XYREM® : oxybate de sodium
| FORMES et PRÉSENTATIONS (début page) |
| COMPOSITION (début page) |
| p ml | |
| Oxybate de sodium | 500 mg |
Teneur en sodium : 0,82 g pour une dose de 4,5 g/jour ; 1,6 g pour une dose de 9 g/jour.
| DC | INDICATIONS (début page) |
| DC | POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page) |
Posologie :
La dose initiale recommandée est de 4,5 g/jour d'oxybate de sodium à fractionner en deux prises de 2,25 g/dose. La posologie doit être individualisée en fonction de l'efficacité et de la tolérance (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) jusqu'à une posologie maximale de 9 g/jour à fractionner en deux prises identiques de 4,5 g/dose ; la posologie doit être adaptée par paliers de 1,5 g par jour (soit 0,75 g/dose). Un minimum de 1 à 2 semaines est recommandé entre chaque augmentation de dose. La posologie de 9 g/jour ne doit pas être dépassée en raison de la possible survenue de symptômes sévères à des doses de 18 g/jour ou plus (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Des doses uniques de 4,5 g ne doivent pas être administrées sauf si le patient a atteint cette dose après une période d'adaptation posologique.
- Arrêt de Xyrem :
- Les effets à l'arrêt du traitement par l'oxybate de sodium n'ont pas été évalués de façon systématique lors d'essais cliniques contrôlés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
- Si le patient arrête de prendre le médicament pendant plus de 14 jours consécutifs, le traitement doit être réinitialisé à la posologie la plus faible.
- Populations particulières :
- Insuffisants hépatiques :
La posologie initiale doit être réduite de moitié chez tous les patients insuffisants hépatiques et les effets de chaque augmentation posologique devront être surveillés avec attention (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). - Insuffisants rénaux :
Tous les patients insuffisants rénaux devront suivre des recommandations diététiques afin de réduire leur consommation de sodium (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). - Sujets âgés :
L'apparition de troubles des fonctions motrices ou cognitives doit être recherchée chez les sujets âgés traités par l'oxybate de sodium (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
- Insuffisants hépatiques :
- Population pédiatrique :
- La sécurité et l'efficacité de l'oxybate de sodium chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. C'est pourquoi l'utilisation de l'oxybate de sodium chez les enfants et les adolescents n'est pas recommandée.
Mode d'administration :
Xyrem doit être absorbé par voie orale au moment du coucher puis de nouveau 2,5 à 4 heures plus tard. Il est recommandé de préparer simultanément les deux doses de Xyrem au moment du coucher. Une seringue graduée ainsi que deux godets doseurs de 90 ml et deux bouchons de sécurité enfant sont fournis avec Xyrem. Chaque dose mesurée de Xyrem doit être versée dans un godet doseur et diluée dans 60 ml d'eau avant absorption.
L'alimentation réduisant significativement la biodisponibilité de l'oxybate de sodium, les patients doivent prendre leur repas au minimum plusieurs (2-3) heures avant la première prise de Xyrem. Les patients doivent toujours observer le même délai entre la prise du traitement et le repas.
| DC | CONTRE-INDICATIONS (début page) |
- Hypersensibilité à à la substance active ou à l'un des excipients.
- Patients présentant une dépression majeure.
- Patients ayant une insuffisance en semi-aldéhyde succinique déshydrogénase.
- Patients traités par des opiacés ou des barbituriques.
| DC | MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page) |
Xyrem peut provoquer une dépression respiratoire.
- Dépression respiratoire :
- L'oxybate de sodium peut provoquer une dépression respiratoire. Un épisode apnéique et une dépression respiratoire ont été observés chez un volontaire sain à jeun après une prise unique de 4,5 g (le double de la dose initiale recommandée). Les patients doivent être interrogés sur les signes associés à une dépression du système nerveux central ou de l'appareil respiratoire. Une attention particulière devra être portée aux patients ayant une atteinte respiratoire sous-jacente. En raison d'un risque plus élevé d'apnée du sommeil, les patients traités par l'oxybate de sodium ayant un IMC >= 40 kg/m2doivent être étroitement surveillés.
