INCRELEX ® : mécasermine

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)

Solution injectable à 10 mg/ml (aqueuse, limpide et incolore) SC : Flacon de 4 ml, boîte unitaire.

COMPOSITION (début page)

	p flacon
Mécasermine* (DCI)	40 mg

Excipients : alcool benzylique, chlorure de sodium, polysorbate 20, acide acétique glacial, acétate de sodium, eau ppi. 
Teneur en alcool benzylique : 9 mg/ml.

^*  Chaque ml contient 10 mg de mécasermine. La mécasermine est un facteur de croissance insulinomimétique de type 1 (IGF-1) dérivé de l'ADN recombinant, produit dans Escherichia coli.

DC	INDICATIONS (début page)

Destiné au traitement à long terme des retards de croissance chez l'enfant et l'adolescent âgés de 2 à 18 ans présentant un déficit primaire sévère en IGF-1 (IGFD primaire).
Un IGFD primaire sévère se définit comme suit :

• score en écart type (SDS) de la taille <= - 3,0 et
• taux d'IGF-1 initial inférieur au 2,5^e centile pour l'âge et le sexe, et
• GH en suffisance,
• exclusion des formes secondaires de déficit en IGF-1, liées par exemple à une malnutrition, une hypothyroïdie ou un traitement chronique par des stéroïdes anti-inflammatoires à dose pharmacologique.

L'IGFD primaire sévère inclut des patients ayant des mutations du récepteur de la GH (GHR), des altérations de la voie de transmission du signal post-GHR ou des altérations du gène de l'IGF-1 ; ils n'ont pas de déficit en hormone de croissance et aucune réponse satisfaisante au traitement par hormone de croissance exogène n'est donc à espérer. Il est recommandé de confirmer le diagnostic en effectuant un test de génération de l'IGF-1.

DC	POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)

Le traitement par Increlex doit être supervisé par des médecins expérimentés dans le domaine du diagnostic et de la prise en charge des patients atteints de troubles de la croissance.
Posologie : 
La posologie doit être adaptée à chaque patient. La dose initiale recommandée est de 0,04 mg/kg de poids corporel de mécasermine par injection sous-cutanée biquotidienne. Si aucun effet indésirable significatif ne se produit pendant au moins une semaine, la dose peut alors être augmentée par tranches de 0,04 mg/kg jusqu'à la dose maximale de 0,12 mg/kg deux fois par jour. Des doses biquotidiennes supérieures à 0,12 mg/kg n'ont pas été évaluées chez l'enfant atteint d'IGFD primaire sévère.
Si la dose recommandée n'est pas bien tolérée par le patient, un traitement à une posologie inférieure peut être envisagé. L'efficacité du traitement doit être évaluée par la vitesse de croissance. La posologie la plus faible ayant permis une augmentation significative de la croissance chez un patient est de 0,04 mg/kg deux fois par jour.
Coût du traitement journalier : 1,45 à 4,34 euro(s)/kg.

Population pédiatrique :

La sécurité et l'efficacité d'Increlex chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Par conséquent Increlex n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 2 ans.

Mode d'administration : 
Increlex doit être administré par injection sous-cutanée peu de temps avant ou après un repas ou une collation. En cas d'hypoglycémie survenant aux doses recommandées et en dépit d'une prise d'aliments adaptée, la dose devra être réduite. Si le patient est dans l'impossibilité de s'alimenter, quelle qu'en soit la raison, la prise d'Increlex doit être suspendue. En aucun cas la dose de mécasermine ne doit être augmentée pour compenser l'oubli d'une ou de plusieurs doses.
Il convient d'alterner les sites d'injection à chaque administration.
Increlex ne doit pas être administré par voie intraveineuse.
Increlex doit être injecté à l'aide d'aiguilles et de seringues stériles à usage unique. La contenance des seringues doit être assez faible pour permettre une précision suffisante lors du prélèvement de la dose prescrite dans le flacon.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament :

La solution doit être limpide immédiatement après sa sortie du réfrigérateur. Si la solution est trouble ou contient des particules, elle ne doit pas être injectée (cf Modalités de manipulation et d'élimination).

DC	CONTRE-INDICATIONS (début page)

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
• Néoplasie active ou suspectée. Le traitement doit être interrompu si des signes de néoplasie apparaissent.
• En raison de la présence d'alcool benzylique, Increlex ne doit être administré ni aux prématurés ni aux nouveau-nés.

