à l'exception des concentrations plasmatiques qui ont été plus élevées le deuxième jour de traitement par le dispositif transdermique que le premier jour.

Distribution :

La liaison de la rivastigmine aux protéines est faible (approximativement 40 %). Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

Métabolisme :

La rivastigmine est fortement et rapidement métabolisée ; la demi-vie d'élimination apparente dans le plasma est d'environ 3,4 heures après le retrait du dispositif transdermique. L'élimination est limitée par la vitesse d'absorption (phénomène de « flip-flop »), ce qui explique le t½ plus long observé avec le dispositif transdermique (3,4 h) par rapport à une administration orale ou intraveineuse (1,4 à 1,7 h). La rivastigmine est métabolisée essentiellement par hydrolyse en son métabolite NAP226-90 par l'acétylcholinestérase. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (< 10 %). Les résultats des études in vitro et des études effectuées chez l'animal indiquent que les principales isoenzymes du cytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine est d'environ 130 l/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et elle n'est plus que de 70 l/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg, ce qui concorde avec sa pharmacocinétique surproportionnelle non linéaire due à la saturation de son élimination.

Le rapport des ASCinfini métabolite/molécule mère est d'environ 0,7 après l'application du dispositif transdermique versus 3,5 après l'administration orale, ce qui indique un métabolisme beaucoup plus faible après l'administration dermique qu'après l'administration orale. La quantité de NAP226-90 formée après l'application du dispositif transdermique est plus faible, probablement du fait de l'absence de métabolisme présystémique (métabolisme de premier passage hépatique), contrairement à l'administration orale.

Élimination :

La rivastigmine inchangée est retrouvée sous forme de traces dans les urines ; l'excrétion urinaire est la voie principale d'élimination des métabolites après l'application du dispositif transdermique. Après administration orale de ¹⁴C-rivastigmine, l'élimination rénale est rapide et pratiquement complète (> 90 %) en 24 heures. Moins de 1 % de la dose administrée est éliminée dans les selles.

Sujets âgés :

L'âge n'a pas eu d'effet sur l'exposition à la rivastigmine chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par les dispositifs transdermiques d'Exelon.

Sujets insuffisants hépatiques :

Il n'a pas été mené d'étude avec les dispositifs transdermiques d'Exelon chez des sujets présentant une insuffisance hépatique. Après administration orale chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la Cmax de la rivastigmine est augmentée d'environ 60 % et l'ASC est plus que doublée.

Sujets insuffisants rénaux :

Il n'a pas été mené d'étude avec les dispositifs transdermiques d'Exelon chez des sujets présentant une insuffisance rénale. Après administration orale chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer présentant une insuffisance rénale modérée, la Cmax et l'ASC de la rivastigmine sont plus que doublées comparativement à des sujets sains ; mais il n'a été observé aucune modification de la Cmax et de l'ASC chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer présentant une insuffisance rénale sévère.

PP	SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page)

Les études de toxicité à doses orales et topiques répétées réalisées chez la souris, le rat, le chien et le miniporc ont uniquement révélé des effets associés à une action pharmacologique exagérée. Il n'a pas été identifié d'organe cible pour la toxicité. Dans les études animales, l'administration orale et topique a été limitée en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.
La rivastigmine n'est pas mutagène dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo, excepté dans un test d'aberrations chromosomiques sur des lymphocytes périphériques humains à des doses représentant 10⁴ fois l'exposition clinique attendue. Le résultat du test in vivo du micronoyau a été négatif.
Aucun signe de carcinogénicité n'a été mis en évidence dans les études à doses orales et topiques chez la souris et dans une étude à doses orales chez le rat à la dose maximale tolérée. L'exposition à la rivastigmine et à ses métabolites a été à peu près équivalente à celle observée chez l'homme aux doses maximales de rivastigmine sous forme de gélules et de dispositifs transdermiques.
Chez l'animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études menées par voie orale chez les rates et les lapines gravides n'ont pas mis en évidence de potentiel tératogène de la rivastigmine. Il n'a pas été mené d'études dermatologiques spécifiques chez les animaux gravides.
Les dispositifs transdermiques de rivastigmine n'ont pas induit de phototoxicité. Dans d'autres études de toxicité dermique, il a été observé un léger effet irritant sur la peau des animaux de laboratoire, y compris des témoins. Cela pourrait indiquer que les dispositifs transdermiques d'Exelon peuvent induire un érythème léger chez les patients. Après administration intraoculaire à des lapins dans les premières études d'irritation oculaire, la rivastigmine a provoqué une rougeur et un gonflement de la conjonctive, une opacité cornéenne et un myosis qui ont persisté pendant 7 jours. Les patients et/ou les aidants doivent donc éviter de se toucher les yeux après avoir manipulé le dispositif transdermique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

DP	INCOMPATIBILITÉS (début page)

Afin d'éviter toute interférence avec les propriétés adhésives du dispositif transdermique, aucune crème, lotion ou poudre ne doit être appliquée sur la zone cutanée où le médicament est collé.

DP	MODALITÉS DE CONSERVATION (début page)

Durée de conservation :

2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Le dispositif transdermique doit être conservé dans le sachet jusqu'à son utilisation.

DP	MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION (début page)

Les dispositifs transdermiques usagés doivent être pliés en deux, face adhésive à l'intérieur, replacés dans le sachet d'origine et éliminés en toute sécurité et hors de la portée et de la vue des enfants. Tous les dispositifs transdermiques usagés ou inutilisés doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur ou rapportés à la pharmacie.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)

LISTE I

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes en neurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplôme d'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacité de gérontologie.
Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.
AMM	EU/1/98/066/020 ; CIP 3400938194791 (RCP rév 20.04.2012) 30 dispositifs à 4,6 mg/24 h.
	EU/1/98/066/024 ; CIP 3400938194913 (RCP rév 20.04.2012) 30 dispositifs à 9,5 mg/24 h.

Prix :	73,53 euros (30 dispositifs à 4,6 mg/24 h).
	73,53 euros (30 dispositifs à 9,5 mg/24 h).
Remb Séc soc à 15 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Horsham, Royaume-Uni.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament : http://www.ema.europa.eu.

Novartis Pharma SAS
2-4, rue Lionel-Terray. 92500 Rueil-Malmaison
Tél : 01 55 47 60 00
Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00

E-mail : icm.phfr@novartis.com
Site web : http://www.novartis.fr