- Au cours des essais cliniques, environ 80 % des patients traités par l'oxybate de sodium ont continué à prendre un stimulant du SNC. L'effet sur la respiration pendant la nuit n'est cependant pas connu. Avant d'augmenter la dose d'oxybate de sodium (cf Posologie et Mode d'administration), les prescripteurs doivent être avertis que des apnées du sommeil surviennent chez 50 % des patients narcoleptiques.
- Risque d'abus et de dépendance :
- L'oxybate de sodium, qui est le sel de sodium du gamma hydroxybutyrate (GHB), est un dépresseur du système nerveux central (SNC) présentant un risque d'abus bien connu. Avant traitement, les médecins devront rechercher chez les patients des antécédents ou une prédisposition à l'abus médicamenteux. Les patients devront être régulièrement surveillés et, en cas de suspicion d'abus, le traitement par l'oxybate de sodium devra être arrêté.
- Des cas de dépendance après utilisation illicite de GHB à doses répétées et fréquentes (18 à 250 g/jour) supérieures aux doses thérapeutiques, ont été rapportés. Bien que l'apparition d'une dépendance chez les patients traités par l'oxybate de sodium aux doses thérapeutiques n'ait pas été clairement démontrée, cette possibilité ne peut être exclue.
- Dépression du SNC :
- L'utilisation concomitante d'alcool ou de tout médicament dépresseur du SNC et d'oxybate de sodium peut entraîner une potentialisation des effets dépresseurs centraux de l'oxybate de sodium. Par conséquent, les patients devront être avertis sur les risques de la prise d'alcool avec l'oxybate de sodium.
- Porphyrie :
- Il a été démontré un effet porphyrogénique de l'oxybate de sodium chez l'animal ou dans des modèles in vitro ; par conséquent, son utilisation est considérée comme dangereuse chez les patients ayant une porphyrie.
- Benzodiazépines :
- Compte tenu de la possibilité d'augmentation du risque de dépression respiratoire, l'utilisation concomitante de benzodiazépines et d'oxybate de sodium doit être évitée.
- Effets neuropsychiatriques :
- Les patients traités par l'oxybate de sodium peuvent présenter une confusion. Dans ce cas, ces patients devront être évalués de façon approfondie et une surveillance appropriée sera effectuée individuellement. D'autres manifestations neuropsychiatriques telles qu'anxiété, psychose, paranoïa, hallucinations et agitation peuvent survenir. La survenue de troubles de la pensée et/ou d'anomalies du comportement lors d'un traitement par l'oxybate de sodium nécessite une évaluation minutieuse et immédiate.
- La survenue d'une dépression lors d'un traitement par l'oxybate de sodium nécessite une évaluation minutieuse et immédiate. Chez les patients ayant des antécédents dépressif et/ou suicidaire, il faudra surveiller particulièrement, et avec attention, l'apparition de symptômes dépressifs au cours du traitement par l'oxybate de sodium. L'utilisation de Xyrem est contre-indiquée en cas de dépression majeure (cf Contre-indications).
- En cas d'incontinence urinaire ou fécale chez un patient traité par l'oxybate de sodium, le prescripteur devra poursuivre les investigations afin d'éliminer des étiologies sous-jacentes.
- Des cas de somnambulisme ont été rapportés au cours des essais cliniques avec l'oxybate de sodium. Il n'est pas possible de déterminer si tous les épisodes ou seulement certains d'entre eux correspondent à un somnambulisme vrai (parasomnie survenant pendant le sommeil non paradoxal) ou à un autre trouble médical spécifique. Le risque de blessure ou d'automutilation doit être pris en compte chez tout patient somnambule. C'est pourquoi les épisodes de somnambulisme doivent être minutieusement évalués et des actions appropriées envisagées.
- Apport en sodium :
- Les patients prenant de l'oxybate de sodium recevront un apport journalier supplémentaire en sodium compris entre 0,82 g (pour une dose de 4,5 g/jour de Xyrem) et 1,6 g (pour une dose de 9 g/jour de Xyrem). Des recommandations diététiques pour réduire l'apport sodé doivent être données aux patients ayant une insuffisance cardiaque, une hypertension artérielle ou une altération de la fonction rénale (cf Posologie et Mode d'administration).