DC	MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)

Tout déficit thyréotrope ou toute carence nutritionnelle doivent être traités avant le début du traitement par Increlex.
Increlex ne constitue pas un substitut au traitement par hormone de croissance (GH).
Increlex ne doit pas être utilisé pour favoriser la croissance des patients dont les épiphyses sont soudées.
Increlex doit être administré peu de temps avant, ou après, un repas ou une collation, car il peut avoir des effets hypoglycémiants identiques à ceux de l'insuline. Les jeunes enfants, les enfants ayant des antécédents d'hypoglycémie et ceux n'ayant pas une alimentation régulière doivent faire l'objet d'une attention particulière. Les patients doivent éviter les activités à haut risque dans les 2 à 3 heures suivant l'administration, en particulier en début de traitement par Increlex, et jusqu'à ce qu'une dose bien tolérée ait pu être définie. Si un patient atteint d'hypoglycémie sévère est inconscient ou incapable d'ingérer normalement des aliments pour toute autre raison, une injection de glucagon pourra être nécessaire. Les sujets présentant des antécédents d'hypoglycémie sévère doivent conserver du glucagon à disposition. Lors de la prescription initiale, les médecins doivent apprendre aux parents à reconnaître les signes et symptômes de l'hypoglycémie, et à la traiter, y compris par injection de glucagon.
Il pourra être nécessaire de réduire les doses d'insuline et/ou des autres médicaments hypoglycémiants chez les sujets diabétiques traités par Increlex.
Il est recommandé de pratiquer une échographie cardiaque chez tous les patients avant de commencer le traitement par Increlex.
Une échocardiographie devra également être réalisée lors de l'arrêt du traitement. Des échocardiographies devront être effectuées régulièrement pour surveiller l'état du patient si une échographie fait apparaître des résultats anormaux ou si des symptômes cardiovasculaires sont observés.
Des cas d'hypertrophie des tissus lymphoïdes (amygdales, par ex) associée à des complications de type ronflements, apnée du sommeil et épanchement chronique de l'oreille moyenne ont été signalés lors de l'utilisation d'Increlex. Les patients doivent être examinés régulièrement et lors de l'apparition de symptômes cliniques afin d'écarter les complications de ce type ou d'entreprendre le traitement requis.
Des cas d'hypertension intracrânienne (HI) avec oedème papillaire, troubles de la vision, céphalées, nausées et/ou vomissements ont été signalés chez des patients traités par Increlex, comme lors des traitement par GH. Les signes et symptômes associés à l'HI ont régressé après l'arrêt du traitement. Il est recommandé de réaliser un examen du fond d'oeil en début de traitement par Increlex, puis régulièrement pendant le traitement et en cas d'apparition de symptômes cliniques.
Une épiphysiolyse fémorale supérieure et l'aggravation d'une scoliose peuvent se produire lors d'une croissance rapide. Ces affections, ainsi que les autres symptômes et signes connus pour être associés au traitement par l'hormone de croissance en général, doivent faire l'objet d'une surveillance attentive pendant le traitement par Increlex. Tout patient commençant à boiter ou se plaignant de douleurs à la hanche ou au genou doit être examiné.
Après la mise sur le marché, des cas de réactions d'hypersensibilité, d'urticaire, de prurit et d'érythème ont été rapportés chez des patients traités par Increlex. Il s'agissait de réactions systémiques et/ou locales au site d'injection. Quelques cas de réactions de type anaphylactique ont nécessité une hospitalisation. Les patients et leurs parents doivent être informés de la possibilité de telles réactions et de la nécessité, en cas de réactions allergiques systémiques, d'interrompre le traitement et de consulter rapidement un médecin.
Si, après une année de traitement, le patient n'est pas répondeur, le traitement devra être réévalué.
Chez les sujets présentant des réactions allergiques à l'IGF-1 injecté, des concentrations sanguines en IGF-1 anormalement élevées après injection ou une absence de réponse (croissance), il est possible qu'une réponse anticorps contre l'IGF-1 injecté ait été générée. Dans ce cas, les instructions pour le dosage des anticorps devront être suivies.

Excipients :

Increlex contient 9 mg/ml d'alcool benzylique, utilisé comme conservateur.