- Insuffisants hépatiques :
- Chez les patients insuffisants hépatiques, la demi-vie d'élimination et l'exposition systémique à l'oxybate de sodium sont augmentées (cf Pharmacocinétique). La posologie initiale devra donc être réduite de moitié chez ces patients et la réponse aux augmentations de posologie devra être étroitement surveillée (cf Posologie et Mode d'administration).
- Sujets âgés :
- Les données cliniques chez le sujet âgé sont très limitées. Par conséquent, les patients âgés doivent être suivis avec attention en cas de déficience des fonctions motrices et/ou cognitives lors d'un traitement par l'oxybate de sodium.
- Enfants et adolescents :
- La sécurité et l'efficacité de l'oxybate de sodium n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent ; par conséquent, l'utilisation chez les patients de moins de 18 ans n'est pas recommandée.
- Patients épileptiques :
- Des crises convulsives ont été observées chez des patients traités par l'oxybate de sodium. Chez les patients épileptiques, la sécurité et l'efficacité de l'oxybate de sodium n'ont pas été établies ; son utilisation n'est donc pas recommandée.
- Effet rebond et syndrome de sevrage :
- Les effets à l'arrêt du traitement par l'oxybate de sodium n'ont pas été évalués systématiquement au cours des essais cliniques contrôlés. Chez certains patients, la cataplexie peut réapparaître à une fréquence plus élevée à l'arrêt du traitement par l'oxybate de sodium ; cependant, cela peut être dû à la variabilité normale de la maladie. Bien que l'expérience acquise lors des études cliniques avec l'oxybate de sodium aux doses thérapeutiques chez des patients atteints de narcolepsie/cataplexie n'ait pas mis clairement en évidence de syndrome de sevrage, dans de rares cas, des événements tels qu'insomnie, céphalées, anxiété, sensations vertigineuses, troubles du sommeil, somnolence, hallucinations et troubles psychotiques ont été observés à l'arrêt du GHB.
| DC | INTERACTIONS (début page) |
L'association de l'alcool et de l'oxybate de sodium peut provoquer une potentialisation des effets dépresseurs centraux de l'oxybate de sodium. Les patients devront être mis en garde contre l'utilisation de boissons alcoolisées avec l'oxybate de sodium.
L'oxybate de sodium ne doit pas être utilisé en association avec des hypnotiques sédatifs ou avec d'autres dépresseurs du SNC.
- Hypnotiques sédatifs :
- Les études d'interactions médicamenteuses chez des adultes volontaires sains traités par oxybate de sodium (dose unique de 2,25 g) et lorazépam (anxiolytique [benzodiazépine] ; dose unique de 2 mg) et tartrate de zolpidem (hypnotique [non benzodiazépine] ; dose unique de 5 mg) n'ont pas montré d'interactions pharmacocinétiques. Une augmentation de la somnolence a été observée lors de l'administration concomitante d'oxybate de sodium (2,25 g) et de lorazépam (2 mg). L'interaction pharmacodynamique avec le zolpidem n'a pas été évaluée. Lors de l'association de doses plus élevées d'oxybate de sodium, jusqu'à 9 g, et de doses plus élevées d'hypnotiques (dans l'intervalle de doses recommandé), des interactions pharmacodynamiques avec symptômes de dépression du système nerveux central et/ou de dépression respiratoire ne peuvent être exclues (cf Contre-indications).
- Tramadol :
- Une étude d'interaction médicamenteuse chez des adultes volontaires sains traités par oxybate de sodium (dose unique de 2,25 g) et tramadol (opiacé d'action centrale ; dose unique de 100 mg) n'a pas montré d'interaction pharmacocinétique/pharmacodynamique. Lors de l'association de doses plus élevées d'oxybate de sodium, jusqu'à 9 g, et de doses plus élevées d'opiacés (dans l'intervalle de doses recommandé), des interactions pharmacodynamiques avec symptômes de dépression du système nerveux central et/ou de dépression respiratoire ne peuvent être exclues (cf Contre-indications).