L'alcool benzylique peut provoquer des réactions toxiques et anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants de 3 ans ou moins.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c'est-à-dire qu'il est considéré « sans sodium ».

DC	INTERACTIONS (début page)

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
Il pourra être nécessaire de réduire les doses d'insuline et/ou des autres médicaments hypoglycémiants (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

DC	FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page)

Femmes en âge d'avoir des enfants/Contraception chez les hommes et les femmes : 
Avant le traitement par Increlex, la réalisation d'un test de grossesse chez toutes les femmes en âge de procréer est recommandée pour s'assurer que la patiente n'est pas enceinte. Il est également recommandé que toutes les femmes en âge de procréer utilisent une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse : 
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la mécasermine chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
Increlex ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement : 
L'allaitement sous Increlex n'est pas recommandé.
Fécondité : 
Increlex a été testée dans une étude de tératogénicité chez le rat, sans effets sur le foetus jusqu'à 16 mg/kg (20 fois la dose maximale recommandée chez l'homme en fonction de la surface corporelle) et dans une étude de tératogénicité chez le lapin, sans effets sur le foetus à la dose de 0,5 mg/kg (2 fois la dose maximale recommandée chez l'homme en fonction de la surface corporelle). Increlex n'a pas d'effets sur la fertilité chez le rat recevant des doses intraveineuses de 0,25, 1 et 4 mg/jour (jusqu'à 4 fois l'exposition clinique à une dose maximale recommandée chez l'homme basée sur l'aire sous la courbe [AUC]).
Les effets de Increlex sur l'enfant à naître n'ont pas été étudiés. Par conséquent, les informations médicales sont insuffisantes pour déterminer s'il existe des risques significatifs pour le foetus. Il n'existe pas d'études avec Increlex chez les mères allaitantes. Increlex ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou qui allaitent. Un test de grossesse négatif et une contraception efficace sont nécessaires chez toutes les femmes préménopausées recevant Increlex.

DC	CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)

L'hypoglycémie est un effet indésirable très fréquent. En cas d'épisode hypoglycémique, Increlex peut avoir une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

DC	EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

Résumé du profil de sécurité :

Les informations sur les effets indésirables proviennent d'une étude clinique pivot de 76 patients atteints d'IGFD primaire sévère traités pendant une durée moyenne de 4,4 ans et représentant 321 patients-années. Des données ont également été recueillies après la commercialisation.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans l'essai clinique pivot étaient l'hypoglycémie (47 %), l'hypertrophie du site d'injection (32 %), le ronflement (22 %), l'hypoacousie (20 %), les céphalées (18 %) et l'hypertrophie des amygdales (16%).

Une hypertension intracrânienne est survenue chez 4 % des patients de l'essai clinique pivot.

Au cours des essais cliniques réalisés dans d'autres indications et totalisant environ 300 patients, des cas d'hypersensibilité locale et/ou systémique ont été rapportés chez 8 % des patients. Des cas d'hypersensibilité systémique dont certains révélateurs d'anaphylaxie ont également été notifiés après la commercialisation. Des cas de réactions allergiques locales ont également été rapportés après la commercialisation.

Certains patients peuvent développer des anticorps à l'encontre d'Increlex. Des anticorps anti-IGF-1 ont ainsi été observés chez 11 des 23 enfants atteints d'IGFD primaire sévère chez qui ils ont été dosés au cours de la première année de traitement. Le développement d'anticorps n'a pas entraîné de ralentissement de la croissance.

Tableau récapitulatif des effets indésirables :

Le tableau 1 présente les effets indésirables très fréquents (>= 1/10) et fréquents (>= 1/100, < 1/10) survenus lors des essais cliniques. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les autres effets indésirables ont été identifiés lors de l'utilisation d'Increlex après l'obtention de son autorisation de mise sur marché. Ces réactions ont été notifiées spontanément à partir d'une population dont la taille n'est pas connue de façon certaine, il n'est donc pas possible d'estimer leur fréquence.

Tableau 1 : Effets indésirables

Classe de systèmes d'organes
Évènements observés au cours de l'essai clinique pivot	Évènements observés après la commercialisation
Infections et infestations
Fréquent : infection fébrile*, infection des voies respiratoires supérieures*, otite moyenne, otite moyenne séreuse, otite moyenne séreuse chronique*, otite externe*, pharyngite*, amygdalite, infection de l'oreille, candidose buccale*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : hypertrophie du thymus Fréquent : lymphadénopathie
Affections du système immunitaire
	Inconnu : hypersensibilité systémique (anaphylaxie, urticaire généralisée, angio-oedème, dyspnée)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : hypoglycémie Fréquent : convulsion hypoglycémique, hyperglycémie, hyperlipidémie*, obésité*
Affections psychiatriques
Fréquent : dépression*, terreurs nocturnes, nervosité, troubles du comportement*, désorientation*
Affections du système nerveux
Très fréquent : Céphalées Fréquent : convulsions, convulsion hyperthermique*, hypertension intracrânienne bénigne, perte de connaissance*, syndrome d'apnée du sommeil, sensations vertigineuses, tremblement*, syndrome des jambes sans repos*
Affections oculaires
Fréquent : oedème papillaire, baisse de l'acuité visuelle*, myopie*
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Très fréquent : hypoacousie. Fréquent : otorrhée, troubles auriculaires*, troubles de l'oreille moyenne*, affection du tympan*, douleur auriculaire, congestion auriculaire*, épanchement de l'oreille moyenne
Affections cardiaques
Fréquent : cardiomégalie, hypertrophie ventriculaire, hypertrophie auriculaire*, tachycardie, tachycardie paroxystique*, insuffisance mitrale*, insuffisance tricuspidienne*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent : hypertrophie amygdalienne, ronflements Fréquent : hypertrophie des végétations adénoïdes, hypertrophie des cornets nasaux*, dyspnée*, affection de la muqueuse nasale*, trouble obstructif des voies aériennes*, respiration anormale*, congestion nasale, respiration orale
Affections gastro-intestinales
Fréquent : vomissement, nausée*, douleur abdominale*, douleur abdominale haute*, distension abdominale*, dysphagie*
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
Fréquent : hypertrophie cutanée, acrochordons*, texture capillaire anormale*	Inconnu : alopécie
Affections musculosquelettiques et systémiques
Fréquent : arthralgie, douleur des extrémités, myalgie, scoliose*, déformation rachidienne*, affection des tissus mous*, crampes musculaires*, douleur du flanc*, raideur musculosquelettique*
Affections des reins et des voies urinaires
Fréquent : calcul rénal*, hydronéphrose*, colique néphrétique*
Affections des organes de reproduction et des seins
Fréquent : gynécomastie, kyste ovarien*
Affections congénitales, familiales et génétiques
Fréquent : malformation congénitale de la mâchoire, nævus pigmentaire*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent : hypertrophie au site d'injection Fréquent : hyperplasie de la membrane muqueuse, hypertrophie, douleur au site d'injection, hématome au site d'injection, fibrose au site d'injection*, réaction au site d'injection*, gonflement au site d'injection*, induration au site d'injection*, modification de la pigmentation au site d'injection*,oedème muqueux*, asthénie*, léthargie*, gêne thoracique*	Inconnu : réactions allergiques locales au site d'injection (prurit, urticaire)
Investigations
Fréquent : souffle cardiaque, tympanométrie anormale, anomalie de l'échographie cardiaque, augmentation de l'alanine aminotransférase*, augmentation de l'aspartate aminotransférase*, prise de poids
Actes médicaux et chirurgicaux
Fréquent : adénoamygdalectomie*, adénoïdectomie, pose d'aérateur transtympanique

^*  Réaction survenue chez un seul sujet (1 %).

Description des effets indésirables ciblés :

Hypersensibilité systémique/locale :

• Essai clinique : Au cours des essais cliniques réalisés dans d'autres indications (totalisant environ 300 patients), des cas d'hypersensibilité locale et/ou systémique ont été rapportés chez 8 % des patients. Tous ces cas étaient de gravité légère à modérée et aucun n'était grave.
• Après commercialisation : L'hypersensibilité systémique incluait des symptômes tels qu'une anaphylaxie, une urticaire généralisée et une dyspnée. Les symptômes révélateurs d'une réaction anaphylactique incluaient urticaire, angioedème et dyspnée. Certains patients ont nécessité une hospitalisation. Dans les cas où le médicament a été réadministré, les symptômes ne sont pas réapparus chez tous les patients. Des réactions allergiques locales au site d'injection ont aussi été rapportées. Il s'agissait généralement de prurit et d'urticaire.