- Antidépresseurs :
- Les études d'interaction médicamenteuse chez des adultes volontaires sains traités par oxybate de sodium (dose unique de 2,25 g) et antidépresseurs, chlorhydrate de protriptyline (dose unique de 10 mg) et duloxétine (60 mg à l'état d'équilibre), n'ont pas montré d'interaction pharmacocinétique. Il n'a pas été observé d'effet additionnel sur la somnolence lors de la comparaison de doses uniques d'oxybate de sodium seul (2,25 g), et de doses d'oxybate de sodium (2,25 g) en association avec la duloxétine (60 mg à l'état d'équilibre). Les antidépresseurs ont été utilisés dans le traitement de la cataplexie. Un possible effet additif des antidépresseurs et de l'oxybate de sodium ne peut pas être exclu. La fréquence des événements indésirables a été augmentée lors de la co-administration d'oxybate de sodium et d'antidépresseurs tricycliques.
- Modafinil :
- Une étude d'interaction médicamenteuse chez des adultes volontaires sains traités par oxybate de sodium (dose unique de 2,25 g) et modafinil (stimulant : dose unique de 200 mg) n'a pas montré d'interaction pharmacocinétique. L'oxybate de sodium a été administré de façon concomitante avec des médicaments stimulants du SNC chez environ 80 % des patients au cours des études cliniques dans la narcolepsie. L'effet sur la respiration pendant la nuit n'est cependant pas connu.
Des études in vitro réalisées sur microsomes hépatiques humains poolés montrent que l'oxybate de sodium n'inhibe pas significativement l'activité des isoenzymes humaines (cf Pharmacocinétique).
L'oxybate de sodium étant métabolisé par la gamma hydroxybutyrate déshydrogénase, il existe un risque potentiel d'interaction avec les médicaments qui stimulent ou inhibent cette enzyme (par exemple acide valproïque, phénytoïne ou éthosuximide). Aucune étude d'interaction n'a été menée chez l'homme.
| DC | FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT (début page) |
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène, mais un effet embryolétal a été observé au cours des études chez le rat et le lapin (cf Sécurité préclinique).
Des données provenant d'un nombre limité de femmes enceintes exposées durant le premier trimestre de la grossesse indiquent la possibilité d'un risque accru d'avortement spontané. A ce jour, il n'y a pas d'autres données épidémiologiques pertinentes disponibles.
Les données limitées chez les femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif ni de toxicité foetale/néonatale de l'oxybate de sodium.
L'oxybate de sodium n'est pas recommandé pendant la grossesse.
Allaitement :
L'excrétion dans le lait de l'oxybate de sodium et/ou de ses métabolites n'est pas connue. L'allaitement n'est pas recommandé au cours du traitement par l'oxybate de sodium.
Fécondité :
Il n'existe pas de données sur les effets de l'oxybate de sodium sur la fécondité. Aucun effet sur la fécondité n'a été observé chez le rat (cf Sécurité préclinique).
| DC | CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page) |
Pendant au minimum 6 heures après la prise d'oxybate de sodium, les patients ne doivent pas entreprendre d'activités nécessitant vigilance ou coordination motrice, telles que l'utilisation de machines ou la conduite automobile.
Quand les patients commencent à prendre de l'oxybate de sodium et jusqu'à ce qu'ils sachent si le médicament a encore des effets le jour suivant, ils devront être très prudents lors de la conduite d'un véhicule, la manipulation d'une machine lourde ou la réalisation d'une tâche pouvant être dangereuse ou nécessitant une vigilance complète.
| DC | EFFETS INDÉSIRABLES (début page) |
Estimation de la fréquence : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquence, les événements indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Affections du système immunitaire :
- Peu fréquent : hypersensibilité.
- Fréquent : anorexie, diminution de l'appétit.
- Fréquent : dépression, cataplexie, anxiété, rêves anormaux, état confusionnel, désorientation, cauchemars, somnambulisme, troubles du sommeil, insomnie, insomnie de milieu de nuit, nervosité.
- Peu fréquent : tentative de suicide, psychose, paranoïa, hallucinations, troubles de la pensée, agitation, insomnie d'endormissement.
- Fréquence indéterminée : idées suicidaires.
- Très fréquent : sensations vertigineuses, céphalées.
- Fréquent : paralysie du sommeil, somnolence, tremblements, troubles de l'équilibre, troubles de l'attention, hypoesthésie, paresthésie, sédation, dysgueusie.