Hypoglycémie :

Parmi les 36 patients (47 %) qui ont présenté un ou plusieurs épisodes d'hypoglycémie, 4 ont présenté des convulsions hypoglycémiques à une ou plusieurs occasions. Douze des 36 patients (33 %) avaient des antécédents d'hypoglycémie avant le début du traitement. La fréquence des hypoglycémies était maximale au cours du premier mois de traitement, et les épisodes étaient plus fréquents chez les enfants les plus jeunes. Les hypoglycémies symptomatiques étaient généralement évitées lorsqu'un repas ou une collation était consommé, soit peu avant ou peu après l'administration d'Increlex.

Hypertrophie au site d'injection :

Cette réaction s'est produite chez 24 patients (32 %) de l'essai clinique pivot et était généralement associée à une alternance insuffisante des sites d'injection. Lorsque le site d'injection était changé régulièrement, ce phénomène disparaissait.

Hypertrophie des amygdales :

Cela a été rapporté chez 12 patients (16 %), en particulier pendant la 1^re ou la 2^e année de traitement avec une croissance des amygdales moindre les années suivantes.

Ronflements :

Ils surviennent généralement au cours de la première année de traitement et ont été rapportés chez 17 patients (22 %).

Hypertension intracrânienne :

Cela est survenu chez trois patients (4 %). Chez deux patients, cet effet s'est résorbé sans interruption du traitement par Increlex. Chez le troisième patient, le traitement par Increlex a été interrompu et repris plus tard, à une dose plus faible, sans récidive. 14 patients (18 %) ont eu des céphalées considérées comme liées au médicament étudié.

DC	SURDOSAGE (début page)

Le surdosage aigu peut provoquer une hypoglycémie. Le surdosage à long terme peut engendrer des signes et symptômes d'acromégalie ou de gigantisme.
Le traitement du surdosage aigu de la mécasermine doit s'attacher à corriger les effets hypoglycémiants, par ingestion d'aliments ou par administration de glucose par voie orale et en cas de perte de connaissance, si nécessaire, par administration de glucose par voie intraveineuse ou de glucagon par voie parentérale.

PP	PHARMACODYNAMIE (début page)

Classe pharmacothérapeutique : hormones hypophysaires, hypothalamiques et analogues, somatropine et agonistes (code ATC : H01AC03).

Mécanisme d'action :

La mécasermine est une somatomédine C ou insulin-like growth factor-1 humain (rhIGF-1) produit par la technique de l'ADN recombinant. L'IGF-1 est constitué d'une chaîne de 70 acides aminés, avec trois liaisons disulfure intramoléculaires et un poids moléculaire de 7649 Da. La séquence des acides aminés de ce produit est identique à celle de l'IGF-1 humain endogène. La protéine rhIGF-1 est synthétisée par la bactérie Escherichia coli préalablement modifiée par introduction du gène codant pour l'IGF-1 humaine.

Effets pharmacodynamiques :

L'IGF-1 est le principal médiateur hormonal de la croissance staturale. Dans des circonstances normales, l'hormone de croissance (GH) se fixe normalement sur son récepteur, au niveau du foie et des autres tissus, et stimule la synthèse/sécrétion de l'IGF-1. Dans les tissus cibles, le récepteur de type 1 de l'IGF-1, similaire au récepteur de l'insuline, est activé par l'IGF-1, ce qui déclenche la transmission de signaux intracellulaires stimulant de multiples processus à l'origine de la croissance staturale. Les effets métaboliques de l'IGF-1 consistent entre autres choses à stimuler l'absorption du glucose, des acides gras et des acides aminés permettant au métabolisme de soutenir la croissance tissulaire.

Les effets suivants de l'IGF-1 humain endogène ont pu être démontrés :

Croissance tissulaire :

La croissance du squelette se produit au niveau des plaques épiphysaires, aux extrémités des os en cours de croissance. La croissance et le métabolisme des cellules de la plaque épiphysaire sont stimulés directement par la GH et l'IGF-1.

Croissance organique : le traitement par rhIGF-1 de rats présentant un déficit en IGF-1 aboutit à une croissance du corps dans son ensemble et des organes.

Croissance cellulaire : les récepteurs de l'IGF-1 sont présents dans la plupart des types de cellules et de tissus. L'IGF-1 est doté d'une action mitogène ayant pour effet de multiplier les cellules de l'organisme.