- Peu fréquent : myoclonies, amnésie, syndrome des jambes sans repos.
- Fréquence indéterminée : convulsions.
- Fréquent : vertige.
- Fréquent : vision trouble.
- Fréquent : palpitations.
- Fréquent : hypertension.
- Fréquent : dyspnée, ronflement, congestion nasale.
- Fréquence indéterminée : dépression respiratoire, apnée du sommeil.
- Très fréquent : nausées (la fréquence des nausées est plus importante chez la femme que chez l'homme).
- Fréquent : vomissements, diarrhée, douleur abdominale haute.
- Peu fréquent : incontinence fécale.
- Fréquent : hyperhidrose, rash.
- Fréquence indéterminée : urticaire.
- Fréquent : arthralgies, spasmes musculaires, douleur dorsale.
- Fréquent : énurésie nocturne, incontinence urinaire.
- Fréquent : asthénie, fatigue, sensation d'ébriété, oedème périphérique.
- Fréquent : rhinopharyngite, sinusite.
- Fréquent : augmentation de la pression artérielle, perte de poids.
- Fréquent : chute.
Chez certains patients, les accès de cataplexie peuvent réapparaître à une fréquence plus élevée à l'arrêt du traitement par l'oxybate de sodium ; cependant, cela peut être dû à la variabilité normale de la maladie. Bien que l'expérience acquise lors des études cliniques avec l'oxybate de sodium aux doses thérapeutiques chez des patients narcoleptiques/cataplexiques n'ait pas mis clairement en évidence de syndrome de sevrage, dans de rares cas, des effets indésirables tels qu'insomnie, céphalées, anxiété, sensations vertigineuses, troubles du sommeil, somnolence, hallucinations et troubles psychotiques ont été observés à l'arrêt du GHB.
| DC | SURDOSAGE (début page) |
Les patients ont présenté des degrés divers d'altération de la conscience pouvant fluctuer rapidement entre un état confusionnel agité, agressif avec ataxie et un coma. Des vomissements (même avec une conscience altérée), des sueurs, des céphalées et une altération des capacités psychomotrices peuvent être observés. Une vision trouble a été rapportée. Un coma profond a été observé à fortes doses. Des myoclonies et des crises tonicocloniques ont été rapportées. Des cas d'altération du rythme et de l'amplitude de la respiration et de dépression respiratoire mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant intubation et ventilation, ont été rapportés. Respiration de Cheyne-Stokes et apnée ont été observées.
Bradycardie et hypothermie peuvent accompagner une perte de conscience ainsi qu'une hypotonie musculaire sans perte des réflexes ostéotendineux. La bradycardie a bien répondu à une administration intraveineuse d'atropine.
Un lavage gastrique peut être envisagé si l'ingestion d'autres produits est suspectée. En raison de la possibilité de vomissements en présence d'une altération de la conscience, la mise en position de sécurité (en décubitus latéral gauche) et une protection des voies aériennes par intubation peuvent être justifiées. Malgré la possibilité d'absence de réflexe pharyngé chez les patients en coma profond, les patients inconscients peuvent devenir agressifs au moment de l'intubation, une séquence d'induction rapide (sans l'usage de sédatifs) doit être envisagée.
Aucune régression des effets dépresseurs centraux de l'oxybate de sodium ne peut être attendue avec l'administration de flumazénil. Les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de naloxone dans le traitement d'un surdosage avec le GHB. L'utilisation de l'hémodialyse ou de toute autre forme d'épuration extracorporelle n'a pas été étudiée en cas de surdosage par l'oxybate de sodium. Cependant, en raison du métabolisme rapide de l'oxybate de sodium, ces mesures ne sont pas justifiées.
| PP | PHARMACODYNAMIE (début page) |
L'oxybate de sodium est un dépresseur du système nerveux central qui réduit la somnolence diurne excessive et la cataplexie chez les patients narcoleptiques et modifie l'architecture du sommeil en réduisant le sommeil de nuit fragmenté. Le mécanisme d'action précis de l'oxybate de sodium n'est pas connu, cependant l'oxybate de sodium agirait en favorisant le sommeil à ondes lentes (delta) et en consolidant la durée du sommeil nocturne. L'oxybate de sodium administré avant le sommeil nocturne augmente la durée du sommeil des stades 3 et 4 ainsi que la latence du sommeil tandis qu'il réduit la fréquence des épisodes d'endormissement en sommeil paradoxal (SOREMPs). D'autres mécanismes restant à élucider pourraient également être impliqués. Selon les données des essais cliniques, plus de 80 % des patients ont maintenu l'utilisation d'un stimulant en association.