Métabolisme des glucides :

L'IGF-1 inhibe la production de glucose hépatique, stimule l'utilisation périphérique du glucose et peut abaisser la glycémie et provoquer une hypoglycémie.

L'IGF-1 a des effets inhibiteurs sur la sécrétion d'insuline.

Métabolisme osseux/minéral :

L'IGF-1 circulant joue un rôle important dans le processus d'acquisition et d'entretien de la masse osseuse. L'IGF-1 accroît la densité osseuse.

Efficacité et sécurité clinique :

Cinq essais cliniques (4 ouverts et 1 en double aveugle, contrôlé par placebo) ont été menés avec Increlex. Des doses sous-cutanées de mécasermine, généralement comprises entre 60 et 120 µg/kg en prises biquotidiennes (2 fois/j), ont été administrées à 76 enfants atteints d'IGFD primaire sévère. Les critères de recrutement des patients dans les études étaient une taille extrêmement réduite, une croissance lente, un faible taux d'IGF-1 sérique et une sécrétion de GH normale. Les caractéristiques initiales des patients évalués lors des analyses d'efficacité primaire et secondaire pour l'ensemble des essais étaient les suivantes (moyenne ± écart type) : âge chronologique (années) : 6,8 ± 3,8 ; taille (cm) : 85,0 ± 15,3 ; score en écart type (SDS) de la taille : - 6,7 ± 1,8 ; vitesse de croissance (cm/an) : 2,8 ± 1,8 ; SDS de la vitesse de croissance : - 3,3 ± 1,7 ; IGF-1 (ng/ml) : 21,9 ± 24,8 ; SDS de l'IGF-1 : - 4,4 ± 2,0 ; âge osseux (années) : 3,9 ± 2,8. 62 patients ont suivi le traitement pendant au moins un an. Parmi eux, 53 (85 %) présentaient un phénotype semblable à celui du syndrome de Laron ; 7 (11 %) présentaient une délétion du gène de la GH et 1 (2 %) présentait des anticorps neutralisants dirigés contre la GH. 38 (61 %) des patients étaient de sexe masculin ; 49 (79 %) étaient d'origine caucasienne. 56 (90 %) des patients étaient prépubères en début d'étude.

Les résultats annuels en terme de vitesse de croissance, SDS de la vitesse de croissance et SDS de la taille sont présentés dans le tableau 2. Des données concernant la vitesse de croissance avant le traitement étaient disponibles pour 59 patients. Les vitesses de croissance sur une année de traitement donnée ont été comparées, à l'aide de tests t pour échantillons appariés, aux vitesses de croissance avant le traitement chez ces mêmes patients ayant suivi le traitement au cours de cette année.

Tableau 2 : Résultats annuels de la taille par année de traitement par Increlex :

Année 1 à année 4 :

	Avant traitement	Année 1	Année 2	Année 3	Année 4
Vitesse de croissance (cm/an)
n	59	59	54	48	39
Moyenne (DS)	2,8 (1,8)	8,0 (2,2)	5,8 (1,4)	5,5 (1,9)	4,7 (1,4)
Moyenne (DS) de la différence par rapport à avant le traitement		+ 5,2 (2,6)	+ 3,0 (2,3)	+ 2,6 (2,3)	+ 1,6 (2,1)
Valeur de p pour la différence par rapport à avant le traitement [1]		< 0,0001	< 0,0001	< 0,0001	< 0,0001
SDS de la vitesse de croissance
n	59	59	53	47	38
Moyenne (DS)	- 3,3 (1,7)	1,9 (2,9)	- 0,2 (1,6)	- 0,3 (2,0)	- 0,7 (1,9)
Moyenne (DS) de la différence par rapport à avant le traitement		+ 5,1 (3,1)	+ 3,2 (2,2)	+ 3,1 (2,4)	+ 2,5 (2,1)
Valeur de p pour la différence par rapport à avant le traitement [1]		< 0,0001	< 0,0001	< 0,0001	< 0,0001
SDS de la taille
n	62	62	57	51	41
Moyenne (DS)	- 6,7 (1,8)	- 5,9 (1,7)	- 5,6 (1,8)	- 5,3 (1,8)	- 5,3 (1,8)
Moyenne (DS) de la différence par rapport à avant le traitement		+ 0,8 (0,5)	+ 1,1 (0,8)	+ 1,4 (1,0)	+ 1,4 (1,1)
Valeur de p pour la différence par rapport à avant le traitement [1]		< 0,0001	< 0,0001	< 0,0001	< 0,0001