L'efficacité de l'oxybate de sodium dans le traitement des symptômes de la narcolepsie a été établie au cours de quatre études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo en groupes parallèles (études 1, 2, 3 et 4) chez des patients narcoleptiques ayant une cataplexie sauf pour l'essai 2 où la cataplexie n'était pas un critère d'inclusion. L'association d'un stimulant était autorisée dans toutes les études (sauf pour la phase de traitement actif de l'essai 2) ; les antidépresseurs étaient supprimés avant le traitement actif dans tous les essais à l'exception de l'essai 2. Dans chaque étude, la dose quotidienne était divisée en 2 doses égales. Chaque nuit, la première dose était prise au moment du coucher et la deuxième dose 2,5 à 4 heures plus tard.
| Étude | Efficacité primaire | N | Efficacité secondaire | Durée | Traitement actif et dose (g/j) |
| Étude 1 | EDS (ESS) ; CGIc | 246 | MWT/architecture du sommeil/cataplexie/sommes/FOSQ | 8 sem | Xyrem : 4,5-9 |
| Étude 2 | EDS (MWT) | 231 | Architecture du sommeil/ESS/ GCIc/sommes | 8 sem | Xyrem : 6-9 Modafinil : 0,2-0,6 |
| Étude 3 | cataplexie | 136 | EDS (ESS)/CGIc/sommes | 4 sem | Xyrem : 3-9 |
| Étude 4 | cataplexie | 55 | aucun | 4 sem | Xyrem : 3-9 |
L'essai 1 a inclus 246 patients narcoleptiques avec une période d'une semaine de titration. Les mesures primaires de l'efficacité étaient des modifications de la somnolence diurne excessive mesurées par l'échelle de sommeil d'Epworth (ESS) et la modification de la sévérité globale des symptômes de narcolepsie du patient évaluée par l'investigateur utilisant l'impression clinique globale de changement (CGIc).
| Échelle de sommeil Epworth (ESS de 0 à 24) | ||||
| Groupe de dose (g/d[n]) | Valeur de référence | Endpoint | Changement médian par rapport à la valeur de référence | Changement par rapport à la valeur de référence comparativement au placebo (p) |
| Placebo (60) | 17,3 | 16,7 | - 0,5 | - |
| 4,5 (68) | 17,5 | 15,7 | - 1,0 | 0,199 |
| 6 (63) | 17,9 | 15,3 | - 2,0 | 0,001 |
| 9 (55) | 17,9 | 13,1 | - 2,0 | < 0,001 |
| Impression clinique globale de changement | ||
| Groupe de dose (g/d[n]) | Répondeurs* N (%) | Changement par rapport à la valeur de référence comparativement au placebo (p) |
| Placebo (60) | 13 (21,7) | - |
| 4,5 (68) | 32 (47,1) | 0,002 |
| 6 (63) | 30 (47,6) | < 0,001 |
| 9 (55) | 30 (54,4) | < 0,001 |
* Les données de la CGI-c ont été analysées en définissant les répondeurs comme étant les patients très améliorés ou bien améliorés.
L'essai 2 a comparé les effets de l'administration orale de l'oxybate de sodium, du modafinil et de l'association oxybate de sodium + modafinil au placebo dans le traitement de la somnolence diurne de la narcolepsie. Durant les 8 semaines de double aveugle, les patients prenaient du modafinil à une dose déterminée ou l'équivalent placebo. La dose d'oxybate de sodium ou de placebo était de 6 g/jour pendant les 4 premières semaines et était augmentée à 9 g/jour pendant les 4 semaines restantes. Le critère primaire d'efficacité était la somnolence diurne excessive mesurée par une réponse objective au maintien du test de veille-sommeil (MWT).