Année 5 à année 8 :

	Avant traitement	Année 5	Année 6	Année 7	Année 8
Vitesse de croissance (cm/an)
n	59	21	20	16	14
Moyenne (DS)	2,8 (1,8)	4,7 (1,6)	4,8 (1,5)	4,6 (1,5)	4,5 (1,2)
Moyenne (DS) de la différence par rapport à avant le traitement		+ 1,5 (1,8)	+ 1,5 (1,7)	+ 1,0 (2,1)	+ 0,9 (2,4)
Valeur de p pour la différence par rapport à avant le traitement [1]		0,0015	0,0009	0,0897	0,2135
SDS de la vitesse de croissance
n	59	19	18	15	12
Moyenne (DS)	- 3,3 (1,7)	- 0,6 (2,1)	- 0,4 (1,4)	- 0,4 (1,9)	- 0,3 (1,8)
Moyenne (DS) de la différence par rapport à avant le traitement		+ 2,5 (2,2)	+ 2,7 (1,7)	+ 2,5 (2,1)	+ 2,8 (2,7)
Valeur de p pour la différence par rapport à avant le traitement [1]		0,0001	< 0,0001	0,0003	0,0041
SDS de la taille
n	62	22	20	16	14
Moyenne (DS)	- 6,7 (1,8)	- 5,5 (1,8)	- 5,4 (1,8)	- 5,2 (2,0)	- 5,2 (1,9)
Moyenne (DS) de la différence par rapport à avant le traitement		+ 1,4 (1,3)	+ 1,4 (1,2)	+ 1,4 (1,1)	+ 1,6 (1,1)
Valeur de p pour la différence par rapport à avant le traitement [1]		< 0,0001	< 0,0001	0,0001	< 0,0001

DS = écart type ; SDS = score d'écart type.

[1] p calculé par la méthode tests t pour échantillons appariés en comparant les résultats obtenus à la taille mesurée avant le traitement.

47 sujets ont été inclus dans une analyse des effets d'Increlex sur la progression de l'âge osseux. La moyenne (± DS) de la progression de l'âge chronologique était de 5,1 années ± 3,0 et celle de la progression de l'âge osseux de 5,8 années ± 2,9.

L'efficacité du produit est fonction de la dose. Chez les sujets ayant reçu des doses de 100 à 120 µg/kg 2 fois/j, la vitesse de croissance moyenne de la première année a été approximativement de 8,7 cm/an.

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L'Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

PP	PHARMACOCINÉTIQUE (début page)

Absorption :

La biodisponibilité sous-cutanée absolue de la mécasermine chez les sujets atteints d'IGFD primaire sévère n'a pas été déterminée. Une biodisponibilité d'environ 100 % a été rapportée pour la mécasermine après administration sous-cutanée chez des sujets sains.

Diffusion :

Dans le sang, l'IGF-1 se lie avec six protéines de liaison de l'IGF (IGF-BP), environ 80 % des liaisons forment un complexe avec l'IGF-BP-3 et une sous-structure d'acide labile (ALS). Le taux d'IGF-BP-3 étant réduit chez les sujets atteints d'IGFD primaire sévère, la clairance de l'IGF-1 se trouve accrue chez ces sujets par rapport aux sujets sains. Le volume de distribution total de l'IGF-1 (moyenne ± DS) après administration sous-cutanée d'Increlex chez 12 sujets atteints d'IGFD primaire sévère a été estimé à 0,257 (± 0,073) l/kg pour une dose de mécasermine de 0,045 mg/kg, et semble croître lorsque la dose de mécasermine est augmentée. Les informations disponibles concernant la concentration de l'IGF-1 non lié après administration d'Increlex sont limitées.

Biotransformation :

L'IGF-1 est métabolisé à la fois par le foie et les reins.

Élimination :

La demi-vie de l'IGF-1 total après une injection sous-cutanée unique de 0,12 mg/kg chez trois enfants atteints d'IGFD primaire sévère a été estimée à 5,8 heures. La clairance de l'IGF-1 total est inversement proportionnelle aux taux sériques d'IGF-BP-3 et la clairance systémique de l'IGF-1 total est estimée à 0,04 l/h/kg pour 3 mg/l d'IGF-BP-3 chez 12 sujets.

Populations spéciales :

• Patient âgé : les propriétés pharmacocinétiques d'Increlex chez les patients âgés de plus de 65 ans n'ont pas été étudiées.
• Enfant : les propriétés pharmacocinétiques d'Increlex chez les patients âgés de moins de 12 ans n'ont pas été étudiées.
• Sexe : chez les enfants de plus de 12 ans atteints d'IGFD primaire et chez les adultes sains, aucune différence apparente n'a été observée entre les patients de sexe masculin et féminin quant aux propriétés pharmacocinétiques d'Increlex.
• Origine ethnique : aucune information n'est disponible.
• Insuffisant rénal : aucune étude n'a été menée chez des enfants atteints d'insuffisance rénale.
• Insuffisant hépatique : aucune étude n'a été menée chez des enfants atteints d'insuffisance hépatique.

PP	SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page)

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité en administration répétée ou génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Les effets indésirables suivants, observés chez l'animal à des niveaux d'exposition semblables à ceux de l'homme bien que non rapportés lors des essais cliniques, pourraient avoir un impact clinique :

Toxicité sur la reproduction :

Chez le rat et le lapin, la toxicité sur la reproduction a été étudiée après administration intraveineuse mais pas après injection sous-cutanée (voie d'administration clinique normale). Ces études n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité et de la gestation mais, la voie d'administration ayant été différente, la pertinence de ces observations est incertaine. La capacité de la mécasermine à traverser le placenta n'a pas été étudiée.

Potentiel cancérogène :

La mécasermine a été administrée par voie sous-cutanée à des rats Sprague-Dawley à des doses de 0, de 0,25, de 1, de 4 et de 10 mg/kg/jour pendant une durée allant jusqu'à 2 années. Une incidence accrue des hyperplasies médullosurrénales et des phéochromocytomes a été observée chez les rats mâles aux doses de 1 mg/kg/jour et plus (>= 1 fois l'exposition clinique à la dose maximale recommandée chez l'homme d'après l'ASC) et chez les rates femelles à toutes les doses (>= 0,3 fois l'exposition clinique à la dose maximale recommandée chez l'homme d'après l'ASC).

Une incidence accrue des kérato-acanthomes cutanés a été relevée chez les rats mâles aux doses de 4 et 10 mg/kg/jour (>= 4 fois l'exposition à la dose maximale recommandée chez l'homme d'après l'ASC). Une incidence accrue des carcinomes des glandes mammaires a été observée chez les rats tant mâles que femelles traités à hauteur de 10 mg/kg/jour (7 fois l'exposition à la dose maximale recommandée chez l'homme d'après l'ASC). Un surplus de mortalité secondaire à l'hypoglycémie provoquée par l'IGF-1 a été relevé lors des études de cancérogenèse.

DP	INCOMPATIBILITÉS (début page)

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

DP	MODALITÉS DE CONSERVATION (début page)

Durée de conservation :

3 ans.

A conserver au réfrigérateur (2 °C-8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Après ouverture :

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 30 jours entre 2 et 8 °C.

D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit, peut être conservé au maximum pendant 30 jours entre 2 et 8 °C. Toutes autres durées et conditions de conservation en cours d'utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur.

DP	MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION (début page)

Increlex est fourni sous forme de solution multidose.
La solution doit être limpide dès sa sortie du réfrigérateur. Si la solution est trouble ou contient des particules, elle ne doit pas être injectée (cf Posologie et Mode d'administration).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes en pédiatrie ou en endocrinologie et maladies métaboliques.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Increlex fait l'objet d'un plan de gestion des risques européen. Avant de prescrire, demander impérativement les documents d'information destinés aux prescripteurs et aux patients auprès du service d'information médicale Ipsen.
Une étude observationnelle, prévue par l'AMM d'Increlex, est en cours pour le suivi à long terme des patients.
Tous les patients traités par Increlex doivent être inclus dans cette étude.
AMM	EU/1/07/402/001 ; CIP 3400938146776 (RCP rév 30.08.2012).

Prix :	722,95 euros (1 flacon).
Médicament d'exception : prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique. Remb Séc soc à 100 %. Collect.

IPSEN Pharma
65, quai Georges-Gorse
92100 Boulogne Billancourt
Tél : 01 58 33 50 00. Fax : 01 58 33 50 01
Info médic : Tél : 01 58 33 58 20