| Essai 2 | ||||
| Groupe de dose | Valeur de référence | Endpoint | Changement médian par rapport à la valeur de référence | Endpoint comparé au placebo |
| Placebo (56) | 9,9 | 6,9 | - 2,7 | - |
| Oxybate de sodium (55) | 11,5 | 11,3 | 0,16 | < 0,001 |
| Modafinil (63) | 10,5 | 9,8 | - 0,6 | 0,004 |
| Oxybate de sodium + modafinil (57) | 10,4 | 12,7 | 2,3 | < 0,001 |
| Dose | Nb de sujets | Attaques de cataplexie | ||
| Valeur de référence | Changement médian par rapport à la valeur de référence | Changement par rapport à la valeur de référence comparé au placebo (p) | ||
| Essai 3 | Valeur médiane des attaques/semaine | |||
| Placebo | 33 | 20,5 | - 4 | - |
| 3,0 g/jour | 33 | 20,0 | - 7 | 0,5235 |
| 6,0 g/jour | 31 | 23 | - 10 | 0,0529 |
| 9,0 g/jour | 33 | 23,5 | - 16 | 0,0008 |
| Nb de sujets | Valeur de référence | Changement médian par rapport à la valeur de référence | Changement par rapport à la valeur de référence comparé au placebo (p) | |
| Essai 4 | Valeur médiane des attaques/2 semaines | |||
| Placebo | 29 | 4,0 | 21,0 | - |
| Oxybate de sodium | 26 | 1,9 | 0 | < 0,001 |
| PP | PHARMACOCINÉTIQUE (début page) |
- Absorption :
- L'oxybate de sodium est absorbé rapidement après administration orale avec une biodisponibilité absolue d'environ 88 %. Les pics moyens de concentrations plasmatiques (1er et 2e pics) ont été respectivement de 78 et 142 µg/ml après administration d'une dose quotidienne de 9 g répartie en deux prises équivalentes à 4 heures d'intervalle. Dans 8 études pharmacocinétiques, le temps moyen d'atteinte du pic plasmatique (Tmax) a varié de 0,5 à 2 heures. Après administration orale, les taux plasmatiques en oxybate de sodium augmentent plus que proportionnellement avec la dose. Des doses uniques supérieures à 4,5 g n'ont pas été étudiées. L'administration d'oxybate de sodium immédiatement après un repas riche en graisses entraîne un retard d'absorption (augmentation du Tmax moyen de 0,75 h à 2 h) ainsi qu'une réduction du pic plasmatique (Cmax) de 58 % en moyenne et de l'exposition systémique (AUC) de 37 %.
- Distribution :
- L'oxybate de sodium est un composé hydrophile avec un volume apparent de distribution moyen de 190-384 ml/kg. Pour des concentrations en oxybate de sodium allant de 3 à 300 µg/ml, moins de 1 % est lié aux protéines plasmatiques.
- Biotransformation :
- Les études chez l'animal montrent que le métabolisme est la principale voie d'élimination de l'oxybate de sodium ; avec production de dioxyde de carbone et d'eau par le cycle de l'acide tricarboxylique (Krebs) et secondairement par ß-oxydation. La voie principale fait intervenir une enzyme cytosolique liée au NADP+, la GHB déshydrogénase catalysant la transformation de l'oxybate de sodium en semi-aldéhyde succinique qui est métabolisé ensuite en acide succinique par la déshydrogénase semi-aldéhyde succinique. L'acide succinique entre dans le cycle de Krebs où il est métabolisé en dioxyde de carbone et en eau. Une seconde enzyme oxydoréductase mitochondriale, une transhydrogénase, catalyse également la transformation de l'oxybate de sodium en semi-aldéhyde succinique en présence d'alpha-cétoglutarate. Une autre voie fait intervenir une ß-oxydation et le 3,4-dihydroxybutyrate pour conduire à la formation d'acétyl-CoA ; l'acétyl-CoA entre dans le cycle de l'acide citrique pour conduire à la formation de gaz carbonique et d'eau. Aucun métabolite actif n'a été identifié.
- Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains « poolés » ont montré que l'oxybate de sodium n'inhibe pas de façon significative l'activité des isoenzymes humaines CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A jusqu'à une concentration de 3 mM (378 µg/ml). Ces taux sont bien supérieurs aux taux atteints avec des doses thérapeutiques.
- Élimination :
- L'élimination de l'oxybate de sodium se fait presque entièrement par biotransformation en dioxyde de carbone, éliminé ensuite par expiration. En moyenne, moins de 5 % sont éliminés sous forme inchangée dans l'urine 6 à 8 heures après administration. L'excrétion fécale est négligeable.
- Populations particulières :
-
- Sujets âgés :
- La pharmacocinétique de l'oxybate de sodium étudiée chez un nombre limité de patients âgés de plus de 65 ans n'a pas été différente de celle observée chez des patients âgés de moins de 65 ans.
-
- Enfants et adolescents :
- La pharmacocinétique de Xyrem chez les patients de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.
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- Insuffisance rénale :
- Le rein n'intervenant pas de façon significative dans l'excrétion de l'oxybate de sodium, aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez des patients présentant une atteinte rénale ; aucun effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'oxybate de sodium n'est attendu.
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- Atteinte hépatique :
- L'oxybate de sodium subit un métabolisme présystémique significatif (premier passage hépatique).
- Après administration d'une dose orale unique de 25 mg/kg, l'AUC est multipliée par deux chez le patient cirrhotique, la clairance orale apparente passe de 9,1 chez le volontaire sain à 4,5 ml/min/kg chez le patients de classe A (sans ascite) et à 4,1 ml/min/kg chez le patient de classe C (avec ascite). La demi-vie d'élimination est significativement augmentée chez les patients de classe A et de classe C comparativement aux sujets témoins (t½ moyenne de 59 et 32 versus 22 minutes). Chez les patients ayant un dysfonctionnement hépatique, la dose initiale d'oxybate de sodium sera réduite de moitié par précaution (cf Posologie et Mode d'administration).
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- Ethnie :
- Les effets du métabolisme de l'oxybate de sodium dans les différents groupes ethniques n'ont pas été évalués.
| PP | SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page) |
La gamma-butyrolactone, un des précurseurs du GHB testé chez le rat à des doses équivalentes à celles attendues chez l'homme (1,21-1,64 fois) a été considérée (classification NTP) comme non carcinogène chez le rat et possiblement carcinogène chez la souris, en raison d'une légère augmentation du nombre des phéochromocytomes, difficilement interprétable du fait d'une mortalité importante dans le groupe exposé aux fortes doses. Dans une étude de carcinogénicité chez le rat, aucune tumeur attribuée à l'oxybate de sodium n'a été mise en évidence.
Le GHB n'a pas eu d'effet sur l'accouplement, la fertilité et sur le spermogramme ; il n'a pas provoqué de toxicité embryofoetale chez des rates exposées à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour de GHB (1,64 fois l'exposition humaine calculée chez des rates non gestantes). La mortalité périnatale a été augmentée et le poids moyen des petits exposés à la plus forte dose durant la lactation a été diminué. La relation entre ces effets sur le développement et une toxicité chez la mère n'a pas pu être établie. Chez le lapin, une légère foetotoxicité a été observée.
Des études ont montré que le GHB induit une sensation qui ressemble à celle produite par l'alcool, la morphine et certains médicaments GABA-mimétiques. Les études d'auto-administration chez le rat, la souris et le singe ont donné des résultats contradictoires, alors que la tolérance au GHB ainsi que la tolérance croisée à l'alcool et au baclofène ont été clairement établies chez les rongeurs.
| DP | INCOMPATIBILITÉS (début page) |
| DP | MODALITÉS DE CONSERVATION (début page) |
- Durée de conservation :
- 5 ans.
- Après 1re ouverture :
- 40 jours.
- Après dilution dans les godets doseurs (cf Posologie et Mode d'administration), la préparation doit être utilisée dans les 24 heures.
- Pas de précautions particulières de conservation.
| PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page) |
Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999.
Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie et aux médecins exerçant dans les centres du sommeil.
Renouvellement non restreint.
| AMM | EU/1/05/312/001 ; CIP 3400937023528 (RCP rév 31.01.2012). |
| Collect. |
| Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %. |
Titulaire de l'AMM : UCB Pharma Ltd, 208 Bath Road Slough, Berkshire SL1 3WE, Royaume-Uni.
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